{"id":340605,"date":"2016-12-20T09:39:56","date_gmt":"2016-12-20T08:39:56","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/puede-aumentarse-la-eficacia-de-la-radioterapia-con-medicacion\/"},"modified":"2016-12-20T09:39:56","modified_gmt":"2016-12-20T08:39:56","slug":"puede-aumentarse-la-eficacia-de-la-radioterapia-con-medicacion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/puede-aumentarse-la-eficacia-de-la-radioterapia-con-medicacion\/","title":{"rendered":"\u00bfPuede aumentarse la eficacia de la radioterapia con medicaci\u00f3n?"},"content":{"rendered":"

La radioquimioterapia combinada con citot\u00f3xicos cl\u00e1sicos e inhibidores espec\u00edficos de estructuras moleculares diana aumenta la amplitud terap\u00e9utica y forma parte de la rutina cl\u00ednica en muchas entidades tumorales. Los citot\u00f3xicos cl\u00e1sicos aumentan cuantitativa y cualitativamente el da\u00f1o al ADN en combinaci\u00f3n con la radiaci\u00f3n ionizante; los inhibidores espec\u00edficos de dianas moleculares aumentan la eficacia del da\u00f1o al ADN fijado por la radiaci\u00f3n. Tanto las cascadas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales espec\u00edficas de las c\u00e9lulas tumorales como el medio tumoral (hipoxia, sistema inmunitario) son objetivos interesantes para el tratamiento combinado moderno.<\/strong><\/p>\n

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La radioterapia cl\u00ednica ha pasado en los \u00faltimos 100 a\u00f1os de ser una aplicaci\u00f3n experimental de los rayos X a una modalidad terap\u00e9utica compleja, tecnol\u00f3gicamente muy sofisticada y de amplia aplicaci\u00f3n. Probablemente, los avances tecnol\u00f3gicos m\u00e1s importantes que configuraron el desarrollo de la radioterapia fueron la introducci\u00f3n de la TC y la IRM, que permiten una localizaci\u00f3n tridimensional precisa del tumor, y el perfeccionamiento de la tecnolog\u00eda de los aceleradores lineales, que hoy en d\u00eda permiten una irradiaci\u00f3n precisa del tumor real con una reducci\u00f3n simult\u00e1nea del volumen de irradiaci\u00f3n y, por tanto, la preservaci\u00f3n del tejido sano. Este desarrollo ha dado lugar a la tecnolog\u00eda IMRT (Radioterapia de Intensidad Modulada) y SBRT (Radioterapia Estereot\u00e1ctica Corporal) utilizada en la radioterapia cl\u00ednica actual. Sin embargo, a pesar de estos avances t\u00e9cnicos, en el futuro dif\u00edcilmente ser\u00e1 posible un aumento ilimitado de la dosis sin que se produzcan nuevas toxicidades importantes en los tejidos normales [1].<\/p>\n

Radioquimioterapia combinada<\/h2>\n

Paralelamente a estos logros tecnol\u00f3gicos, se han realizado enormes avances en el campo de la comprensi\u00f3n biol\u00f3gica de los efectos de la radiaci\u00f3n, que hoy en d\u00eda se manifiestan en la cl\u00ednica en el campo de la radioquimioterapia combinada. Mientras que la combinaci\u00f3n con quimioter\u00e1picos cl\u00e1sicos tiene como objetivo aumentar el da\u00f1o del ADN en la c\u00e9lula cancerosa, las clases de sustancias modernas est\u00e1n dise\u00f1adas para aumentar la eficacia del da\u00f1o del ADN inducido por la radiaci\u00f3n y el programa de estr\u00e9s en la c\u00e9lula tumoral y el medio tumoral, lo que en \u00faltima instancia conduce a la muerte del tumor.<\/p>\n

Hoy en d\u00eda, comprendemos el efecto de la radiaci\u00f3n en diferentes entidades tumorales no s\u00f3lo a nivel del da\u00f1o en el ADN, sino que reconocemos que la diferente sensibilidad a la radiaci\u00f3n en el tumor y en el tejido normal se debe a una compleja red de cascadas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales intra e intercelulares. Estos hallazgos han conducido al desarrollo de nuevas estrategias para superar la resistencia a la radiaci\u00f3n, tanto intr\u00ednseca como adquirida, como parte de la radioquimioterapia combinada con radiosensibilizadores. Estas estrategias incluyen tanto sustancias de mol\u00e9culas peque\u00f1as que inhiben espec\u00edficamente las cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n impulsadas por oncogenes como modernos moduladores de los puntos de control inmunitarios con el objetivo de aumentar la amplitud terap\u00e9utica en el contexto de la radioquimioterapia combinada [2,3].<\/p>\n

En la actualidad, m\u00e1s del 50% de todos los pacientes con un tumor s\u00f3lido son tratados con radioterapia sola o como parte de una terapia combinada con cirug\u00eda y\/o quimioterapia. En la actualidad, el 40% de todos los pacientes de c\u00e1ncer en los que se puede conseguir una cura reciben tambi\u00e9n radioterapia como parte de una terapia combinada.<\/p>\n

Aunque el carcinoma (avanzado) de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) afecta s\u00f3lo a una peque\u00f1a proporci\u00f3n de todos los pacientes con c\u00e1ncer, el desarrollo de la radioquimioterapia combinada puede ilustrarse muy bien con esta entidad tumoral. A nivel de investigaci\u00f3n precl\u00ednica, en los \u00faltimos 20 a\u00f1os se han probado innumerables combinaciones de radioterapia con inhibidores de mol\u00e9culas peque\u00f1as de diversas estructuras diana. Sin embargo, hasta ahora s\u00f3lo unas pocas estrategias se han aplicado con \u00e9xito en la cl\u00ednica.<\/p>\n

Hipoxia tumoral<\/h2>\n

La hipoxia, debida principalmente a la vascularizaci\u00f3n desestructurada del tumor, es uno de los principales mecanismos de resistencia a la radiaci\u00f3n en el HNSCC. Un metaan\u00e1lisis basado en pruebas de nivel 1a de 2011 muestra claramente que diversas estrategias de modificaci\u00f3n de la hipoxia (administraci\u00f3n de ox\u00edgeno hiperb\u00e1rico, respiraci\u00f3n carb\u00f3gena en combinaci\u00f3n con nicotinamida y radiosensibilizadores, etc.) conducen a una mejora de la supervivencia libre de progresi\u00f3n y de la supervivencia global en el HNSCC [4]. Por ello, resulta a\u00fan m\u00e1s sorprendente que estas estrategias de modificaci\u00f3n de la hipoxia no se hayan convertido todav\u00eda en parte de la rutina cl\u00ednica, excepto en Dinamarca, donde se utiliza el nimorazol.<\/p>\n

El nimorazol pertenece a la clase de los llamados mim\u00e9ticos del ox\u00edgeno (misonidazol, etanidazol, pimonidazol), que se han probado cl\u00ednicamente durante d\u00e9cadas como prototipos de radiosensibilizadores de la hipoxia. Sin embargo, la mayor\u00eda de estos derivados del nitroimidazol provocan una neurotoxicidad grave a dosis elevadas y, por lo tanto, s\u00f3lo se utilizan cl\u00ednicamente como marcadores de hipoxia tumoral diagn\u00f3stica. Sin embargo, el nimorazol parece estar abri\u00e9ndose camino en la rutina cl\u00ednica, en parte debido a la experiencia adquirida en los ensayos cl\u00ednicos con los llamados “prof\u00e1rmacos de la hipoxia” (tirapazaminas, evofosfamida) [5,6]. Estos estudios demuestran que debe llevarse a cabo una caracterizaci\u00f3n del estado de hipoxia y una estratificaci\u00f3n adecuada cuando se administra radioquimioterapia combinada con radiosensibilizadores de hipoxia. En general, se est\u00e1n realizando grandes esfuerzos para determinar tanto el estado de hipoxia antes del inicio del tratamiento como la din\u00e1mica de la hipoxia tumoral bajo radioterapia de forma predictiva mediante PET de hipoxia (por ejemplo, con misonidazol marcado con F18). Al mismo tiempo, tambi\u00e9n se identific\u00f3 una denominada firma de expresi\u00f3n de 15 genes para la clasificaci\u00f3n de la hipoxia. Esta firma caracteriza los tumores como m\u00e1s o menos hip\u00f3xicos y complementar\u00e1 la determinaci\u00f3n directa convencional de la presi\u00f3n parcial de ox\u00edgeno en el tumor en lo que respecta a la caracterizaci\u00f3n de la hipoxia. Por ejemplo, un ensayo multic\u00e9ntrico prospectivo de fase III de la EORTC (EORTC-1219) est\u00e1 investigando actualmente el efecto del nimorazol en combinaci\u00f3n con radioquimioterapia basada en cisplatino en el HNSCC localmente avanzado y VPH\/p16 negativo. Tambi\u00e9n se determinar\u00e1 si esta firma de 15 genes es adecuada como clasificador predictivo. Se est\u00e1 preparando otro gran ensayo de fase III con nimorazol (DAHANCA30).<\/p>\n

El receptor del EGF como diana terap\u00e9utica<\/h2>\n

Diversos estudios aleatorizados y la rutina cl\u00ednica han demostrado durante m\u00e1s de 15 a\u00f1os que la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de cisplatino en combinaci\u00f3n con radioterapia aumenta tanto el tiempo libre de progresi\u00f3n como la supervivencia global en comparaci\u00f3n con la radioterapia sola. Mecan\u00edsticamente, este efecto se basa predominantemente en la modificaci\u00f3n combinada del ADN por el cisplatino y los radicales reactivos del ox\u00edgeno generados por la radiaci\u00f3n, que juntos provocan da\u00f1os complejos en el ADN. Sin embargo, esta combinaci\u00f3n tambi\u00e9n provoca graves efectos secundarios agudos y cr\u00f3nicos [7]. Esto estimul\u00f3 una intensa investigaci\u00f3n sobre terapias alternativas, que condujo a la combinaci\u00f3n de radioterapia con el anticuerpo monoclonal espec\u00edfico del EGFR cetuximab (Erbitux\u00ae<\/sup>).<\/p>\n

La sobreexpresi\u00f3n del EGFR (receptor del factor de crecimiento epid\u00e9rmico) es un factor pron\u00f3stico fuerte e independiente en el HNSCC. El cetuximab se une con gran afinidad a su dominio extracelular, bloqueando as\u00ed la uni\u00f3n de los ligandos activadores del receptor. El cetuximab en combinaci\u00f3n con radioterapia se prob\u00f3 cl\u00ednicamente en el conocido estudio de Bonn en comparaci\u00f3n con la radioterapia sola y se caracteriz\u00f3 por una mejora de la supervivencia libre de progresi\u00f3n y de la supervivencia global (49 frente a 29 meses), as\u00ed como por una gran reducci\u00f3n de las toxicidades del tejido normal [8].<\/p>\n

Hasta la fecha no se ha documentado una comparaci\u00f3n directa de las dos formas de combinaci\u00f3n (cisplatino\/radioterapia frente a cetuximab\/radioterapia). En cuanto a la desescalada del tratamiento, tres ensayos aleatorizados de fase III investigan actualmente el valor de la radioterapia\/cetuximab frente a la radioterapia\/cisplatino en el carcinoma orofar\u00edngeo VPH\/p16 positivo (RTOG 1016, De-ESCALaTE, TROG-12.01) (tab. 1) <\/strong>. En parte debido al abrumador n\u00famero de ensayos de cisplatino\/radioterapia -en comparaci\u00f3n con los ensayos de combinaci\u00f3n de cetuximab\/radioterapia-, el cisplatino sigue siendo el tratamiento est\u00e1ndar en combinaci\u00f3n con la radioterapia. En la actualidad, el cetuximab\/radioterapia se utiliza principalmente en pacientes con HNSCC en situaciones de alto riesgo, por ejemplo, intolerancia al cisplatino o mal estado general. Curiosamente, la triple combinaci\u00f3n de cetuximab\/cisplatino\/radioterapia no mejor\u00f3 la supervivencia libre de progresi\u00f3n ni la supervivencia global en un ensayo aleatorizado [9].<\/p>\n

Aunque varios aspectos del estudio de Bonn han sido criticados en el pasado, representa un hito en el desarrollo de la radioquimioterapia combinada. A nivel precl\u00ednico y cl\u00ednico, se pudo demostrar por primera vez que la inhibici\u00f3n de una estructura diana estrictamente definida a nivel molecular (EGFR) en la c\u00e9lula tumoral conduce a la radiosensibilizaci\u00f3n. La investigaci\u00f3n sobre los mecanismos de acci\u00f3n de esta forma de combinaci\u00f3n tambi\u00e9n demostr\u00f3 que se superan los mecanismos cl\u00e1sicos de resistencia a la radioterapia cl\u00ednicamente relevantes (repoblaci\u00f3n del tumor, capacidad de reparaci\u00f3n intr\u00ednseca, umbral de apoptosis elevado). Curiosamente, el cetuximab puede incluso controlar procesos inmunomoduladores que tambi\u00e9n influyen en la respuesta global.<\/p>\n

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Inmunoterapia<\/h2>\n

En la actualidad, la investigaci\u00f3n precl\u00ednica y cl\u00ednica intensiva se centra en los procesos inmunol\u00f3gicos relevantes desde el punto de vista radioterap\u00e9utico. La radioterapia se ha caracterizado durante mucho tiempo por ser inmunosupresora, ya que las c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas son especialmente radiosensibles. No obstante, se ha demostrado que la irradiaci\u00f3n del tumor tambi\u00e9n tiene un efecto inmunoestimulante.<\/p>\n

La radiaci\u00f3n ionizante provoca la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas asesinas naturales, la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD8 positivas, el aumento de la presentaci\u00f3n de ant\u00edgenos en las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y la producci\u00f3n de citocinas inmunoestimuladoras en el tumor. Sin embargo, nuestra comprensi\u00f3n de estos procesos inducidos por la radiaci\u00f3n es s\u00f3lo rudimentaria [10]. Por ejemplo, observamos patrones de reacci\u00f3n completamente diferentes tras la irradiaci\u00f3n fraccionada con dosis bajas y la irradiaci\u00f3n con dosis \u00fanicas elevadas, lo que a su vez hace muy atractiva la investigaci\u00f3n radiobiol\u00f3gica y traslacional.<\/p>\n

La atenci\u00f3n se centra en la investigaci\u00f3n de la muerte celular inmunog\u00e9nica inducida por la radiaci\u00f3n o la activaci\u00f3n del llamado efecto abscopal por la radioterapia. Se refiere a un efecto sist\u00e9mico de la irradiaci\u00f3n sobre el tejido tumoral en lugares no irradiados, que est\u00e1 mediado por procesos inmunol\u00f3gicos. Existe un gran inter\u00e9s por potenciar el efecto abscopal, cl\u00ednicamente poco frecuente, en el contexto de la radioquimioterapia combinada con inmunomoduladores. Tambi\u00e9n existen protocolos correspondientes de radioquimioterapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios para el HNSCC. Sin embargo, a\u00fan existen muchos interrogantes y no se han completado ensayos cl\u00ednicos concluyentes en este prometedor campo de aplicaci\u00f3n.<\/p>\n

En el sitio web del NCI (https:\/\/clinicaltrials.gov) est\u00e1n registrados actualmente varios ensayos de fase I\/II en pacientes con HNSCC para radioquimioterapia en combinaci\u00f3n con inmunoterapia y se est\u00e1n preparando ensayos aleatorizados de fase III.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

La radioterapia moderna es una forma de terapia contra el c\u00e1ncer de alta tecnolog\u00eda en la que cada paciente recibe un plan terap\u00e9utico individual basado en los par\u00e1metros cl\u00ednicos (incl. entidad del tumor, volumen, localizaci\u00f3n). Los agentes quimioterap\u00e9uticos cl\u00e1sicos aumentan la eficacia de la radioterapia. En el contexto de la “medicina personalizada”, la amplitud terap\u00e9utica de esta forma individualizada de terapia puede mejorarse a\u00fan m\u00e1s con sustancias espec\u00edficas definidas molecularmente. El objetivo es superar el perfil de radioresistencia, que se basa en el fondo gen\u00e9tico individual del tumor.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Baumann M, et al: La oncolog\u00eda radioter\u00e1pica en la era de la medicina de precisi\u00f3n. Nat Rev Cancer 2016; 16(4): 234-249.<\/li>\n
  2. Begg AC, et al: Estrategias para mejorar la radioterapia con f\u00e1rmacos dirigidos. Nat Rev Cancer 2011; 11(4): 239-253.<\/li>\n
  3. Morris ZS, et al: Interacci\u00f3n de la radioterapia con agentes moleculares dirigidos. J Clin Oncol 2014; 32(26): 2886-2893.<\/li>\n
  4. Overgaard J: Modificaci\u00f3n hip\u00f3xica de la radioterapia en el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de cabeza y cuello – una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis. Radiother Oncol 2011; 100(1): 22-32.<\/li>\n
  5. Ahn GO, et al: Targeting tumours with hypoxia-activated cytotoxins. Front Biosci 2007; 12: 3483-3501.<\/li>\n
  6. Brown JM, et al: Aprovechamiento de la hipoxia tumoral en el tratamiento del c\u00e1ncer. Nat Rev Cancer 2004; 4(6): 437-447.<\/li>\n
  7. Pignon JP, et al.: Metaan\u00e1lisis de la quimioterapia en el c\u00e1ncer de cabeza y cuello (MACH-NC): una actualizaci\u00f3n de 93 ensayos aleatorizados y 17.346 pacientes. Radiother Oncol 2009; 92(1): 4-14.<\/li>\n
  8. Bonner JA, et al: Radioterapia m\u00e1s cetuximab para el c\u00e1ncer de cabeza y cuello locorregionalmente avanzado: datos de supervivencia a 5 a\u00f1os de un ensayo aleatorizado de fase 3 y relaci\u00f3n entre la erupci\u00f3n inducida por el cetuximab y la supervivencia. Lancet Oncol 2010; 11(1): 21-28.<\/li>\n
  9. Ang KK, et al: Ensayo aleatorizado de fase III de radiaci\u00f3n acelerada concurrente m\u00e1s cisplatino con o sin cetuximab para el carcinoma de cabeza y cuello en estadio III a IV: RTOG 0522. J Clin Oncol 2014; 32(27): 2940-2950.<\/li>\n
  10. Salama AK, et al: Irradiaci\u00f3n e inmunoterapia: del concepto a la cl\u00ednica. C\u00e1ncer 2016; 122(11): 1659-1671.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONcOLOG\u00edA & HEMATOLOG\u00edA 2016; 4(7-8): 12-15.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La radioquimioterapia combinada con citot\u00f3xicos cl\u00e1sicos e inhibidores espec\u00edficos de estructuras moleculares diana aumenta la amplitud terap\u00e9utica y forma parte de la rutina cl\u00ednica en muchas entidades tumorales. Los citot\u00f3xicos…<\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":62691,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Radioquimioterapia ","footnotes":""},"category":[11478,11412,11336,11441,11552],"tags":[40314,26002],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340605","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-medicina-farmaceutica","category-oncologia","category-radiologia","category-rx-es","tag-citotoxicos-es","tag-radioquimioterapia","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-28 09:02:52","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340605","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340605"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340605\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/62691"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340605"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340605"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340605"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340605"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}