{"id":340416,"date":"2017-01-13T02:00:00","date_gmt":"2017-01-13T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/toxicidad-cutanea-y-alopecia\/"},"modified":"2017-01-13T02:00:00","modified_gmt":"2017-01-13T01:00:00","slug":"toxicidad-cutanea-y-alopecia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/toxicidad-cutanea-y-alopecia\/","title":{"rendered":"Toxicidad cut\u00e1nea y alopecia"},"content":{"rendered":"

Las terapias oncol\u00f3gicas est\u00e1n experimentando un r\u00e1pido desarrollo, lo que significa que se dispone de un gran n\u00famero de nuevas sustancias que deben identificarse no s\u00f3lo en cuanto a sus usos potenciales, sino tambi\u00e9n en cuanto a los efectos adversos que cabe esperar. En consonancia con la naturaleza de muchas quimioterapias cl\u00e1sicas en oncolog\u00eda, son principalmente los tejidos en r\u00e1pida divisi\u00f3n los que se ven afectados por los efectos adversos. Sin embargo, en los \u00faltimos a\u00f1os tambi\u00e9n ha sido posible hacer que el sistema inmunitario sea terap\u00e9uticamente \u00fatil contra las c\u00e9lulas malignas. Esto da lugar a un nuevo espectro de efectos secundarios que difiere claramente en su desarrollo y presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la quimioterapia cl\u00e1sica.<\/strong><\/p>\n

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Alopecia<\/h2>\n

La alopecia es el efecto secundario m\u00e1s com\u00fan de la quimioterapia y se produce en aproximadamente la mitad de las terapias. En este caso, el efluvio distr\u00f3fico an\u00e1geno se produce con mayor frecuencia debido a la interrupci\u00f3n brusca del ciclo del fol\u00edculo piloso como consecuencia del efecto t\u00f3xico sobre los queratinocitos que se dividen r\u00e1pidamente en la matriz epitelial del bulbo piloso. La gravedad de la alopecia depende de la dosis del f\u00e1rmaco, la semivida de la sustancia activa y la duraci\u00f3n de toda la terapia. Las principales causas son los alquilantes, las antraciclinas, los antibi\u00f3ticos tumorales y los inhibidores de la topoisomerasa [1]. Dado que las c\u00e9lulas madre se dividen lentamente, no suelen verse afectadas y la alopecia suele ser reversible. Las excepciones pueden ser las terapias de dosis altas con Endoxan y Busulfan en combinaci\u00f3n con irradiaci\u00f3n corporal total en preparaci\u00f3n para un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

El enfriamiento del cuero cabelludo es una posible intervenci\u00f3n preventiva [2]. Como parte de un estudio de viabilidad en el Centro de Mama de Z\u00farich, se investig\u00f3 el enfriamiento controlado del cuero cabelludo con un sistema de gorro refrigerante (Sysmex DigniCap\u00ae<\/sup>) durante la administraci\u00f3n de f\u00e1rmacos citost\u00e1ticos (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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\nEl modo de acci\u00f3n se basa, por un lado, en una constricci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos del cuero cabelludo y la reducci\u00f3n asociada de la cantidad de medicamento que llega a las ra\u00edces del pelo. Adem\u00e1s, las bajas temperaturas reducen la absorci\u00f3n de sustancias t\u00f3xicas en las c\u00e9lulas pilosas. En un an\u00e1lisis provisional, los pacientes apenas mostraron efectos secundarios relevantes o s\u00f3lo transitorios, como dolor de cabeza, sensaci\u00f3n de fr\u00edo, pesadez de cabeza, dolor de cuello y enrojecimiento de la piel. Seg\u00fan los estudios disponibles, el temor a que se produzcan met\u00e1stasis en el cuero cabelludo con mayor frecuencia como resultado del tratamiento de enfriamiento del cuero cabelludo no est\u00e1 justificado, ya que las met\u00e1stasis no se produjeron con mayor frecuencia dentro de los periodos de observaci\u00f3n especificados que con la quimioterapia sin dicho enfriamiento del cuero cabelludo [3]. Dependiendo de la composici\u00f3n de la quimioterapia, el pelo del cuero cabelludo pudo conservarse con \u00e9xito y cosm\u00e9ticamente en m\u00e1s de la mitad de los pacientes.<\/p>\n

Toxicidad para la piel y las mucosas<\/h2>\n

F\u00e1rmacos citost\u00e1ticos:<\/strong> Especialmente los antimetabolitos (5-FU, MTX, Pemetrexed) y los antibi\u00f3ticos tumorales (DOX, IDA, EPR, BLE) pero tambi\u00e9n los taxanos provocan estomatitis dependientes de la dosis. Suele curarse espont\u00e1neamente, aunque la aplasia puede dar lugar a infecciones complicadas. Otros factores de riesgo son la enfermedad periodontal, la caries, el mal estado nutricional y la xerostom\u00eda como consecuencia de la radioterapia. Otras sustancias t\u00f3xicas para la mucosa pueden provocar cistitis (ciclofosfamida, ifosfamida, raramente etopofos) o enteritis (5-FU, capecitabina, irinotec\u00e1n, metotrexato, raltitrexet, raramente epifilotoxina, arabin\u00f3sido de citosina y cisplatino). Sustancias como el antifolato pemetrexed (Alimta\u00ae<\/sup>), que se utiliza en terapias mono o combinadas, producen efectos secundarios mucocut\u00e1neos (exantema 30%, mucositis y diarrea 5%) [4]. Aunque los efectos secundarios cut\u00e1neos suelen notificarse de forma inespec\u00edfica como “erupci\u00f3n cut\u00e1nea”, pueden observarse hallazgos y diagn\u00f3sticos espec\u00edficos. As\u00ed, se producen alopecia, vasculitis urticarial, pustulosis exantem\u00e1tica generalizada aguda, necr\u00f3lisis epid\u00e9rmica t\u00f3xica, dermatitis por recuerdo de radiaci\u00f3n y pitiriasis liquenoide. Los cambios cut\u00e1neos suelen aparecer poco despu\u00e9s del inicio de la terapia [5].<\/p>\n

Inhibidores del EGFR:<\/strong> Los inhibidores del EGFR como el erlotinib, el gefitinib, el cetuximab o el panitumumab se utilizan con \u00e9xito desde hace varios a\u00f1os en una serie de tumores s\u00f3lidos. El exantema p\u00e1pulo-pustuloso caracter\u00edstico, la paroniquia, la xerodermia, el prurito y la alopecia aparecen en el 50-100% de los pacientes [6,7]. La combinaci\u00f3n de lapatinib (Tyverb\u00ae<\/sup>; TKI pan-HER) y capecitabina (antifolato) tambi\u00e9n suele provocar cambios leves y a veces graves en la piel y las mucosas. Esto incluye erupci\u00f3n cut\u00e1nea (47%), prurito, paroniquia y estomatitis, pero tambi\u00e9n p\u00fastulas, s\u00edndrome mano-pie (54%), ampollas, as\u00ed como diarrea (grado 3-4, hasta un 20%) y neumonitis intersticial, y requiere un tratamiento proactivo, as\u00ed como una consulta dermatol\u00f3gica con aclaraci\u00f3n sobre la alergia a los medicamentos [8].<\/p>\n

Inhibidores CDK4\/6: <\/strong>Otra clase de sustancias prometedoras son los inhibidores CDK4\/6 (quinasa dependiente de ciclina), que se utilizan en el c\u00e1ncer de mama en combinaci\u00f3n con antihormonas como los inhibidores de la aromatasa y tambi\u00e9n se emplean para un subtipo de liposarcoma [9]. De la primera generaci\u00f3n de estos inhibidores, el flavopiridol es la sustancia mejor estudiada. Las toxicidades corresponden a las de los citost\u00e1ticos cl\u00e1sicos con inflamaci\u00f3n en el lugar de la infusi\u00f3n, efectos secundarios gastrointestinales y neutropenia grave.<\/p>\n

Un inhibidor m\u00e1s reciente que se est\u00e1 investigando cl\u00ednicamente es, por ejemplo, el palbociclib, que cuenta con la aprobaci\u00f3n de la FDA desde febrero de 2015 como terapia de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de mama avanzado posmenop\u00e1usico ER+\/Her2 negativo en combinaci\u00f3n con letrozol. Los efectos secundarios fueron de leves a moderados, siendo la mielosupresi\u00f3n m\u00e1s frecuente la que limit\u00f3 la dosis.<\/p>\n

Inhibidor m-TOR: <\/strong>El uso del inhibidor mTOR everolimus junto con letrozol (inhibidor de la aromatasa) tambi\u00e9n se investig\u00f3 en pacientes con c\u00e1ncer de mama, por ejemplo en el estudio Bolero 2 [10]. Al formar un complejo con la prote\u00edna mTOR (“objetivo mam\u00edfero de la rapamicina”), \u00e9sta se inactiva. La mTOR forma parte de los dos complejos proteicos mTORC1 y mTORC2 que, a trav\u00e9s de diversas v\u00edas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales, dirigen, entre otras cosas, la transcripci\u00f3n y la traducci\u00f3n de diversas prote\u00ednas y, por tanto, la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales, pero tambi\u00e9n de los linfocitos T. La inhibici\u00f3n de mTOR impide as\u00ed tanto la activaci\u00f3n como la progresi\u00f3n de las c\u00e9lulas T de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La supervivencia libre de progresi\u00f3n de las pacientes como criterio de valoraci\u00f3n primario mostr\u00f3 una clara ventaja para la combinaci\u00f3n de ambas sustancias en comparaci\u00f3n con la monoterapia con letrozol. Sin embargo, surgi\u00f3 un espectro de efectos secundarios graves. En el estudio BOLERO, la estomatitis (56%), la diarrea (30%), la erupci\u00f3n cut\u00e1nea (36%) y la neumonitis no infecciosa (12%) tuvieron que tratarse con frecuencia y en ocasiones llevaron a la interrupci\u00f3n del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben prestar atenci\u00f3n a la higiene bucal y utilizar profil\u00e1cticamente un enjuague bucal e informar inmediatamente de los problemas respiratorios.<\/p>\n

Inmunoterapia – inhibidores<\/strong> de los puntos de control: Con la prolongaci\u00f3n de la supervivencia global en el melanoma metast\u00e1sico mediante el tratamiento con el inhibidor de los puntos de control inmunitario ipilimumab (anti-CTLA4, Yervoy\u00ae<\/sup>), en 2010 se dio el pistoletazo de salida a la clase de sustancia de los inhibidores de los puntos de control, es decir, los anticuerpos que bloquean los puntos de control CTLA-4, PD-1 y PD-1L (Fig. 2<\/strong>).<\/p>\n

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Los inhibidores de los puntos de control se han utilizado hasta ahora en diversos tumores como los carcinomas bronquiales [11], los carcinomas de c\u00e9lulas renales [12], los melanomas [13], los tumores de cabeza y cuello [14] y los carcinomas de vejiga [15]. Sin embargo, el desarrollo inicial se vio fuertemente influido por los nuevos efectos secundarios de los inhibidores del punto de control y casi impidi\u00f3 su historia de \u00e9xito. En aproximadamente el 5-15% de los pacientes se produjeron efectos secundarios graves, que pueden explicarse por una activaci\u00f3n del sistema inmunitario contra los tejidos sanos. As\u00ed, se desarrolla una autoinmunidad inducida iatrog\u00e9nicamente, en la que la piel y el tracto gastrointestinal se ven especialmente afectados. Ambos sistemas org\u00e1nicos se caracterizan tambi\u00e9n en condiciones fisiol\u00f3gicas por el hecho de que existe una intensa interacci\u00f3n entre el sistema inmunol\u00f3gico y el sistema org\u00e1nico. Para no dejar que se desarrolle la autoinmunidad, los puntos de control son de gran importancia en condiciones fisiol\u00f3gicas. As\u00ed que no es de extra\u00f1ar que el bloqueo de los puntos de control provoque efectos secundarios, sobre todo en este caso.<\/p>\n

Los cambios inmunol\u00f3gicos de la piel en pacientes con inhibidores de los puntos de control [16] incluyen prurito en hasta un 30%, exantema morbiliforme (10-50%) y despigmentaci\u00f3n similar al vit\u00edligo. El exantema leve puede tratarse con medidas locales de cuidado de la piel y esteroides locales. Sin embargo, si hay exantemas maculo-papulares extensos y posiblemente ampollas, especialmente en las mucosas, deben suspenderse inmediatamente los inhibidores de los puntos de control e iniciarse una terapia sist\u00e9mica con esteroides. En caso de efectos secundarios muco-cut\u00e1neos graves, no deben reintroducirse los inhibidores de los puntos de control. La reducci\u00f3n de la dosis no es una medida para mejorar la tolerabilidad, ya que no existe una relaci\u00f3n dosis-respuesta clara en la clase de sustancias de los inhibidores de los puntos de control. Esto se aplica en particular a un sistema inmunitario ya activado por los inhibidores de los puntos de control. Por esta raz\u00f3n, en caso de efectos secundarios graves, el inhibidor de los puntos de control debe suspenderse hasta que los efectos secundarios hayan remitido. Despu\u00e9s de eso, se debe considerar cuidadosamente un reinicio. Entre las lesiones cut\u00e1neas menos comunes se incluyen el prurigo nodular, el exantema liquenoide, las erupciones p\u00e1pulo-pustulosas, las \u00falceras, la fotosensibilidad y el recuerdo de la radiaci\u00f3n [17].<\/p>\n

En el melanoma, el uso de las terapias denominadas “dirigidas” ha avanzado r\u00e1pidamente, de modo que, adem\u00e1s de los inhibidores de puntos de control, ahora tambi\u00e9n se est\u00e1n probando terapias combinadas [18]. En la tabla 1<\/strong> se ofrece una visi\u00f3n general de las terapias sist\u00e9micas, sus efectos y efectos secundarios, incluidos los que afectan a la piel y las mucosas. Adem\u00e1s de la denominada erupci\u00f3n cut\u00e1nea, los efectos secundarios cut\u00e1neos tambi\u00e9n pueden incluir dermatosis inflamatorias, queratosis y neoplasia escamosa benigna y maligna.<\/p>\n

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En conclusi\u00f3n, en caso de duda sobre la aparici\u00f3n de toxicidad mucocut\u00e1nea por los inhibidores de los puntos de control, debe omitirse la siguiente dosis. El curso cl\u00ednico determina entonces qu\u00e9 medidas deben iniciarse. Si algo no est\u00e1 claro, debe ponerse r\u00e1pidamente en contacto con el onc\u00f3logo tratante. En el futuro, un registro puntual de los s\u00edntomas mediante sistemas electr\u00f3nicos y relacionados con el paciente (APP) podr\u00eda ser \u00fatil en este sentido [19].<\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

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  1. Chon SY, et al: Alopecia inducida por la quimioterapia. J Am Acad Dermatol. 2012; 67: e37-47.<\/li>\n
  2. Young A, et al: El uso del enfriamiento del cuero cabelludo para la p\u00e9rdida de cabello inducida por la quimioterapia. Br J Nurs. 2016; 25: S22.<\/li>\n
  3. van den Hurk CJ, et al: Enfriamiento del cuero cabelludo para la conservaci\u00f3n del cabello y caracter\u00edsticas asociadas en 1411 pacientes de quimioterapia – resultados del Registro Holand\u00e9s de Enfriamiento del Cuero Cabelludo. Acta Oncol. 2012; 51(4): 497-504.<\/li>\n
  4. Trojan A, et al.: Efectos adversos de la quimioterapia en la piel y las mucosas. Revisi\u00f3n. Praxis (Berna 1994). 2002; 91(24): 1078-87.<\/li>\n
  5. Pi\u00e9rard-Franchimont C, et al: Revisi\u00f3n de las reacciones adversas cut\u00e1neas al pemetrexed. Oncol Lett. 2011; 2: 769-772.<\/li>\n
  6. Gerber PA, et al: Terapia con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico. Espectro de efectos secundarios cut\u00e1neos Hautarzt. 2010; 61: 654-61.<\/li>\n
  7. Macdonald JB, et al: Efectos adversos cut\u00e1neos de las terapias dirigidas: Parte I: Inhibidores de la membrana celular. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 203-18.<\/li>\n
  8. Bachelot T, et al: Lapatinib m\u00e1s capecitabina en pacientes con met\u00e1stasis cerebrales no tratadas previamente de c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico HER2-positivo (LANDSCAPE): un estudio de fase 2 de un solo grupo. Lancet Oncol. 2013; 14(1): 64-71.<\/li>\n
  9. Finn RS, et al: Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4\/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2016; 18: 17.<\/li>\n
  10. Piccart M, et al: Everolimus m\u00e1s exemestano para el c\u00e1ncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano 2 negativo: resultados de supervivencia global de BOLERO-2. Ann Oncol. 2014; 25(12): 2357-62.<\/li>\n
  11. Herzberg B, et al: Inhibidores del punto de control inmunitario en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n de c\u00e9lulas no peque\u00f1as. Onc\u00f3logo. 2016.<\/li>\n
  12. Carlo MI, et al: Inhibidores de puntos de control y otras inmunoterapias novedosas para el carcinoma avanzado de c\u00e9lulas renales. Nat Rev Urol. 2016; 13(7): 420-31.<\/li>\n
  13. Redman JM, et al: Avances en inmunoterapia para el melanoma. BMC Med. 2016; 14: 20.<\/li>\n
  14. Fuereder T.: Inmunoterapia para el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello. Memo. 2016; 9: 66-69.<\/li>\n
  15. Zhou TC, et al: Revisi\u00f3n del punto de control PD-1\/PD-L1 en el c\u00e1ncer de vejiga: De mediador del escape inmunitario a diana para el tratamiento. Urol Oncol. 2016<\/li>\n
  16. de Golian E, et al: Complicaciones cut\u00e1neas de la terapia dirigida contra el melanoma. Curr Treat Options Oncol. 2016; 17: 57.<\/li>\n
  17. Macdonald JB, et al: Efectos adversos cut\u00e1neos de las terapias dirigidas: Parte II: Inhibidores de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n molecular intracelular. J Am Acad Dermatol. 2015; 72: 221-36.<\/li>\n
  18. Trojan A, et al: Progresos en el melanoma maligno metast\u00e1sico. Dermatologie Praxis 2014; Vol. 24, No. 3.<\/li>\n
  19. Egbring M, et al: Una aplicaci\u00f3n m\u00f3vil para estabilizar la actividad funcional diaria de las pacientes con c\u00e1ncer de mama en colaboraci\u00f3n con el m\u00e9dico: un ensayo cl\u00ednico controlado y aleatorizado. J Med Internet Res. 2016; 18(9).<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2016; 4(7-8): 19-22<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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