{"id":340036,"date":"2017-04-14T02:00:00","date_gmt":"2017-04-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevas-tecnicas-para-prolongar-la-vida-media\/"},"modified":"2017-04-14T02:00:00","modified_gmt":"2017-04-14T00:00:00","slug":"nuevas-tecnicas-para-prolongar-la-vida-media","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-tecnicas-para-prolongar-la-vida-media\/","title":{"rendered":"Nuevas t\u00e9cnicas para prolongar la vida media"},"content":{"rendered":"

El tratamiento profil\u00e1ctico con concentrados de factor es ahora est\u00e1ndar en el tratamiento de pacientes con hemofilia A grave. Los concentrados convencionales de factor VIII y factor IX tienen una semivida relativamente corta y, en consecuencia, a menudo deben aplicarse por v\u00eda intravenosa. Desde hace algunos meses, tanto los productos de factor VIII como los de factor IX con vidas medias prolongadas est\u00e1n aprobados en Suiza. Varias opciones terap\u00e9uticas alternativas para el tratamiento de la hemofilia podr\u00edan alcanzar la madurez del mercado en los pr\u00f3ximos a\u00f1os. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Aunque en principio todos los trastornos cong\u00e9nitos de la coagulaci\u00f3n que provocan una mayor tendencia a sangrar pueden englobarse bajo el t\u00e9rmino “hemofilia”, en un sentido m\u00e1s estricto describe dos trastornos definidos de la coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea: Por un lado, la deficiencia del factor VIII de la coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea (hemofilia A) y, por otro lado, la deficiencia del factor IX de coagulaci\u00f3n de la sangre (hemofilia B). Ambos trastornos se heredan de forma recesiva ligada al cromosoma X. Adem\u00e1s de la hemofilia hereditaria, tambi\u00e9n existen las formas adquiridas muy poco frecuentes (hemofilia autoinmune), de las que no se hablar\u00e1 aqu\u00ed.<\/p>\n

En las hemofilias hereditarias, la actividad residual del factor VIII o IX se correlaciona relativamente bien con la presentaci\u00f3n cl\u00ednica. Esto permite clasificar la hemofilia A y B en funci\u00f3n de la actividad residual del factor VIII y IX respectivamente (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Tratamiento de la hemofilia<\/h2>\n

La invenci\u00f3n del tratamiento de sustituci\u00f3n intravenoso con concentrados de factor a partir de plasma humano hace m\u00e1s de 50 a\u00f1os ha reducido significativamente la mortalidad y morbilidad de la hemofilia al reducir los episodios de hemorragia. Sin embargo, esta historia de \u00e9xito se vio gravemente empa\u00f1ada por la transmisi\u00f3n de enfermedades v\u00edricas como el VIH y la hepatitis C en los a\u00f1os setenta y ochenta. Sin embargo, gracias a la aplicaci\u00f3n de mejores m\u00e9todos de cribado y de inactivaci\u00f3n del virus, as\u00ed como al desarrollo de preparados de factor recombinante, la seguridad de los preparados ha mejorado masivamente, de modo que desde 1990 no se han registrado m\u00e1s transmisiones del virus. El principal riesgo del tratamiento con concentrados de factor en la actualidad es la aparici\u00f3n de inhibidores, que se observan en aproximadamente el 20-30% de los pacientes con hemofilia A grave (algo menos frecuente en la hemofilia B). Como su nombre indica, estos inhibidores inhiben los factores de coagulaci\u00f3n suministrados y hacen que el tratamiento de sustituci\u00f3n sea ineficaz. En muchos casos, sin embargo, es posible deshacerse de los inhibidores mediante complejas terapias de inmunotolerancia.<\/p>\n

En pacientes con hemofilia grave, la llamada “profilaxis” es la norma. Los concentrados de factor se administran (normalmente) por v\u00eda intravenosa dos o tres veces por semana, de forma que se evitan en gran medida las hemorragias espont\u00e1neas (articulares) al aumentar las concentraciones plasm\u00e1ticas del factor de coagulaci\u00f3n en cuesti\u00f3n. La frecuencia de inyecci\u00f3n depende en \u00faltima instancia de la semivida del factor de coagulaci\u00f3n en cuesti\u00f3n (factor VIII aprox. 12 h, factor IX aprox. 18 h) [1].<\/p>\n

Las inyecciones intravenosas relativamente frecuentes son experimentadas por muchos pacientes como tediosas, y al final no se consigue una normalizaci\u00f3n continua del sistema de coagulaci\u00f3n.<\/p>\n

Nuevos preparados de factor<\/h2>\n

Existe cierto potencial de mejora en el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para la hemofilia: mayor vida media (por tanto, menos inyecciones y mejor protecci\u00f3n), formas alternativas de administraci\u00f3n (oral o subcut\u00e1nea en lugar de intravenosa), menor inmunogenicidad (menor formaci\u00f3n de cuerpos inhibidores) y, en principio, mayor eficacia.<\/p>\n

Sin duda, las m\u00e1s avanzadas son las t\u00e9cnicas para prolongar la vida media. B\u00e1sicamente, los factores de coagulaci\u00f3n recombinantes se modifican de tal forma que se degradan menos r\u00e1pidamente. Varios preparados de “acci\u00f3n prolongada” de este tipo han recibido la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n en Suiza en los \u00faltimos meses. Los enfoques utilizados son, por un lado, la modificaci\u00f3n qu\u00edmica de los factores (acoplamiento a polietilenglicoles (PEGilaci\u00f3n)), la fusi\u00f3n con otras prote\u00ednas (regi\u00f3n Fc de la inmunoglobulina G, alb\u00famina recombinante) o la modificaci\u00f3n dirigida de la secuencia de la prote\u00edna. En aras de la exhaustividad, cabe mencionar aqu\u00ed que en los \u00faltimos a\u00f1os tambi\u00e9n han salido al mercado algunos preparados de factor VIII cl\u00e1sico recombinante, que suelen tener vidas medias m\u00e1s largas que sus predecesores gracias a procesos de fabricaci\u00f3n optimizados (por ejemplo, glicolizaci\u00f3n optimizada). Sin embargo, estos preparados no se consideran “de vida media prolongada” en sentido estricto.<\/p>\n

A continuaci\u00f3n, se presentar\u00e1n brevemente los m\u00e9todos utilizados para lograr una semivida prolongada.<\/p>\n

PEGilaci\u00f3n:<\/strong> En esta t\u00e9cnica, se unen de una a varias mol\u00e9culas de PEG de 20-60 kDa a una mol\u00e9cula de factor VIII o IX. Los distintos fabricantes utilizan conceptos diferentes. Es esencial que las mol\u00e9culas de PEG se unan a la mol\u00e9cula de factor de tal forma que no se altere su efecto hemostaseol\u00f3gico.<\/p>\n

Debido al recubrimiento con mol\u00e9culas de PEG, las mol\u00e9culas de factor son menos accesibles a las proteasas; adem\u00e1s, la PEGilaci\u00f3n provoca un aumento de tama\u00f1o as\u00ed como una mejora de la solubilidad en agua. Todo ello conduce a una semivida prolongada de los factores PEGilados [2].<\/p>\n

Tecnolog\u00eda de prote\u00ednas de fusi\u00f3n:<\/strong> Al fusionar una prote\u00edna de coagulaci\u00f3n con otra prote\u00edna que tiene de forma natural una semivida significativamente m\u00e1s larga en el torrente sangu\u00edneo, se puede aumentar en \u00faltima instancia la semivida de la propia prote\u00edna de coagulaci\u00f3n.<\/p>\n

Concretamente, para la fusi\u00f3n se utiliza la regi\u00f3n Fc de la inmunoglobulina G (IgG-Fc) o la alb\u00famina recombinante. Tanto la IgG-Fc como la alb\u00famina tienen vidas medias muy largas porque est\u00e1n protegidas de la degradaci\u00f3n lisosomal por una especie de mecanismo de reciclaje [3].<\/p>\n

Modificaci\u00f3n de la secuencia espec\u00edfica del lugar:<\/strong> En esta t\u00e9cnica, la mol\u00e9cula de factor VIII se modifica para que tenga una afinidad de uni\u00f3n significativamente mayor con su mol\u00e9cula portadora de factor von Willebrand. Con unas 15 horas, el factor von Willebrand tiene una semivida ligeramente m\u00e1s larga que el factor VIII. Debido a la fuerte uni\u00f3n de la mol\u00e9cula del factor VIII a la mol\u00e9cula del factor von Willebrand, la semivida del factor VIII se aproxima a la del factor von Willebrand [4].<\/p>\n

Prolongaci\u00f3n de la semivida de los productos del FVIII: <\/strong>La vida media del factor VIII est\u00e1 limitada en \u00faltima instancia por el factor von Willebrand [5]. Esto se debe a que el factor von Willebrand, como prote\u00edna portadora, protege al factor VIII de la degradaci\u00f3n proteol\u00edtica. Por lo tanto, todas las medidas descritas anteriormente permiten como m\u00e1ximo prolongar la semivida del factor VIII (unas 12 h) unas 1,5 veces. Aunque esto no es mucho, ya supone un progreso medible desde el punto de vista cl\u00ednico. Por ejemplo, si un paciente necesita tres inyecciones semanales con un producto convencional, podr\u00eda alcanzar los mismos niveles de valle con s\u00f3lo dos inyecciones semanales con un producto de media vida prolongada. Por otro lado, si el mismo paciente mantuviera su frecuencia de inyecci\u00f3n de tres veces por semana con el nuevo producto, podr\u00eda alcanzar niveles de valle significativamente superiores. Esto tendr\u00eda sentido, por ejemplo, si hubiera seguido teniendo hemorragias intermenstruales a pesar de la profilaxis regular [6]. Los productos de factor VIII de semivida actualmente aprobados en Suiza se enumeran en la tabla 2 <\/strong>.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Prolongaci\u00f3n de la semivida de los productos del factor IX:<\/strong> El factor IX de coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea normal tiene una vida media de unas 18 a 20 horas. A diferencia del factor VIII, el factor IX no est\u00e1 unido a una prote\u00edna portadora. Por lo tanto, las medidas descritas tienen un efecto mucho m\u00e1s impresionante sobre el factor IX que sobre el factor VIII: tanto la PEGilaci\u00f3n como las prote\u00ednas de fusi\u00f3n provocan una prolongaci\u00f3n de la semivida por un factor de 5, es decir, hasta unas 90 horas.<\/p>\n

Este impresionante resultado abre nuevas estrategias terap\u00e9uticas. Los preparados de factor IX de vida media prolongada s\u00f3lo necesitan aplicarse cada una o dos semanas para la profilaxis (los preparados normales de factor IX aproximadamente dos veces por semana) y a\u00fan pueden alcanzarse niveles valle m\u00e1s altos [7]. Los productos de factor IX de semivida actualmente aprobados en Suiza se enumeran en la tabla 3<\/strong>.<\/p>\n

 <\/h2>\n

\"\"<\/h2>\n

 <\/h2>\n

Enfoques terap\u00e9uticos alternativos<\/h2>\n

Adem\u00e1s de los m\u00e9todos mencionados, que en \u00faltima instancia tienen todos como objetivo optimizar la terapia de sustituci\u00f3n con concentrados de factor, actualmente tambi\u00e9n se persiguen numerosos enfoques terap\u00e9uticos alternativos. En este caso, se intenta conseguir una activaci\u00f3n suficiente de la coagulaci\u00f3n a pesar de la hemofilia existente mediante manipulaciones selectivas del sistema de coagulaci\u00f3n para, al menos, evitar hemorragias espont\u00e1neas. Las posibles ventajas de desviarse del concepto cl\u00e1sico de sustituci\u00f3n de factores incluyen evitar el problema del desarrollo de inhibidores y la posibilidad de formas alternativas de administraci\u00f3n.<\/p>\n

Uno de estos enfoques alternativos consiste en bloquear la anticoagulaci\u00f3n fisiol\u00f3gica. En concreto, se est\u00e1n llevando a cabo investigaciones para inhibir espec\u00edficamente o regular a la baja el inhibidor de la v\u00eda del factor tisular (TFPI) o la antitrombina. El fitusiran, por ejemplo, es una mol\u00e9cula que puede dirigirse contra la antitrombina. Esta mol\u00e9cula de ARN de interferencia, que puede aplicarse por v\u00eda subcut\u00e1nea, inhibe espec\u00edficamente la formaci\u00f3n de antitrombina. Esto conduce a una mejor generaci\u00f3n de trombina en el sistema de coagulaci\u00f3n, lo que se traduce en un mejor control de la hemorragia en el paciente con hemofilia [8]. La sustancia Fitusiran ya ha sido probada cl\u00ednicamente con \u00e9xito (fase 1\/2).<\/p>\n

Otra sustancia interesante que hasta ahora se est\u00e1 sometiendo con \u00e9xito a un programa de ensayos cl\u00ednicos es el anticuerpo biespec\u00edfico emicizumab. Este anticuerpo imita hasta cierto punto la funci\u00f3n del factor VIII activado al unirse simult\u00e1neamente a los factores de coagulaci\u00f3n IX y X, lo que provoca un aumento de la activaci\u00f3n del factor X y, por tanto, una aceleraci\u00f3n de la coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea. El emicizumab puede inyectarse por v\u00eda subcut\u00e1nea y tambi\u00e9n es eficaz cuando existen inhibidores contra el factor VIII. Sin embargo, el anticuerpo no alcanza la misma eficacia biol\u00f3gica que el factor VIII de coagulaci\u00f3n natural [9].<\/p>\n

Otro enfoque terap\u00e9utico en el que se sigue trabajando es la terapia g\u00e9nica. En los estudios, es posible mejorar la actividad end\u00f3gena del factor IX a largo plazo en pacientes con hemofilia B (grave), pero a\u00fan no se ha conseguido normalizar la actividad del factor IX. En la hemofilia A, la terapia g\u00e9nica a\u00fan no es t\u00e9cnicamente posible [9].<\/p>\n

Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

Los numerosos productos nuevos que han salido al mercado en los \u00faltimos meses y que lo har\u00e1n en los pr\u00f3ximos a\u00f1os son prometedores. Algunos de los preparados mencionados tienen sin duda el potencial de revolucionar el tratamiento de la hemofilia. Sin embargo, a\u00fan no est\u00e1 claro si, en el mejor de los casos, los costes potencialmente elevados, especialmente de los enfoques terap\u00e9uticos alternativos comentados anteriormente, podr\u00edan influir en el uso cl\u00ednico.<\/p>\n

Precisamente por las numerosas opciones de que disponemos en los pa\u00edses desarrollados para el tratamiento de la hemofilia, no debemos olvidar que en todo el mundo muchos de estos pacientes siguen sin tener acceso suficiente a los concentrados de factor.<\/p>\n

 <\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Ljung R: Aspectos del tratamiento profil\u00e1ctico de la hemofilia. Revista de trombosis. 2016;14(Suppl 1): 30.<\/li>\n
  2. Ivens IA, et al: PEGylated therapeutic proteins for haemophilia treatment: a review for haemophilia caregivers. Hemofilia: la revista oficial de la Federaci\u00f3n Mundial de Hemofilia. 2013;19(1): 11-20.<\/li>\n
  3. Powell JS: Concentrados de factor de coagulaci\u00f3n de acci\u00f3n m\u00e1s prolongada para la hemofilia. Revista de trombosis y hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S167-75.<\/li>\n
  4. Buyue Y, Liu T, et al.: Una variante de cadena \u00fanica de la prote\u00edna de fusi\u00f3n Fc del factor VIII conserva una eficacia in vivo normal pero presenta una actividad in vitro alterada. PloS one. 2014;9(11): e113600.<\/li>\n
  5. Pipe SW, et al: La vida a la sombra de un socio dominante: la asociaci\u00f3n FVIII-VWF y sus implicaciones cl\u00ednicas en la hemofilia A. Sangre. 2016.<\/li>\n
  6. Tiede A: Factor VIII de semivida prolongada para el tratamiento de la hemofilia A. Revista de trombosis y hemostasia: JTH. 2015;13 Suppl 1: S176-9.<\/li>\n
  7. Nazeef M, Sheehan JP: Nuevos avances en el tratamiento de la hemofilia B de moderada a grave. Journal of blood medicine. 2016;7: 27-38.<\/li>\n
  8. Sehgal A, et al.: Una terap\u00e9utica de ARNi dirigida a la antitrombina para reequilibrar el sistema de coagulaci\u00f3n y promover la hemostasia en la hemofilia. Nature medicine. 2015;21(5): 492-7.<\/li>\n
  9. Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al: Factor VIII-Mimetic Function of Humanized Bispecific Antibody in Hemophilia A. The New England journal of medicine. 2016;374(21): 2044-53.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2017; 5(1): 5-9<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    El tratamiento profil\u00e1ctico con concentrados de factor es ahora est\u00e1ndar en el tratamiento de pacientes con hemofilia A grave. Los concentrados convencionales de factor VIII y factor IX tienen una…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":64113,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Tratamiento de la hemofilia","footnotes":""},"category":[11478,11321,11552],"tags":[39053,39047,39046,39051,39049],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340036","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-hematologia","category-rx-es","tag-alprolix-es","tag-factor-concentrado","tag-hemofilia-es","tag-idelvion-es","tag-proteina-de-fusion","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-30 07:32:59","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340036","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340036"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340036\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/64113"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340036"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340036"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340036"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340036"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}