{"id":341025,"date":"2016-08-29T02:00:00","date_gmt":"2016-08-29T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-salud-osea-en-el-cancer-de-prostata-avanzado\/"},"modified":"2016-08-29T02:00:00","modified_gmt":"2016-08-29T00:00:00","slug":"la-salud-osea-en-el-cancer-de-prostata-avanzado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-salud-osea-en-el-cancer-de-prostata-avanzado\/","title":{"rendered":"La salud \u00f3sea en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata avanzado"},"content":{"rendered":"

En los hombres con carcinoma de pr\u00f3stata avanzado sometidos a privaci\u00f3n androg\u00e9nica, debe realizarse inicialmente una osteodensitometr\u00eda y, si se demuestra osteopenia\/osteoporosis o aumenta el riesgo de fractura, debe considerarse la terapia antirresortiva de la osteoporosis. Los bifosfonatos o el denosumab no est\u00e1n indicados para el tratamiento de las met\u00e1stasis \u00f3seas en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico sin castraci\u00f3n y pueden provocar una mayor incidencia de complicaciones como la osteonecrosis de mand\u00edbula. El uso de denosumab o zoledronato es \u00fatil en el carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo resistente a la castraci\u00f3n con una suplementaci\u00f3n concomitante adecuada de calcio y vitamina D.<\/strong><\/p>\n

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Introducci\u00f3n<\/h2>\n

El c\u00e1ncer de pr\u00f3stata avanzado suele darse en hombres mayores. Los tratamientos farmacol\u00f3gicos para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico, como la terapia de privaci\u00f3n de andr\u00f3genos (TPA) con la consiguiente deficiencia de testosterona, as\u00ed como la administraci\u00f3n concomitante de esteroides durante la terapia con abiraterona, docetaxel o cabazitaxel, tienen un efecto desfavorable sobre la densidad \u00f3sea. Tanto m\u00e1s cuanto que la ADT se realiza a menudo a lo largo de varios a\u00f1os. Por lo tanto, hay que tener en cuenta el desarrollo de la osteoporosis con sus correspondientes complicaciones. Adem\u00e1s, se producen met\u00e1stasis \u00f3seas en hasta el 90% de los pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico. Los acontecimientos esquel\u00e9ticos (EES), como las fracturas patol\u00f3gicas, la compresi\u00f3n de la columna vertebral, la radioterapia o la estabilizaci\u00f3n ortop\u00e9dica de las met\u00e1stasis \u00f3seas, representan complicaciones potenciales de las met\u00e1stasis esquel\u00e9ticas con una elevada morbilidad y costes significativos; por lo tanto, debe prestarse atenci\u00f3n a la salud \u00f3sea en los hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata avanzado y considerar oportunamente la terapia dirigida a los huesos. Como caracter\u00edstica especial del carcinoma de pr\u00f3stata, la mediana de supervivencia con met\u00e1stasis esquel\u00e9ticas es de varios a\u00f1os desde el diagn\u00f3stico, por lo que el uso de terapias antirresortivas debe adaptarse a la situaci\u00f3n individual de la enfermedad. A continuaci\u00f3n se discutir\u00e1n las diferentes opciones terap\u00e9uticas, as\u00ed como las situaciones cl\u00ednicas t\u00edpicas.<\/p>\n

Bifosfonatos e inhibici\u00f3n del receptor activador del ligando NF-\u03ba (RANKL)<\/h2>\n

La remodelaci\u00f3n \u00f3sea est\u00e1 controlada por los osteoblastos que acumulan nueva sustancia \u00f3sea y los osteoclastos que reabsorben la matriz \u00f3sea inorg\u00e1nica y org\u00e1nica. En la remodelaci\u00f3n \u00f3sea fisiol\u00f3gica, la funci\u00f3n de los osteoblastos y los osteoclastos est\u00e1 en equilibrio, lo que garantiza el mantenimiento de la masa \u00f3sea (Fig. 1A)<\/strong>. La aparici\u00f3n de met\u00e1stasis \u00f3seas provoca un aumento de la actividad de los osteoclastos con el consiguiente aumento de la resorci\u00f3n \u00f3sea, que puede ser responsable de complicaciones esquel\u00e9ticas. La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del RANKL es un mecanismo cr\u00edtico en la diferenciaci\u00f3n, activaci\u00f3n y supervivencia de los osteoclastos que est\u00e1 sobrerregulado en pacientes con met\u00e1stasis \u00f3seas (Fig. 1B) <\/strong>. Estos hallazgos han conducido al desarrollo de compuestos antirresortivos dise\u00f1ados para inhibir la actividad de los osteoclastos y evitar as\u00ed la resorci\u00f3n \u00f3sea. Los bifosfonatos fijan el calcio a la superficie \u00f3sea y son fagocitados por los osteoclastos, provocando su apoptosis. El anticuerpo monoclonal humano denosumab se une al RANKL con gran afinidad y especificidad. La inhibici\u00f3n de la interacci\u00f3n con RANK previene la resorci\u00f3n \u00f3sea y la destrucci\u00f3n \u00f3sea relacionada con el c\u00e1ncer al reducir el n\u00famero y la actividad de los osteoclastos.<\/p>\n

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Profilaxis de la osteoporosis bajo privaci\u00f3n androg\u00e9nica en el carcinoma de pr\u00f3stata<\/h2>\n

Debido al bloqueo de la s\u00edntesis de testosterona, la TAD provoca una reducci\u00f3n de la densidad \u00f3sea con el riesgo de desarrollar osteoporosis. Por lo tanto, deber\u00eda realizarse una osteodensitometr\u00eda para determinar la densidad \u00f3sea al inicio de una TAD de larga duraci\u00f3n (>6 meses). Si existe osteopenia, aumenta el riesgo de desarrollar osteoporosis sintom\u00e1tica, por lo que debe prevenirse esta progresi\u00f3n.<\/p>\n

Un estudio de fase 3 en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata tratados con ADT y con osteopenia (puntuaci\u00f3n T <-1) o antecedentes de fractura osteopor\u00f3tica mostraron una reducci\u00f3n significativa de la incidencia de fracturas vertebrales en los dos primeros a\u00f1os de TAD cuando las pacientes recibieron profilaxis de la osteoporosis con denosumab (60 mg cada seis meses) [1].<\/p>\n

Tambi\u00e9n se ha descubierto que los bifosfonatos mejoran la densidad \u00f3sea en los hombres que reciben TDA, pero no se han encontrado ensayos aleatorizados. En consecuencia, debe considerarse el uso de denosumab o bifosfonatos en pacientes en TAD, con osteoporosis demostrada o mayor riesgo de fractura (osteoporosis\/fracturas osteopor\u00f3ticas en el historial m\u00e9dico, medici\u00f3n de la densidad \u00f3sea con puntuaci\u00f3n T <-1, uso permanente de glucocorticoides), en la dosis y frecuencia correctas para esta indicaci\u00f3n (por ejemplo, denosumab 60 mg cada seis meses). Tambi\u00e9n se recomiendan cambios simult\u00e1neos en el estilo de vida y una suplementaci\u00f3n suficiente de calcio y vitamina D (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo sin castraci\u00f3n<\/h2>\n

En un estudio aleatorizado de fase 3, se investig\u00f3 el bifosfonato zoledronato a una dosis mensual de 4 mg en pacientes con carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo no sometidos a castraci\u00f3n (estos pacientes responden a la terapia con ADT en el 90% de los casos) [2]. No se pudo demostrar una reducci\u00f3n del riesgo de eventos esquel\u00e9ticos, el criterio de valoraci\u00f3n principal del estudio, ni una mejora de la supervivencia global. El denosumab no se prob\u00f3 en esta indicaci\u00f3n. Por ello, los bifosfonatos y los inhibidores del RANKL no est\u00e1n indicados en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo sin castraci\u00f3n. El estado de aprobaci\u00f3n de los bifosfonatos y el denosumab en Suiza (“tratamiento de pacientes con met\u00e1stasis \u00f3seas de tumores s\u00f3lidos en combinaci\u00f3n con terapia antineopl\u00e1sica est\u00e1ndar”) lamentablemente no coincide con las pruebas de este estudio, lo que conlleva el riesgo de sobretratamiento de este grupo de pacientes, con un mayor riesgo de toxicidad, especialmente la aparici\u00f3n de osteonecrosis de la mand\u00edbula (ONM) e hipocalcemia (potencialmente mortal). Por otro lado, como ya se ha mencionado, la profilaxis de la osteoporosis tambi\u00e9n debe considerarse, por supuesto, en este grupo de pacientes.<\/p>\n

Carcinoma de pr\u00f3stata \u00f3seo metast\u00e1sico resistente a la castraci\u00f3n<\/h2>\n

En los estudios clave de Saad et al. [3,4], se demostr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa del riesgo de acontecimientos esquel\u00e9ticos con el zoledronato en comparaci\u00f3n con el placebo, a una dosis de 4 mg cada tres semanas durante 15 a un m\u00e1ximo de 24 meses en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo resistente a la castraci\u00f3n. Un estudio de seguimiento demostr\u00f3 la superioridad del denosumab (120 mg por v\u00eda subcut\u00e1nea cada cuatro semanas) sobre el zoledronato en esta indicaci\u00f3n [5]. La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento esquel\u00e9tico se prolong\u00f3 3,5 meses con denosumab frente a zoledronato (20,7 frente a 17,1 meses, HR 0,82, IC 95% 0,71-0,95, p=0,008). Se produjeron m\u00e1s hipocalcemias de grado \u22653 en el grupo de denosumab (5 frente a 1%), las ONM fueron raras en ambos grupos en los dos primeros a\u00f1os (2 frente a 1%). No obstante, debe tenerse en cuenta que la incidencia de ONM aumenta significativamente con varios a\u00f1os de uso de denosumab, alcanzando hasta un 8% a largo plazo. El uso de denosumab o zoledronato es ciertamente \u00fatil en el carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo resistente a la castraci\u00f3n con una suplementaci\u00f3n simult\u00e1nea adecuada de calcio y vitamina D. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el reclutamiento de pacientes en estos ensayos se produjo antes de la era de los nuevos agentes antineopl\u00e1sicos abiraterona, enzalutamida y radio. Para todos estos f\u00e1rmacos, se observ\u00f3 una reducci\u00f3n significativa de los eventos esquel\u00e9ticos en los ensayos que finalmente condujeron a su aprobaci\u00f3n [6\u20138].<\/p>\n

La cuesti\u00f3n de la dosis y frecuencia \u00f3ptimas de las sustancias antirresortivas sigue sin resolverse. En un ensayo aleatorizado de fase 3, la dosificaci\u00f3n trimestral de zoledronato no fue inferior a la dosificaci\u00f3n mensual est\u00e1ndar, en pacientes con carcinoma metast\u00e1sico (incluidos m\u00e1s de 600 pacientes con carcinoma de pr\u00f3stata), con respecto al criterio de valoraci\u00f3n primario de SRE [9]. Un estudio de la Asociaci\u00f3n Suiza para la Investigaci\u00f3n Cl\u00ednica del C\u00e1ncer (estudio SAKK 96\/12, v\u00e9ase www.sakk.ch) est\u00e1 probando actualmente la dosis est\u00e1ndar de denosumab frente a una frecuencia reducida en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo resistente a la castraci\u00f3n, sobre todo teniendo en cuenta la frecuencia creciente de ONM durante el periodo de tratamiento.<\/p>\n

Carcinoma de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n sin evidencia de met\u00e1stasis \u00f3seas<\/h2>\n

El denosumab (120 mg cada cuatro semanas) tambi\u00e9n se estudi\u00f3 en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata con niveles de PSA crecientes en deprivaci\u00f3n androg\u00e9nica pero sin presencia de met\u00e1stasis (los denominados pacientes con CPRC M0) en un estudio de fase 3 [10]. Esto demostr\u00f3 una prolongaci\u00f3n de la supervivencia libre de met\u00e1stasis \u00f3sea, pero sin una ventaja para la supervivencia global. El beneficio fue evaluado como cl\u00ednicamente irrelevante tanto por las autoridades reguladoras como por los expertos de la Conferencia de Consenso sobre C\u00e1ncer de Pr\u00f3stata Avanzado de St. Gallen (APCCC) en 2015 y, por lo tanto, no se recomienda en general. El denosumab tampoco est\u00e1 aprobado en ning\u00fan pa\u00eds para esta indicaci\u00f3n.<\/p>\n

Resumen y perspectivas<\/h2>\n

La terapia osteoprotectora es un pilar importante del tratamiento del carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico \u00f3seo en determinadas indicaciones. Nuestras recomendaciones se resumen en el cuadro 1 <\/strong>. Deben evitarse los tratamientos excesivos, sobre todo por el riesgo de efectos secundarios raros pero graves. Los estudios actuales proporcionar\u00e1n informaci\u00f3n sobre la dosis y la frecuencia terap\u00e9utica de los bifosfonatos y los inhibidores del RANKL a lo largo del tiempo. Hasta la fecha, no existen pruebas de que los inhibidores del RANKL tengan un efecto antineopl\u00e1sico en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata que sea cl\u00ednicamente relevante y se traduzca en una mejora de la supervivencia. As\u00ed pues, los bifosponatos o el denosumab s\u00f3lo deben utilizarse como parte de la terapia de la osteoporosis, o para prevenir los SRE, en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata refractario a la castraci\u00f3n.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Smith MR, et al: Denosumab en hombres que reciben terapia de privaci\u00f3n de andr\u00f3genos para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. NEJM 2009; 361(8): 745-755.<\/li>\n
  2. Smith MR, et al: Ensayo controlado aleatorizado de \u00e1cido zoledr\u00f3nico precoz en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata sensible a la castraci\u00f3n y met\u00e1stasis \u00f3seas: resultados del CALGB 90202 (alianza). J Clin Oncol 2014; 32: 1143-1150.<\/li>\n
  3. Saad F, et al: Ensayo aleatorizado controlado con placebo de \u00e1cido zoledr\u00f3nico en pacientes con carcinoma de pr\u00f3stata metast\u00e1sico refractario a las hormonas. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-1468.<\/li>\n
  4. Saad F, et al: Eficacia a largo plazo del \u00e1cido zoledr\u00f3nico para la prevenci\u00f3n de complicaciones esquel\u00e9ticas en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico refractario a las hormonas. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-882.<\/li>\n
  5. Fizazi K, et al: Denosumab frente a \u00e1cido zoledr\u00f3nico para el tratamiento de las met\u00e1stasis \u00f3seas en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n: un estudio aleatorizado a doble ciego. Lancet 2011; 377: 813-822.<\/li>\n
  6. Logothetis CJ, et al: Efecto del acetato de abiraterona y la prednisona en comparaci\u00f3n con placebo y prednisona sobre el control del dolor y los acontecimientos relacionados con el esqueleto en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico resistente a la castraci\u00f3n: an\u00e1lisis exploratorio de los datos del ensayo aleatorizado COU-AA-301. Lancet Oncol 2012; 13: 1210-1217.<\/li>\n
  7. Fizazi K, et al: Efecto de la enzalutamida sobre el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento relacionado con el esqueleto, el dolor y la calidad de vida en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n: resultados del ensayo aleatorizado de fase 3 AFFIRM. Lancet Oncol 2014; 15: 1147-1156.<\/li>\n
  8. Sartor O, et al: Efecto del dicloruro de radio-223 sobre los acontecimientos esquel\u00e9ticos sintom\u00e1ticos en pacientes con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n y met\u00e1stasis \u00f3seas: resultados de un ensayo aleatorizado doble ciego de fase 3. Lancet Oncol 2014; 15: 738-746.<\/li>\n
  9. Himelstein AL, et al. CALGB 70604 (Alianza): Un estudio aleatorizado de fase III sobre la dosis est\u00e1ndar frente a la dosis a intervalos m\u00e1s largos de \u00e1cido zoledr\u00f3nico en el c\u00e1ncer metast\u00e1sico. Reuni\u00f3n anual de la ASCO 2015. Resumen 9501.<\/li>\n
  10. Smith MR, et al: Denosumab y supervivencia libre de met\u00e1stasis \u00f3sea en hombres con c\u00e1ncer de pr\u00f3stata resistente a la castraci\u00f3n: resultados de un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet 2012; 379: 39-46.<\/li>\n
  11. Dougall WC: V\u00edas moleculares: papeles dependientes e independientes de los osteoclastos de la v\u00eda RANKL\/RANK\/OPG en la tumorig\u00e9nesis y la met\u00e1stasis. Clin Cancer Res 2012; 18(2): 326-335.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2016; 4(5): 8-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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