{"id":340807,"date":"2016-10-11T02:00:00","date_gmt":"2016-10-11T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanoma-maligno-terapia-dirigida-e-inmunoterapia-el-camino-hacia-el-exito\/"},"modified":"2016-10-11T02:00:00","modified_gmt":"2016-10-11T00:00:00","slug":"melanoma-maligno-terapia-dirigida-e-inmunoterapia-el-camino-hacia-el-exito","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/melanoma-maligno-terapia-dirigida-e-inmunoterapia-el-camino-hacia-el-exito\/","title":{"rendered":"Melanoma maligno, terapia dirigida e inmunoterapia – El camino hacia el \u00e9xito"},"content":{"rendered":"

Gracias a la aprobaci\u00f3n de nuevos enfoques terap\u00e9uticos, el tratamiento del melanoma avanzado se ha desarrollado m\u00e1s en los \u00faltimos a\u00f1os. Los pacientes con melanoma metast\u00e1sico que se someten a inmunoterapia y\/o terapia dirigida pueden ahora albergar esperanzas de supervivencia a largo plazo. Mientras que existen buenos biomarcadores para las terapias dirigidas gen\u00e9ticamente, a\u00fan se necesita investigaci\u00f3n para las inmunoterapias. Probablemente sea necesaria una combinaci\u00f3n de diferentes marcadores. En el futuro, habr\u00e1 que identificar claramente a los pacientes que se beneficiar\u00e1n a largo plazo de la monoterapia actual, la terapia dual y las nuevas combinaciones para seguir mejorando la eficacia y reduciendo la toxicidad. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

El melanoma metast\u00e1sico representa un reto importante en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. En el pasado, la enfermedad, para la que s\u00f3lo se dispon\u00eda de unas pocas opciones de tratamiento, se consideraba incurable. Hasta hace diez a\u00f1os, la mediana de supervivencia global de los pacientes no tratados con melanoma metast\u00e1sico era de nueve a doce meses [1]. En una cohorte hist\u00f3rica de 2100 pacientes, la mediana de supervivencia global de los pacientes con melanoma avanzado, excluyendo a los pacientes con met\u00e1stasis en el cerebro, fue de 6,2 meses (IC del 95%, 5,9 meses a 6,5 meses). De ellas, el 25,5% (IC 95%, 23,6% a 27,4%) estaban vivas al cabo de un a\u00f1o [2]. En otra cohorte, s\u00f3lo el 15% de los pacientes segu\u00edan vivos cinco a\u00f1os despu\u00e9s del diagn\u00f3stico [3]. Recientemente, se revisaron 152 422 pacientes con melanoma maligno tratados en diversos ensayos cl\u00ednicos aleatorizados y estudios observacionales monoc\u00e9ntricos entre 1978 y 2011 y se evalu\u00f3 la supervivencia espec\u00edfica por estadio y la tasa de recidiva [4]. La supervivencia global a 5 a\u00f1os en el estadio IV oscil\u00f3 entre el 9% y el 28% [4]. La aparici\u00f3n de met\u00e1stasis en el cerebro en el melanoma metast\u00e1sico resulta ser un problema adicional. El pron\u00f3stico se deteriora a\u00fan m\u00e1s, mientras que la calidad de vida disminuye dr\u00e1sticamente [5,6].<\/p>\n

Con la introducci\u00f3n de nuevas opciones de tratamiento para el melanoma avanzado, germinan nuevas esperanzas para los pacientes y sus m\u00e9dicos tratantes. Tras a\u00f1os de estancamiento con terapias sin impacto en la supervivencia, nuevos agentes como los inhibidores de los puntos de control y de las quinasas est\u00e1n ampliando el espectro terap\u00e9utico para los pacientes con melanoma. Hoy en d\u00eda, la inmunoterapia y la terapia dirigida son el tratamiento est\u00e1ndar para los pacientes con melanoma gracias a los numerosos ensayos pivotales que se han completado con resultados positivos [7\u201311].<\/p>\n

Terapias dirigidas contra el c\u00e1ncer<\/h2>\n

El melanoma es un c\u00e1ncer heterog\u00e9neo que puede clasificarse de la siguiente manera en funci\u00f3n de sus caracter\u00edsticas moleculares: Melanomas con (i) Mutaci\u00f3n BRAF, (ii) Mutaci\u00f3n NRAS, (iii) mutaci\u00f3n NF-1; y (iv) ausencia de estas tres mutaciones (triple tipo salvaje) [12,13]. La presencia de mutaciones activadoras de BRAF en aproximadamente el 50% de todos los casos de melanoma est\u00e1 recibiendo una considerable atenci\u00f3n cient\u00edfica. De hecho, los pacientes de melanoma con mutaci\u00f3n BRAF se tratan bien suprimiendo la v\u00eda MAPK (cascada de la prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3genos) mediante agentes de mol\u00e9culas peque\u00f1as como los inhibidores selectivos de BRAF y MEK. Tanto los inhibidores de BRAF como los de MEK, como monoterapia, han demostrado su efecto positivo sobre la supervivencia en esta poblaci\u00f3n seleccionada de pacientes con melanoma avanzado [9,10,14\u201317]. Administrados como terapia combinada en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF, tambi\u00e9n prolongaron tanto la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) como la supervivencia global (SG), al tiempo que retrasaron el desarrollo de mecanismos de resistencia [18,19]. Los datos actuales de la combinaci\u00f3n de dabrafenib y trametinib muestran una SLP a 2 a\u00f1os del 30% y una SLP a 3 a\u00f1os del 22%, as\u00ed como una SG a 1 a\u00f1o del 74%, una SG a 2 a\u00f1os del 52% y una SG a 3 a\u00f1os del 44% [20]. Esto deja claro que no s\u00f3lo la inmunoterapia sino tambi\u00e9n la terapia dirigida pueden proporcionar una respuesta duradera en un subgrupo de pacientes. Especialmente en pacientes con baja carga tumoral, bajos niveles de LDH y una carga global de mutaciones elevada, parece esperarse una SG m\u00e1s prolongada [20,21]. Adem\u00e1s, la combinaci\u00f3n de vemurafenib y cobimetinib mostr\u00f3 tasas de respuesta comparables con una mediana de SLP de 9,9 meses y tasas de supervivencia a los 9 meses del 81% [22]. La SG a 2 a\u00f1os fue del 48%, y la mediana de la SG a\u00fan no se ha alcanzado tras un seguimiento medio de 18,5 meses [23]. Por \u00faltimo, la combinaci\u00f3n de encorafenib y binimetinib tambi\u00e9n se ha mostrado prometedora; en breve se presentar\u00e1n datos de supervivencia [24].<\/p>\n

Alternativa eficaz<\/h2>\n

Datos recientes sugieren que la terapia dirigida tambi\u00e9n puede ser una opci\u00f3n para los pacientes con mutaci\u00f3n NRAS [25]. El inhibidor selectivo de MEK binimetinib se asoci\u00f3 a una SLP m\u00e1s prolongada en comparaci\u00f3n con la dacarbazina en pacientes con melanoma con mutaci\u00f3n NRAS [17], por lo que se considera una alternativa eficaz para esta poblaci\u00f3n. Curiosamente, los pacientes tratados previamente con inmunoterapia parecen responder mejor a la inhibici\u00f3n de MEK. Esto sugiere que existe una interacci\u00f3n entre la terapia dirigida y la inmunoterapia. Varias otras publicaciones contienen informaci\u00f3n sobre el efecto inmunoestimulador de los inhibidores de la cinasa [26,27]. Los ensayos cl\u00ednicos controlados arrojar\u00e1n m\u00e1s luz sobre este aspecto en un futuro pr\u00f3ximo y proporcionar\u00e1n m\u00e1s informaci\u00f3n sobre el efecto potencialmente inmunog\u00e9nico de los inhibidores de la cinasa. Adem\u00e1s, se pretende aclarar cu\u00e1l es la mejor forma de utilizar la terapia dirigida en la era de la inmunoterapia.<\/p>\n

Inmunoterapias<\/h2>\n

El melanoma se caracteriza por anomal\u00edas gen\u00e9ticas y epigen\u00e9ticas que dan lugar a ant\u00edgenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las c\u00e9lulas del melanoma de los melanocitos [28,29]. Durante muchos a\u00f1os, los biol\u00f3gicos IL-2 e interfer\u00f3n-alfa (IFN-alfa) fueron las \u00fanicas sustancias que mostraron un peque\u00f1o beneficio cl\u00ednico en un peque\u00f1o subgrupo de pacientes con melanoma [30, 31]. Desde que se demostr\u00f3 en dos estudios de fase III que el bloqueo del punto de control CTLA-4 con el anticuerpo monoclonal ipilimumab  tiene un efecto positivo sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma metast\u00e1sico, se ha producido aqu\u00ed un cambio de paradigma. Se observ\u00f3 una respuesta duradera, de hasta 10 a\u00f1os, en aproximadamente el 20% de los pacientes [6,7,32]. Desde estos estudios hist\u00f3ricos y la aprobaci\u00f3n del ipilimumab por la FDA y la EMA, la investigaci\u00f3n en inmunoterapia ha experimentado un auge, centr\u00e1ndose en diferentes inhibidores de puntos de control. De particular inter\u00e9s en este caso es el bloqueo de la interacci\u00f3n PD-1\/PD-L1. El PD-1 es un receptor inhibidor de la c\u00e9lula T que altera las funciones efectoras de la c\u00e9lula T como resultado de la interacci\u00f3n con el ligando PD-1 en las c\u00e9lulas tumorales. Mientras que se supone que el bloqueo de CTLA-4 conduce a un aumento de la respuesta de las c\u00e9lulas T espec\u00edficas del tumor, se supone que el bloqueo de PD-1 estimula principalmente la actividad de un conjunto de c\u00e9lulas T ya resistentes al tumor. Se han registrado tasas de respuesta impresionantes y curvas de supervivencia m\u00e1s favorables (en comparaci\u00f3n con ipilimumab) entre los dos inhibidores de PD-1 aprobados por la FDA y la EMA, pembrolizumab y nivolumab, con una proporci\u00f3n de pacientes que muestran una respuesta a m\u00e1s largo plazo [11, 33-35]. Con pembrolizumab, las tasas de supervivencia global a 1, 2 y 3 a\u00f1os son del 73%, 50% y 40%, respectivamente, con una mediana de SG de 24 meses [36]. Se demostr\u00f3 una eficacia comparable con nivolumab. Aqu\u00ed se inform\u00f3 de un 63%, 48%, 42%, 35% y 34% para la supervivencia global a 1, 2, 3, 4 y 5 a\u00f1os, respectivamente; la mediana de supervivencia global fue de 17 meses [37].<\/p>\n

Combinaciones de principios activos<\/h2>\n

Mientras que la inhibici\u00f3n de los puntos de control mediante el bloqueo de PD-1 tambi\u00e9n demostr\u00f3 su actividad cl\u00ednica en el melanoma mucoso [38], no se pudo observar ning\u00fan efecto en el melanoma uveal con la monoterapia con el bloqueo de CTLA-4 o PD-1 [39,40] y, por lo tanto, no deber\u00eda utilizarse en esta enfermedad fuera de los ensayos (de combinaci\u00f3n).<\/p>\n

Adem\u00e1s de las monoterapias, actualmente tambi\u00e9n se investigan intensamente las estrategias terap\u00e9uticas con combinaciones de sustancias activas. En particular, las combinaciones de anticuerpos PD-1 y anticuerpos CTLA-4 han demostrado un efecto robusto y marcadamente sin\u00e9rgico [41]. Con una tasa de respuesta global del 57% y una tasa de SLP del 49% y el 46% durante 12 y 18 meses, respectivamente, esta terapia combinada demuestra ser claramente superior a la monoterapia con ipilimumab [41]. Por desgracia, este beneficio va acompa\u00f1ado de una tasa de toxicidades significativamente mayor y cl\u00ednicamente relevante. 3. y 4\u00ba grado. Hasta la fecha no existen marcadores claros que hablen a favor del uso preferente del bloqueo mono-PD-1 sobre la terapia combinada [42] (v\u00e9ase tambi\u00e9n la secci\u00f3n Biomarcadores).<\/p>\n

Curiosamente, la respuesta a la inmunoterapia parece ser duradera incluso cuando se interrumpe la terapia, ya sea por toxicidad o porque los pacientes han alcanzado la remisi\u00f3n completa, con una tasa de recidiva muy baja [36].<\/p>\n

En la actualidad, se est\u00e1n investigando diversas combinaciones de inhibidores de los puntos de control en numerosos ensayos cl\u00ednicos con el fin de lograr una eficacia a\u00fan mayor y reducir los efectos t\u00f3xicos. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando otras estrategias combinadas, como la combinaci\u00f3n de terapia dirigida e inmunoterapia.<\/p>\n

Biomarcador<\/h2>\n

Se han realizado esfuerzos considerables para describir el mecanismo de acci\u00f3n de las inmunoterapias e identificar marcadores predictivos de respuesta en humanos. Sin embargo, a\u00fan se carece de biomarcadores s\u00f3lidos para la inmunoterapia. Los datos de los ensayos de fase III, que tambi\u00e9n incluyen biomarcadores potenciales, as\u00ed como los an\u00e1lisis retrospectivos de cohortes de pacientes m\u00e1s grandes, proporcionar\u00e1n m\u00e1s informaci\u00f3n importante sobre el uso de biomarcadores.<\/p>\n

Aunque la expresi\u00f3n tumoral de PD-L1 parece indicar una mayor tasa de respuesta, una mayor SLP y una mayor supervivencia global en comparaci\u00f3n con los tumores sin expresi\u00f3n de PD-L1 [17,43], la expresi\u00f3n de PD-L1 debe normalizarse m\u00e1s debido a su naturaleza heterog\u00e9nea y a su dependencia del lugar de la biopsia, as\u00ed como a los numerosos ensayos de tinci\u00f3n disponibles. Adem\u00e1s, no ayuda al cl\u00ednico en la toma de decisiones, ya que los pacientes PD-L1 positivos tienen mayores tasas de respuesta en todas las opciones de tratamiento: bloqueo CTLA-4, bloqueo PD-1\/PD-L1, as\u00ed como la combinaci\u00f3n de estos agentes.<\/p>\n

Debido a la naturaleza multifactorial de las interacciones tumor-inmune, es probable que s\u00f3lo los ensayos combinados de biomarcadores revelen en qu\u00e9 aspectos de estas interacciones hay que centrarse en casos individuales [44].<\/p>\n

Recientemente, se ha propuesto utilizar una combinaci\u00f3n de marcadores obtenidos mediante gen\u00f3mica tumoral, inmunohistoqu\u00edmica y ensayos est\u00e1ndar de compartimentos en sangre perif\u00e9rica para adaptar la elecci\u00f3n de la terapia [45]. Un inmunograma del c\u00e1ncer de este tipo deber\u00eda contribuir a facilitar las decisiones terap\u00e9uticas en un contexto din\u00e1mico y cambiante. Esto incluye par\u00e1metros que determinan la extra\u00f1eza del tumor, el estado inmunitario general, la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas inmunitarias en el tumor, la ausencia de factores inhibidores locales y de metabolismo tumoral inhibitorio, el reconocimiento del tumor y la sensibilidad a los efectores inmunitarios [45]. Se han propuesto otros modelos de pron\u00f3stico para pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab, incluidos los que incorporan factores basales. En uno de estos modelos, utilizando cuatro caracter\u00edsticas basales, a saber, el patr\u00f3n de met\u00e1stasis viscerales, la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de LDH, el recuento relativo de linfocitos y el recuento relativo de eosin\u00f3filos, se identific\u00f3 un subgrupo de pacientes con un pron\u00f3stico excelente [46]. Otro grupo propuso una puntuaci\u00f3n inmunol\u00f3gica similar con el uso de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas como la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de LDH, el pretratamiento con ipilimumab, el sexo y la presencia de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas. El objetivo era identificar a los pacientes con probabilidades de responder a la terapia con anticuerpos PD-1 [47,48]. Por \u00faltimo, otro grupo observ\u00f3 una correlaci\u00f3n entre el estado funcional, la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de LDH, el recuento de linfocitos y la prote\u00edna C reactiva (PCR), por un lado, y la supervivencia en pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab, por otro [49]. La PCR es un marcador utilizado con frecuencia para determinar procesos inflamatorios como los observados en los tumores. Un estudio reciente present\u00f3 datos en ratones que demostraban que el bloqueo de la inflamaci\u00f3n inducida por tumores provocaba un cambio en el entorno tumoral local y mejoraba el control tumoral mediado por c\u00e9lulas T [50].<\/p>\n

Todos estos estudios son de gran importancia en el contexto de un n\u00famero creciente de estrategias terap\u00e9uticas con combinaciones de f\u00e1rmacos y facilitan el asesoramiento de los pacientes respecto a la decisi\u00f3n de una terapia mono o combinada. Adem\u00e1s, es importante determinar si un cambio de los factores en una direcci\u00f3n m\u00e1s favorable se asocia a una mejor respuesta a la inmunoterapia.<\/p>\n

Futuro<\/h2>\n

En este campo tan innovador, es dif\u00edcil predecir los pr\u00f3ximos avances. Sin embargo, es necesario abordar algunas cuestiones para mejorar los beneficios a largo plazo y reducir los efectos secundarios t\u00f3xicos.<\/p>\n

Necesitamos desarrollar algoritmos para la inmunoterapia individual que nos permitan averiguar qu\u00e9 pacientes se benefician de la monoterapia con inhibidores de CTLA-4 o PD-1 y cu\u00e1les son candidatos a la terapia combinada. En este momento, no est\u00e1 claro si los pacientes supervivientes a largo plazo tras el tratamiento con ipilimumab pertenecen al mismo subgrupo que los pacientes beneficiados a largo plazo tras la inhibici\u00f3n de PD-1\/PD-L1.<\/p>\n

Necesitamos desarrollar un esquema de combinaci\u00f3n \u00f3ptimo. Nuevos datos sugieren que el ipilimumab y la inhibici\u00f3n de PD-1 pueden combinarse en dosis diferentes o secuencialmente [51,52], de modo que se mantenga la eficacia al tiempo que se reduce la toxicidad. Estos hallazgos no s\u00f3lo beneficiar\u00edan a los pacientes tratados, sino que tambi\u00e9n abrir\u00edan opciones para terapias triples o cu\u00e1druples.<\/p>\n

La cuesti\u00f3n ya no ser\u00e1 si se utiliza una terapia dirigida o una inmunoterapia, sino en qu\u00e9 orden o combinaci\u00f3n se aplican estas opciones terap\u00e9uticas. Los primeros datos cl\u00ednicos sugieren que la combinaci\u00f3n de la inhibici\u00f3n de BRAF+MEK con el bloqueo de PD-1\/PD-L1 es segura [53\u201355]. Sin embargo, no est\u00e1 claro si los agentes deben combinarse de forma continua o intermitente. Hemos dise\u00f1ado un estudio que, al menos parcialmente, explora esta cuesti\u00f3n (estudio ImPemBra NCT02625337).<\/p>\n

La modulaci\u00f3n del entorno tumoral con el objetivo de estimular la infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD8 (este marcador est\u00e1 estrechamente relacionado con un mejor resultado del bloqueo PD-1 [56]) podr\u00eda ser uno de los pr\u00f3ximos pasos. De hecho, los modelos precl\u00ednicos con tumores pancre\u00e1ticos han mostrado un aumento de la infiltraci\u00f3n de CD8 y una mejor respuesta al bloqueo de PD-1 tras dirigirse al estroma con inhibidores de FAK (quinasa de adhesi\u00f3n focal) [57]; esto se est\u00e1 investigando actualmente en un ensayo de fase I. Adem\u00e1s, se ha demostrado que la modulaci\u00f3n de los infiltrados inmunitarios tumorales, como los macr\u00f3fagos asociados al tumor (TAM) mediante la inhibici\u00f3n del CSF-R1, las c\u00e9lulas B reguladoras mediante el agotamiento y la inhibici\u00f3n de la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas B o la inhibici\u00f3n de los neutr\u00f3filos asociados al tumor, mejora las funciones efectoras de las c\u00e9lulas T en modelos precl\u00ednicos y se utilizar\u00e1 en un futuro previsible para las terapias combinadas en el melanoma, entre otras indicaciones. [58\u201360].<\/p>\n

Si todos estos agentes se utilizan en un estadio m\u00e1s temprano de la enfermedad, como ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab en terapia adyuvante [61, 62] (ensayo EORTC 1325, NCT02362594) o la combinaci\u00f3n en un escenario (neo)adyuvante (ensayo OpACIN, NCT02437279), los resultados del tratamiento pueden mejorar a\u00fan m\u00e1s en todos los pacientes con melanoma.<\/p>\n

En resumen, puede decirse que en los \u00faltimos diez a\u00f1os se ha producido un profundo cambio en la terapia del melanoma. Los avances actuales est\u00e1n creando m\u00e1s movimiento en este campo y esperamos que el melanoma sea una de las primeras enfermedades tumorales para las que se utilicen terapias individualizadas con diferentes combinaciones de inmunoterapias y\/o terapias dirigidas. La enfermedad tumoral seguir\u00e1 sirviendo de modelo para estos enfoques en los pr\u00f3ximos diez a\u00f1os. Poco a poco se ir\u00e1n estudiando en otras enfermedades tumorales, como ya ocurre en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, el carcinoma de c\u00e9lulas renales, la enfermedad de Hodgkin y otras.<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Haffner A.C, et al: El pron\u00f3stico del melanoma primario y metast\u00e1sico. Una evaluaci\u00f3n de la clasificaci\u00f3n TNM en 2.495 pacientes. Br J Cancer, 1992; 66(5): 856-61.<\/li>\n
  2. Korn E.L, et al: Metaan\u00e1lisis de ensayos de grupos cooperativos de fase II en melanoma metast\u00e1sico en estadio IV para determinar puntos de referencia de supervivencia libre de progresi\u00f3n y global para futuros ensayos de fase II. J Clin Oncol, 2008; 26(4): 527-34.<\/li>\n
  3. Falkson, C.I., et al: Ensayo de fase III de dacarbazina frente a dacarbazina con interfer\u00f3n alfa-2b frente a dacarbazina con tamoxifeno frente a dacarbazina con interfer\u00f3n alfa-2b y tamoxifeno en pacientes con melanoma maligno metast\u00e1sico: un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol, 1998; 16(5): 1743-51.<\/li>\n
  4. Svedman, F.C., et al: Supervivencia espec\u00edfica por estadios y recidiva en pacientes con melanoma maligno cut\u00e1neo en Europa: una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de la literatura. Clin Epidemiol, 2016; 8: 109-22.<\/li>\n
  5. Davies, M.A., et al: Factores pron\u00f3sticos de supervivencia en pacientes con melanoma con met\u00e1stasis cerebrales. C\u00e1ncer, 2011; 117(8): 1687-96.<\/li>\n
  6. Schadendorf, D., et al.: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2015; en prensa: p. editorial doi: 10.1200\/JCO.2014.59.5041.<\/li>\n
  7. Hodi F.S, et al: Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metast\u00e1sico. N Engl J Med, 2010; 363(8): 711-23.<\/li>\n
  8. Weber J.S, et al: Nivolumab frente a quimioterapia en pacientes con melanoma avanzado que progresaron tras el tratamiento anti-CTLA-4 (CheckMate 037): un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3. Lancet Oncol, 2015; 16(4): 375-84.<\/li>\n
  9. Chapman P.B, et al: Mejora de la supervivencia con vemurafenib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF V600E. N Engl J Med, 2011; 364(26): 2507-16.<\/li>\n
  10. Hauschild A., et al: Dabrafenib en el melanoma metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n de BRAF: un ensayo multic\u00e9ntrico, abierto, aleatorizado y controlado de fase 3. Lancet, 2012; 380(9839): 358-65.<\/li>\n
  11. Robert C, et al: Pembrolizumab frente a ipilimumab en el melanoma avanzado. N Engl J Med, 2015.<\/li>\n
  12. Curtin, J.A., et al: Distintos conjuntos de alteraciones gen\u00e9ticas en el melanoma. N Engl J Med, 2005; 353(20): 2135-47.<\/li>\n
  13. Atlas del Genoma del C\u00e1ncer, N., Clasificaci\u00f3n gen\u00f3mica del melanoma cut\u00e1neo. Cell, 2015; 161(7): 1681-96.<\/li>\n
  14. McArthur G.A, et al: Seguridad y eficacia del vemurafenib en el melanoma BRAF y con mutaci\u00f3n BRAF positiva (BRIM-3): seguimiento ampliado de un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto. Lancet Oncol, 2014, 15(3): 323-32.<\/li>\n
  15. Hauschild A, et al: Actualizaci\u00f3n de BREAK-3, un ensayo aleatorizado de fase III: dabrafenib (DAB) frente a dacarbazina (DTIC) en pacientes con melanoma (MM) metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n BRAF V600E positiva. ASCO Meeting Abstracts, 2013; 31(15_suppl): 9013.<\/li>\n
  16. Flaherty K.T, et al: Mejora de la supervivencia con la inhibici\u00f3n de MEK en el melanoma con mutaci\u00f3n de BRAF. N Engl J Med; 2012.<\/li>\n
  17. Dummer R., et al.: Resultados de NEMO: Un ensayo de fase III de binimetinib (BINI) frente a dacarbazina (DTIC) en el melanoma cut\u00e1neo con mutaci\u00f3n NRAS. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9500)).<\/li>\n
  18. Haarberg H.E, et al: Resistencia a la inhibici\u00f3n de Raf en el c\u00e1ncer. Drug Discov Today Technol, 2014; 11: 27-32.<\/li>\n
  19. Welsh, S.J, et al, Resistencia a la inhibici\u00f3n combinada de BRAF y MEK en el melanoma metast\u00e1sico: \u00bfCu\u00e1l es el siguiente paso? Eur J Cancer, 2016; 62: 76-85.<\/li>\n
  20. Flaherty K, et al: Genomic analysis and 3-y efficacy and safety update of COMBI-d: Estudio de fase 3 de dabrafenib (D) + trametinib (T) frente a monoterapia con D en pacientes (pts) con melanoma cut\u00e1neo con mutaci\u00f3n BRAF V600E\/K irresecable o metast\u00e1sico. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9502)).<\/li>\n
  21. Long, G.V, et al: Supervivencia global y respuestas duraderas en pacientes con melanoma metast\u00e1sico mutante para BRAF V600 que reciben dabrafenib combinado con trametinib. J Clin Oncol, 2016; 34(8): 871-8.<\/li>\n
  22. Larkin J, et al: Combinaci\u00f3n de vemurafenib y cobimetinib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF. N Engl J Med; 2014.<\/li>\n
  23. Atkinson V, et al: Mejora de la supervivencia global (SG) con cobimetinib (COBI) + vemurafenib (V) en el melanoma avanzado con mutaci\u00f3n de BRAF y correlatos biomarcadores de la eficacia. Resumen presentado en el 12\u00ba Congreso Internacional de la Sociedad para la Investigaci\u00f3n del Melanoma en San Francisco, California, 21 de noviembre de 2015; 2015.<\/li>\n
  24. Sullivan R.J, et al: A phase Ib\/II study of BRAF inhibitor (BRAFi) encorafenib (ENCO) plus MEK inhibitor (MEKi) binimetinib (BINI) in cutaneous melanoma patients naive to BRAFi treatment. ASCO Meeting Abstracts, 2015; 33(15_suppl): 9007.<\/li>\n
  25. Ascierto, P.A, et al: MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol, 2013; 14(3): 249-56.<\/li>\n
  26. Frederick D.T, et al: La inhibici\u00f3n de BRAF se asocia con una mayor expresi\u00f3n de ant\u00edgenos de melanoma y un microentorno tumoral m\u00e1s favorable en pacientes con melanoma metast\u00e1sico. Clin Cancer Res, 2013; 19(5): 1225-31.<\/li>\n
  27. Wilmott J.S, et al: Los inhibidores selectivos de BRAF inducen una marcada infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas T en el melanoma metast\u00e1sico humano. Clin Cancer Res, 2012; 18(5): 1386-94.<\/li>\n
  28. Heemskerk B, et al: El antigenoma del c\u00e1ncer. EMBO J, 2013; 32(2): 194-203.<\/li>\n
  29. Alexandrov L.B, et al.: Descifrar las firmas de los procesos mutacionales operativos en el c\u00e1ncer humano. Cell Rep, 2013; 3(1): 246-59.<\/li>\n
  30. Rosenberg S, et al: Ensayo prospectivo aleatorizado del tratamiento de pacientes con melanoma metast\u00e1sico mediante quimioterapia con cisplatino, dacarbazina y tamoxifeno solos o en combinaci\u00f3n con interleucina-2 e interfer\u00f3n alfa-2b. J Clin Oncol, 1999; 85(5): 1060-1066.<\/li>\n
  31. Eggermont A.M, et al.: EORTC 18991; Interfer\u00f3n-alfa2b pegilado adyuvante a largo plazo (PEG-IFN) comparado con la observaci\u00f3n en melanoma resecado en estadio III, resultados finales de un ensayo aleatorizado de fase III. Revista de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica, 2007; 25(18S (Suplemento)): 8504.<\/li>\n
  32. Robert, C, et al: Ipilimumab m\u00e1s dacarbazina para el melanoma metast\u00e1sico no tratado previamente. N Engl J Med, 2011; 364(26): 2517-26.<\/li>\n
  33. Ribas A, et al: Eficacia y seguridad del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 MK-3475 en 411 pacientes (pts) con melanoma (MEL). J Clin Oncol, 2014; 32(5s): p. suppl: abstr LBA9000.<\/li>\n
  34. Ribas A, et al: Pembrolizumab frente a quimioterapia elegida por el investigador para el melanoma refractario a ipilimumab (KEYNOTE-002): un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 2. Lancet Oncol 2015.<\/li>\n
  35. Topalian S.L, et al: Supervivencia, remisi\u00f3n tumoral duradera y seguridad a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado que reciben nivolumab. J Clin Oncol, 2014; 32(10): 1020-30.<\/li>\n
  36. Robert C, et al: Supervivencia global a tres a\u00f1os en pacientes con melanoma avanzado tratados con pembrolizumab en KEYNOTE-001. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9503)).<\/li>\n
  37. Hodi S.F, et al: Supervivencia duradera a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado previamente tratados (MEL) que recibieron nivolumab (NIVO) en monoterapia en un ensayo de fase I. Presentado en AACR2016, La Nouvelle Orleans Ballroom, Morial Convention Center 2016(Abstract CT001).<\/li>\n
  38. Larkin J, et al: Eficacia y seguridad de la monoterapia con nivolumab (NIVO) en el tratamiento del melanoma mucoso avanzado (MEL) – Congreso de la Sociedad para la Investigaci\u00f3n del Melanoma 2015. Investigaci\u00f3n sobre c\u00e9lulas pigmentarias y melanoma, 2015; 28(6): 753-826.<\/li>\n
  39. Zimmer L, et al: Estudio de fase II DeCOG de ipilimumab en pacientes pretratados y sin tratamiento con melanoma uveal metast\u00e1sico. PLoS One, 2015. 10(3): e0118564.<\/li>\n
  40. Tsai K.K, et al: Eficacia y seguridad del bloqueo del receptor de muerte programada-1 (PD-1) en el melanoma uveal (UM) metast\u00e1sico. J Clin Oncol, 2016; 34 (suppl; abstr 9507).<\/li>\n
  41. Larkin J, et al: Combinaci\u00f3n de nivolumab e ipilimumab o monoterapia en el melanoma no tratado. N Engl J Med, 2015.<\/li>\n
  42. Wolchok J.D, et al: Resultados actualizados de un ensayo de fase III de nivolumab (NIVO) combinado con ipilimumab (IPI) en pacientes (pts) sin tratamiento con melanoma avanzado (MEL) (CheckMate 067). J Clin Oncol, 2016. 34(suppl; abstr 9505).<\/li>\n
  43. Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutaci\u00f3n BRAF. N Engl J Med, 2015; 372(4): 320-30.<\/li>\n
  44. Topalian S.L, et al: Biomarcadores impulsados por mecanismos para guiar el bloqueo de puntos de control inmunitarios en la terapia del c\u00e1ncer. Nat Rev Cancer, 2016. 16(5): 275-87.<\/li>\n
  45. Blank C.U, et al.: INMUNOLOG\u00cdA DEL C\u00c1NCER. El “inmunograma del c\u00e1ncer”. Science, 2016; 352(6286): 658-60.<\/li>\n
  46. Weide B, et al: Biomarcadores de referencia para el resultado de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab. Clin Cancer Res, 2016.<\/li>\n
  47. Nosrati A, et al.: Derivaci\u00f3n y validaci\u00f3n de una escala de predicci\u00f3n de respuesta a la monoterapia con PD-1. J Clin Oncol, 2016; 34((suppl; abstr 9514)).<\/li>\n
  48. Tumeh P.C, et al: Non-response to anti-PD-1 antibody in melanoma and non-small cell lung cancer-association with clinical variables. J Clin Oncol, 2016. presentado.<\/li>\n
  49. Rozeman E.A, et al: Correlaci\u00f3n entre las caracter\u00edsticas basales y el resultado cl\u00ednico de los pacientes con melanoma avanzado pretratado que recibieron pembrolizumab (PEMBRO) en un programa de acceso ampliado (PAE). J Clin Oncol, 2016; 34 ((suppl; abstr e21058)).<\/li>\n
  50. Zelenay S, et al, Crecimiento tumoral dependiente de la ciclooxigenasa a trav\u00e9s de la evasi\u00f3n de la inmunidad. Cell, 2015; 162(6): 1257-70.<\/li>\n
  51. Rozeman E.A, et al: Retrospective analysis of patients with advanced melanoma treated with short course of anti-CTLA4 directly followed by anti-PD-1. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr e21011).<\/li>\n
  52. Long G.V, et al: Pembrolizumab (pembro) m\u00e1s ipilimumab (ipi) para el melanoma avanzado: Resultados de la cohorte de expansi\u00f3n KEYNOTE-029. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr 9506).<\/li>\n
  53. Rohlfs M, et al: BRAF con o sin inhibici\u00f3n de MEK m\u00e1s bloqueo del punto de control PD-1 para el tratamiento del melanoma metast\u00e1sico. J Clin Oncol, 2016; 2016(suppl; abstr 9548).<\/li>\n
  54. Long G.V, et al: Estudio de fase 2 sobre la seguridad y eficacia del pembrolizumab (pembro) en combinaci\u00f3n con dabrafenib (D) y trametinib (T) para el melanoma avanzado (KEYNOTE-022). J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr TPS9596).<\/li>\n
  55. Barcena E, et al: Responses in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma receiving anti-PD1\/PDL1 therapy alone or combined with BRAF inhibitors. J Clin Oncol, 2016; 34(suppl; abstr 9546).<\/li>\n
  56. Tumeh P.C, et al.: El bloqueo PD-1 induce respuestas inhibiendo la resistencia inmunitaria adaptativa. Nature, 2014; 515(7528): 568-71.<\/li>\n
  57. Jiang H, et al: Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy. Nat Med, 2016.<\/li>\n
  58. Ries C.H, et al.: Dirigirse a los macr\u00f3fagos asociados a tumores con un anticuerpo anti-CSF-1R revela una estrategia para la terapia del c\u00e1ncer. Cancer Cell, 2014; 25(6): 846-59.<\/li>\n
  59. Gunderson A.J, et al: Bruton Tyrosine Kinase-Dependent Immune Cell Cross-talk Drives Pancreatic Cancer. Cancer Discov, 2016; 6(3): 270-85.<\/li>\n
  60. Coffelt S.B, et al: Las c\u00e9lulas T gammadelta productoras de IL-17 y los neutr\u00f3filos conspiran para promover la met\u00e1stasis del c\u00e1ncer de mama. Nature, 2015; 522(7556): 345-8.<\/li>\n
  61. Eggermont A.M, et al: ipilimumab adyuvante frente a placebo tras la resecci\u00f3n completa del melanoma en estadio III de alto riesgo (EORTC 18071): un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3. Lancet Oncol, 2015; 16(5): 522-30.<\/li>\n
  62. Weber J, et al.: Estudio de fase III (CheckMate 238) de inmunoterapia adyuvante con nivolumab (NIVO) frente a ipilimumab (IPI) tras la resecci\u00f3n completa del melanoma en estadio IIIb\/c o estadio IV (MEL) en pacientes (pts) con alto riesgo de recidiva. J Immunother Cancer. 2015;3(Suppl 2):P166. doi:10.1186\/2051-1426-3-S2-P166.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    PR\u00c1CTICA DERMATOL\u00d3GICA 2016; 26(5): 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Gracias a la aprobaci\u00f3n de nuevos enfoques terap\u00e9uticos, el tratamiento del melanoma avanzado se ha desarrollado m\u00e1s en los \u00faltimos a\u00f1os. Los pacientes con melanoma metast\u00e1sico que se someten a…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":60263,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Enfoque - C\u00e1ncer de piel","footnotes":""},"category":[11310,11478,11336,11552],"tags":[13655,12286,13555,23579,40762,12288],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340807","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-y-venereologia","category-formacion-continua","category-oncologia","category-rx-es","tag-braf-es","tag-cancer-de-piel","tag-inmunoterapia","tag-ipilimumab-es","tag-mek-es","tag-melanoma","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-03 14:33:32","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340807","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340807"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340807\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/60263"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340807"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340807"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340807"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340807"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}