{"id":340557,"date":"2016-12-04T01:00:00","date_gmt":"2016-12-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-prueba-abcb1-para-optimizar-la-terapia-con-antidepresivos\/"},"modified":"2016-12-04T01:00:00","modified_gmt":"2016-12-04T00:00:00","slug":"la-prueba-abcb1-para-optimizar-la-terapia-con-antidepresivos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-prueba-abcb1-para-optimizar-la-terapia-con-antidepresivos\/","title":{"rendered":"La prueba ABCB1 para optimizar la terapia con antidepresivos"},"content":{"rendered":"

Superar la barrera hematoencef\u00e1lica es un requisito previo importante para la eficacia de los antidepresivos. Un componente esencial de la barrera hematoencef\u00e1lica es la glicoprote\u00edna P, codificada por el gen ABCB1, que impide que la mayor\u00eda de los antidepresivos atraviesen el tejido. El gen ABCB1 en humanos contiene variantes que pueden tener una influencia considerable en el resultado de la terapia. La consideraci\u00f3n del resultado de la prueba ABCB1 en el tratamiento con antidepresivos aumenta las perspectivas de un inicio de acci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pido y una remisi\u00f3n completa.<\/strong><\/p>\n

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Los f\u00e1rmacos que deben ejercer su efecto en el cerebro no s\u00f3lo tienen que sobrevivir al paso por el tracto gastrointestinal y a la degradaci\u00f3n prematura en el h\u00edgado. Tambi\u00e9n tienen que atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica, que protege al cerebro de la invasi\u00f3n de mol\u00e9culas que podr\u00edan da\u00f1arlo. El cerebro est\u00e1 muy necesitado de protecci\u00f3n y sus c\u00e9lulas nerviosas tienen una capacidad de regeneraci\u00f3n extremadamente limitada. Nuestro \u00f3rgano m\u00e1s preciado depende urgentemente de un suministro continuo de nutrientes, porque no puede acumular dep\u00f3sitos. Aunque s\u00f3lo pesa el 2% de nuestro peso corporal total, m\u00e1s del 20% de los alimentos que ingerimos son consumidos por nuestro cerebro. Los nutrientes se suministran a trav\u00e9s de una extensa red capilar, cuya longitud total es de unos impresionantes 600 km. La superficie total de las paredes de esta red de capilares es de unos 20 m\u00b2. Con una superficie de contacto tan grande entre el torrente sangu\u00edneo y el cerebro, resulta comprensible por qu\u00e9 la naturaleza tuvo que desarrollar un sistema de protecci\u00f3n bastante diferenciado en forma de barrera hematoencef\u00e1lica. Su componente m\u00e1s importante son las c\u00e9lulas endoteliales, que se mantienen fuertemente unidas por elementos de conexi\u00f3n (“uniones estrechas”) e impiden as\u00ed la difusi\u00f3n desde los vasos sangu\u00edneos al tejido cerebral. Adem\u00e1s de esta protecci\u00f3n pasiva, las c\u00e9lulas endoteliales tambi\u00e9n pueden sintetizar una gran mol\u00e9cula, la glicoprote\u00edna P (P-gp), que transporta activamente la mayor\u00eda de las mol\u00e9culas peque\u00f1as de vuelta al torrente sangu\u00edneo en cuanto est\u00e1n listas para penetrar en la pared vascular (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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La mayor\u00eda de los antidepresivos tambi\u00e9n pertenecen a estas mol\u00e9culas peque\u00f1as. Cualquier antidepresivo que se una a la P-gp, es decir, que sea un sustrato, es bombeado de nuevo fuera de la c\u00e9lula hacia el interior de los capilares por la P-gp. As\u00ed pues, la P-gp es una especie de “mol\u00e9cula guardiana” que reviste una importancia cl\u00ednica considerable no s\u00f3lo para la terapia con antidepresivos, sino tambi\u00e9n para el tratamiento con antiepil\u00e9pticos, antipsic\u00f3ticos y analg\u00e9sicos.<\/p>\n

Las variantes del gen ABCB1<\/em>determinan la funci\u00f3n tutelar de la glicoprote\u00edna P<\/h2>\n

La mol\u00e9cula guardiana P-gp est\u00e1 codificada por el gen ABCB1<\/em>, que presenta diversidad de variantes en los seres humanos. Reloj et al. 2008 [1] fueron los primeros en encontrar una asociaci\u00f3n entre la respuesta al tratamiento con antidepresivos y diferentes variantes del gen ABCB1<\/em>. Sin embargo, estas diferencias s\u00f3lo se observaron (Fig. 2) si<\/strong> el antidepresivo era un sustrato de la P-gp. Las exhaustivas investigaciones realizadas en el Instituto Max Planck de Psiquiatr\u00eda de M\u00fanich permitieron identificar polimorfismos del gen ABCB1<\/em>que, al parecer, est\u00e1n relacionados con la funci\u00f3n de esta prote\u00edna y, por tanto, influyen en que el f\u00e1rmaco pueda hacer suficiente efecto en el sistema nervioso central. Una disponibilidad suficiente del antidepresivo en el tejido cerebral es indispensable para el efecto cl\u00ednico deseado. El hallazgo de Uhr et al. 2008 [1] contiene otro mensaje importante para quienes suelen dudar de la eficacia cl\u00ednica de los antidepresivos: si estos f\u00e1rmacos fueran ineficaces, las variantes del gen ABCB1<\/em>no influir\u00edan en el resultado terap\u00e9utico.<\/p>\n

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Aplicaci\u00f3n cl\u00ednica y experiencia con la prueba ABCB1<\/em>– situaci\u00f3n del estudio<\/h2>\n

Los m\u00e9dicos deciden qu\u00e9 antidepresivo es el m\u00e1s adecuado para cada paciente en la fase actual de la enfermedad bas\u00e1ndose en su conocimiento de los estudios cl\u00ednicos, el historial individual del paciente y su propia experiencia. Los perfiles de efectos secundarios de los distintos antidepresivos desempe\u00f1an un papel importante en las decisiones de tratamiento de los m\u00e9dicos: un paciente agitado y atormentado por la inquietud interior tiene m\u00e1s probabilidades de que le receten un antidepresivo sedante. El paciente con bajo impulso, retra\u00eddo y que s\u00f3lo participa espor\u00e1dicamente en la vida que le rodea tiene m\u00e1s probabilidades de ser tratado con un antidepresivo potenciador del impulso. Se conocen muchos mecanismos farmacol\u00f3gicos de los f\u00e1rmacos antidepresivos de los que disponemos hoy en d\u00eda, pero no sabemos si estos mecanismos son tambi\u00e9n aquellos por los que los antidepresivos funcionan cl\u00ednicamente. Sin duda, las influencias sobre la transducci\u00f3n de se\u00f1ales de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina desempe\u00f1an un papel importante en el efecto de estos f\u00e1rmacos. La cuesti\u00f3n de si el f\u00e1rmaco antidepresivo es un sustrato de la P-gp est\u00e1 atrayendo cada vez m\u00e1s atenci\u00f3n en la investigaci\u00f3n cl\u00ednica. El hallazgo de Uhr et al. 2008 [1], seg\u00fan el cual los dos polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido ( [SNPs]) rs2032583 y rs2235015 del gen ABCB1<\/em>en particular pueden predecir si un paciente responder\u00e1 o no a un antidepresivo prescrito, ha impulsado numerosos ensayos cl\u00ednicos en todo el mundo [2\u20134]. En un metaan\u00e1lisis de todos los estudios que probaron la asociaci\u00f3n entre las variantes del<\/em> gen ABCB1<\/em>con la respuesta cl\u00ednica a los antidepresivos e incluyeron un total de 2.650 pacientes, no s\u00f3lo se tuvieron en cuenta los SNP mencionados, sino otros cuatro polimorfismos del gen ABCB1<\/em>. Breitenstein et al. 2015 [5] descubrieron que el SNP rs2032583 se asociaba significativamente con el resultado del tratamiento cuando se trataba con antidepresivos que son sustratos de la P-gp. El SNP rs2235015 tambi\u00e9n se asoci\u00f3 significativamente con el resultado del tratamiento en un subgrupo m\u00e1s peque\u00f1o. No se encontraron correlaciones significativas para los dem\u00e1s SNP. Se concluy\u00f3 que las futuras aplicaciones cl\u00ednicas de la prueba ABCB1<\/em>deber\u00edan centrarse en el SNP rs2032583.<\/p>\n

Queda a criterio de los m\u00e9dicos tratantes si la prueba ABCB1<\/em>se realiza en los pacientes justo al inicio de una terapia antidepresiva o s\u00f3lo despu\u00e9s de un curso insatisfactorio. En un estudio retrospectivo de Breitenstein et al. En 2014 [6], se compararon los datos de seguimiento de los pacientes cuyo resultado de la prueba ABCB1<\/em>se conoc\u00eda al inicio del tratamiento con los datos de seguimiento de los pacientes que no se sometieron a la prueba. El conocimiento del resultado de la prueba ABCB1<\/em>por s\u00ed solo -independientemente de si el genotipo ABCB1<\/em>favorable o menos favorable estaba presente en el caso individual- condujo a un mejor resultado terap\u00e9utico (Fig. 3)<\/strong>. Los pacientes que se sometieron a una prueba ABCB1<\/em>al inicio del tratamiento ten\u00edan puntuaciones m\u00e1s bajas en la Escala de Depresi\u00f3n de Hamilton en el momento del alta de la cl\u00ednica. La puntuaci\u00f3n medida de la gravedad de los s\u00edntomas en la Escala de Depresi\u00f3n de Hamilton tambi\u00e9n influye en la decisi\u00f3n de transferir el tratamiento hospitalario a la terapia ambulatoria. Cuanto antes se alcance un valor bajo en esta escala, antes podr\u00e1 ser dado de alta el paciente del tratamiento hospitalario.<\/p>\n

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Por lo tanto, los ampl\u00edsimos estudios disponibles en la actualidad justifican la conclusi\u00f3n de que, adem\u00e1s de la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica sobre qu\u00e9 terapia es la m\u00e1s adecuada para cada paciente, tambi\u00e9n es \u00fatil incluir la prueba ABCB1<\/em>y conocer la propiedad de sustrato de la P-gp del f\u00e1rmaco que se va a prescribir. Para realizar la prueba, basta con enviar una muestra de sangre al laboratorio cl\u00ednico.<\/p>\n

Adem\u00e1s de los beneficios individuales para los pacientes afectados, la respuesta terap\u00e9utica m\u00e1s r\u00e1pida y el mejor resultado de la terapia tambi\u00e9n tienen consecuencias econ\u00f3micas para la salud. Estos aspectos y la mejora de la calidad de la asistencia en general han llevado a la inclusi\u00f3n de la prueba ABCB1<\/em>en las recomendaciones de tratamiento de las sociedades profesionales suizas [7]. Tambi\u00e9n en Alemania se est\u00e1 intentando que se tenga en cuenta la prueba ABCB1<\/em>en las directrices para el tratamiento de la depresi\u00f3n.<\/p>\n

Recomendaciones concretas de tratamiento mediante la prueba ABCB1<\/em>: propiedad de sustrato de la P-gp y dosificaci\u00f3n de antidepresivos<\/h2>\n

Otro estudio cl\u00ednico realizado en el Instituto Max Planck de Psiquiatr\u00eda investig\u00f3 la influencia de la dosis del f\u00e1rmaco, o la concentraci\u00f3n del mismo en el plasma sangu\u00edneo, en relaci\u00f3n con el genotipo ABCB1<\/em>y el resultado del tratamiento [8]. Se demostr\u00f3 que los portadores del genotipo raro (alelo C del SNP ABCB1 rs2032583 y alelo T del SNP ABCB1 rs2235015) (aproximadamente el 25% de todos los pacientes) respond\u00edan especialmente bien a la terapia con un antidepresivo. El requisito previo para que la terapia tuviera \u00e9xito era, en primer lugar, que el antidepresivo fuera un sustrato de la P-gp y, en segundo lugar, que el nivel del antidepresivo en el plasma sangu\u00edneo no superara el intervalo normal recomendado [9]. Los pacientes con este genotipo ABCB1<\/em>no s\u00f3lo respondieron mejor a los antidepresivos del grupo de sustrato (tab. 1<\/strong> ) a la dosis est\u00e1ndar que los pacientes con el genotipo desfavorable (TT\/GG), sino tambi\u00e9n significativamente mejor que los que recibieron cualquier terapia est\u00e1ndar. En los pacientes con el genotipo ABCB1 poco frecuente (alelo C del SNP rs2032583 del ABCB1<\/em> y alelo T del SNP rs2235015 del ABCB1<\/em> ), si la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica del sustrato P-gp superaba el intervalo normal recomendado, el resultado del tratamiento era significativamente peor que dentro del intervalo normal recomendado. Esto puede servir como prueba adicional de que el genotipo<\/em> raro ABCB1<\/em> est\u00e1 asociado con una “funci\u00f3n centinela” reducida de la P-gp y que esto conduce en \u00faltima instancia a una concentraci\u00f3n demasiado alta del f\u00e1rmaco en el cerebro cuando la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica del f\u00e1rmaco es demasiado alta. Esto tiene efectos cl\u00ednicos negativos, principalmente debido a los efectos secundarios inducidos centralmente.<\/p>\n

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La prueba ABCB1<\/em> determina la expresi\u00f3n individual de los SNP ABCB1 rs2032583 y rs2235015 en un laboratorio cl\u00ednico. Los genotipos ABCB1<\/em>relevantes se miden en la muestra de sangre enviada con ayuda de un kit de prueba RIDA\u00ae-PRECISION<\/sup> de R-Biopharm AG mediante el m\u00e9todo PCR. Los resultados se env\u00edan a los m\u00e9dicos tratantes, incluidas las recomendaciones terap\u00e9uticas resultantes. Bas\u00e1ndonos en estos hallazgos, hemos desarrollado un esquema terap\u00e9utico para la consulta (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n

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Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

En la actualidad, la terapia de la depresi\u00f3n con antidepresivos sigue siendo insatisfactoria: se tarda demasiado en hacer efecto, los f\u00e1rmacos funcionan en muy pocos pacientes y hay demasiados efectos secundarios. La prueba ABCB1 permite decidir qu\u00e9 antidepresivos tienen m\u00e1s probabilidades de proporcionar un buen resultado terap\u00e9utico a cada paciente. La menor duraci\u00f3n del tratamiento y la perspectiva de una remisi\u00f3n completa, y por tanto la menor probabilidad de un nuevo episodio depresivo, justifican la integraci\u00f3n de la prueba ABCB1 en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica del tratamiento de la depresi\u00f3n.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Uhr M, et al: Los polimorfismos en el gen transportador de f\u00e1rmacos ABCB1 predicen la respuesta al tratamiento antidepresivo en la depresi\u00f3n. Neuron 2008; 57: 203-209.<\/li>\n
  2. O’Brien FE, Dinan TG, Griffin BT, Cryan JF: Interacciones entre los antidepresivos y la glicoprote\u00edna P en la barrera hematoencef\u00e1lica: importancia cl\u00ednica de los hallazgos in vitro e in vivo. Br J Pharmacol 2012; 165: 289-312.<\/li>\n
  3. Sarginson JE, et al: Polimorfismos ABCB1 (MDR1) y respuesta antidepresiva en la depresi\u00f3n geri\u00e1trica. Farmacogen\u00e9tica Gen\u00f3mica 2010; 20: 467-475.<\/li>\n
  4. Schatzberg AF, et al: Efectos gen\u00e9ticos del ABCB1 en los resultados de los antidepresivos: Un informe del ensayo iSpot-D. Am J Psychiatry 2015; 172: 751-759.<\/li>\n
  5. Breitenstein B, et al: Variantes del gen ABCB1 y resultados del tratamiento antidepresivo: un metaan\u00e1lisis. Am J Med Genet Parte B Neuropsychiatr Genet 2015; 168B(4): 274-283.<\/li>\n
  6. Breitenstein B, et al: La aplicaci\u00f3n cl\u00ednica del genotipado ABCB1 en el tratamiento antidepresivo: un estudio piloto. CNS Spectr 2014; 19: 165-175.<\/li>\n
  7. Holsboer-Trachsler E, et al: El tratamiento som\u00e1tico de los trastornos depresivos unipolares: Actualizaci\u00f3n 2016, parte 1. El tratamiento agudo de los episodios depresivos. Foro Med Suiza 2016; 16(35): 716-724.<\/li>\n
  8. Breitenstein B, et al: Asociaci\u00f3n de variantes del gen ABCB1, concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de antidepresivos y respuesta al tratamiento: Resultados de un estudio cl\u00ednico aleatorizado. J Psychiatr Res 2016; 73: 86-95.<\/li>\n
  9. Baumann P, et al: Directrices de consenso del grupo de expertos AGNP-TDM: Monitorizaci\u00f3n terap\u00e9utica de f\u00e1rmacos en psiquiatr\u00eda. Farmacopsiquiatr\u00eda 2004; 37: 243-265.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2016; 14(6): 36-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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