{"id":341680,"date":"2016-04-16T02:00:00","date_gmt":"2016-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/los-nuevos-farmacos-reducen-la-morbilidad-y-la-mortalidad\/"},"modified":"2016-04-16T02:00:00","modified_gmt":"2016-04-16T00:00:00","slug":"los-nuevos-farmacos-reducen-la-morbilidad-y-la-mortalidad","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/los-nuevos-farmacos-reducen-la-morbilidad-y-la-mortalidad\/","title":{"rendered":"Los nuevos f\u00e1rmacos reducen la morbilidad y la mortalidad"},"content":{"rendered":"

El tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar (HAP) incluye medidas inespec\u00edficas (terapia b\u00e1sica) y f\u00e1rmacos espec\u00edficos (vasodilatadores pulmonares selectivos). Es esencial una terapia b\u00e1sica bien desarrollada, que incluya anticoagulaci\u00f3n oral, control del ritmo, medidas de rehabilitaci\u00f3n y apoyo psicosocial para los s\u00edntomas depresivos. Los vasodilatadores espec\u00edficos reducen la morbilidad y la mortalidad de la HAP. En la actualidad, se dispone de varias sustancias que influyen en una de las tres v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de los HAP: Cascada de endotelina, NO o prostaciclina. No deben combinarse sustancias que influyan en la misma v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n (por ejemplo, riociguat y sildenafilo o macitentan y bosentan).<\/strong><\/p>\n

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La hipertensi\u00f3n arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de la vasculatura pulmonar perif\u00e9rica que, si no se trata, provoca un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar y una reducci\u00f3n del tama\u00f1o de la circulaci\u00f3n pulmonar. El pron\u00f3stico viene determinado por la capacidad del ventr\u00edculo derecho para tolerar este aumento de la poscarga.<\/p>\n

Hace unos 30 a\u00f1os, la mediana de supervivencia tras el diagn\u00f3stico de “hipertensi\u00f3n pulmonar primaria” era de 2,8 a\u00f1os [1]. Desde las primeras aproximaciones terap\u00e9uticas con antagonistas del calcio y anticoagulaci\u00f3n oral, las opciones terap\u00e9uticas se han multiplicado. Mientras que al principio la atenci\u00f3n se centr\u00f3 en medidas inespec\u00edficas como el tratamiento de la insuficiencia cardiaca derecha con diur\u00e9ticos y digoxina, entretanto se han desarrollado f\u00e1rmacos que influyen selectivamente en varias v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de la vasoconstricci\u00f3n pulmonar e inhiben la progresi\u00f3n de la enfermedad. En la actualidad hay diez sustancias aprobadas para el tratamiento de la HAP [2]. Sin embargo, adem\u00e1s de esta vasodilataci\u00f3n pulmonar selectiva, la terapia b\u00e1sica adaptada individualmente no ha perdido su importancia y debe complementar cualquier terapia espec\u00edfica de la HAP (fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Vasodilatadores pulmonares selectivos<\/h2>\n

La disfunci\u00f3n endotelial y el desequilibrio resultante de vasoconstrictores frente a vasodilatadores es un aspecto importante en la patog\u00e9nesis de la HAP. La disfunci\u00f3n endotelial afecta a la remodelaci\u00f3n vascular de la circulaci\u00f3n pulmonar, as\u00ed como a la hemostasia y la coagulaci\u00f3n, que a su vez contribuyen a la progresi\u00f3n de la HAP. Los f\u00e1rmacos para la HAP utilizados en la actualidad se dirigen a una de las tres v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n conocidas que influyen en la presi\u00f3n pulmonar: Prostaciclina (PGI2<\/sub>) [3], Nitr\u00f3geno (NO) [4] y la v\u00eda de la endotelina-1 [5] (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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La HAP se caracteriza por una regulaci\u00f3n al alza de los vasoconstrictores (por ejemplo, la endotelina-1) y una reducci\u00f3n de los vasodilatadores (por ejemplo, la PGI2<\/sub> y el NO).<\/p>\n

Desde 2004, disponemos de vasodilatadores pulmonares de las tres v\u00edas. En los \u00faltimos a\u00f1os, se han probado f\u00e1rmacos que son desarrollos posteriores de mol\u00e9culas existentes (por ejemplo, el macitentan), se dirigen a nuevos puntos de la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n (por ejemplo, el riociguat) o contienen una mol\u00e9cula nueva que puede unirse a receptores id\u00e9nticos a los de las sustancias existentes (por ejemplo, el selexipag). Se espera que estos nuevos agentes tengan propiedades farmacocin\u00e9ticas mejoradas que simplifiquen la administraci\u00f3n, aumenten la eficacia y\/o se asocien a un perfil de efectos secundarios m\u00e1s bajo.<\/p>\n

Macitentan<\/h2>\n

El macitentan (Opsumit\u00ae<\/sup>) es el \u00faltimo principio activo del grupo de los antagonistas de los receptores de endotelina. Otros antagonistas de los receptores de endotelina aprobados en Suiza son el bosent\u00e1n (Tracleer\u00ae<\/sup>) y el ambrisent\u00e1n (Volibris\u00ae<\/sup>). La endotelina-1 tiene un pronunciado potencial vasoconstrictor y efectos estimulantes de los leucocitos. La uni\u00f3n a las isoformas A (ETA) y B (ETB) del receptor de endotelina acoplado a prote\u00edna G de las c\u00e9lulas musculares lisas media la vasoconstricci\u00f3n de las arterias pulmonares. Al igual que el bosent\u00e1n, el macitent\u00e1n act\u00faa mediante un bloqueo dual de receptores. Debido a unos metabolitos activos m\u00e1s largos y a una disociaci\u00f3n retardada del receptor, se postula un mejor efecto reductor de la presi\u00f3n para el macitentan [6].<\/p>\n

La eficacia del macitentan se investig\u00f3 en un ensayo de fase III (ensayo SERAPHIN) en 742 pacientes [7]. Recibieron placebo, macitentan 3 mg\/d\u00eda o macitentan 10 mg\/d\u00eda en una proporci\u00f3n de 1:1:1. Adem\u00e1s, podr\u00eda utilizarse una terapia con prostanoides o inhibidores de la fosfodiesterasa. SERAPHIN es el mayor estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y a largo plazo realizado hasta la fecha en pacientes con HAP y presenta un enfoque innovador como estudio de resultados basado en acontecimientos. Bas\u00e1ndose en estos datos, se demostr\u00f3 que el macitentan reduc\u00eda el criterio de valoraci\u00f3n combinado de morbilidad y\/o mortalidad en un 45% en pacientes con HAP en comparaci\u00f3n con el placebo.<\/p>\n

La figura 3<\/strong> muestra los gr\u00e1ficos de Kaplan-Meier del efecto a largo plazo en t\u00e9rminos de morbilidad y mortalidad en pacientes con y sin terapia combinada con otros vasodilatadores pulmonares.
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Bas\u00e1ndose en los datos de estos estudios, el macitentan 10 mg diarios est\u00e1 aprobado desde febrero de 2014 para el tratamiento de la HAP con una clase funcional II-III seg\u00fan la definici\u00f3n de la OMS. En comparaci\u00f3n con el bosent\u00e1n establecido, induce menos interacciones farmacol\u00f3gicas y tiene menos efectos secundarios; en particular, no es necesario controlar mensualmente las transaminasas. Los efectos secundarios m\u00e1s frecuentes son la nasofaringitis, la anemia y el dolor de cabeza.<\/p>\n

El macitentan se descompone principalmente en el h\u00edgado a trav\u00e9s del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que los inductores del CYP3A4 (hierba de San Juan, anticonvulsivos, rifampicina, etc.) y los inhibidores del CYP3A4 (zumo de pomelo, antibi\u00f3ticos macr\u00f3lidos, metronidazol, antif\u00fangicos, TARGA, etc.) pueden provocar una alteraci\u00f3n de los niveles del f\u00e1rmaco.<\/p>\n

Riociguat<\/h2>\n

El riociguat pertenece a una nueva clase de f\u00e1rmacos para la terapia de la HAP. Al igual que los inhibidores convencionales de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5), act\u00faa a trav\u00e9s de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n vasodilatadora del \u00f3xido n\u00edtrico (NO). El riociguat estimula la guanilato ciclasa independientemente del NO, lo que provoca un aumento del monofosfato de guanosina c\u00edclico intracelular (GMPc). A su vez, el GMPc influye en la concentraci\u00f3n de calcio y, por tanto, en la contractilidad de las c\u00e9lulas musculares lisas de las arterias pulmonares. Los inhibidores convencionales de la PDE-5 inhiben la degradaci\u00f3n del GMPc. Por tanto, su efecto requiere una producci\u00f3n basal de GMPc mediada por NO. Dado que la HAP se asocia a una reducci\u00f3n de la producci\u00f3n end\u00f3gena de NO, esto podr\u00eda limitar el perfil de eficacia de los inhibidores de la PDE-5. Esta desventaja te\u00f3rica se sortea con el riociguat.<\/p>\n

Grandes ensayos controlados con placebo han demostrado la eficacia del riociguat para mejorar la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en pacientes con HAP (ensayo PATENT) [8] y en pacientes con hipertensi\u00f3n pulmonar tromboemb\u00f3lica cr\u00f3nica inoperable o persistente\/recurrente tras una tromboendarterectom\u00eda (ensayo CHEST) [9]. Ambos estudios de fase III confirmaron un buen perfil de seguridad, con hemorragias pulmonares en unos pocos casos.<\/p>\n

La dosis de riociguat debe determinarse individualmente; la dosis m\u00e1xima es de 2,5 mg tres veces al d\u00eda. Los efectos secundarios m\u00e1s comunes son hipotensi\u00f3n, dolor de cabeza, mareos y molestias gastrointestinales incl. Dispepsia. La combinaci\u00f3n con inhibidores de la PDE-5 o preparados de NO est\u00e1 contraindicada, y las combinaciones con agentes antiplaquetarios deben evaluarse bien caso por caso.<\/p>\n

Selexipag<\/h2>\n

Selexipag es el primer agonista del receptor de prostaglandina I2 disponible en forma de comprimido que no consiste en una mol\u00e9cula de prostaciclina. Hasta ahora, s\u00f3lo pod\u00edan utilizarse an\u00e1logos de la prostaciclina, que deb\u00edan administrarse de forma continua por v\u00eda intravenosa o subcut\u00e1nea o inhalarse cada tres horas debido a una semivida muy corta.<\/p>\n

La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la prostaciclina desempe\u00f1a un papel especial en el tratamiento de la HAP, ya que s\u00f3lo se ha documentado que el epoprostenol (an\u00e1logo de la prostaglandina I2 para administraci\u00f3n intravenosa continua) reduce directamente la mortalidad en un ensayo controlado con placebo [10]. Las prostaciclinas administradas de forma continua son el tratamiento de elecci\u00f3n para la HAP descompensada.<\/p>\n

El efecto del selexipag se investig\u00f3 por primera vez en un peque\u00f1o estudio de fase II de 43 pacientes que ya recib\u00edan tratamiento para la HAP con antagonistas de los receptores de endotelina o inhibidores de la PDE-5 (o ambos) [11]. Con el selexipag se consigui\u00f3 una reducci\u00f3n de la resistencia pulmonar de >30%, independientemente de si los pacientes ya hab\u00edan sido pretratados o no.<\/p>\n

En el estudio Griphon de fase III, con m\u00e1s de 1100 pacientes y un criterio de valoraci\u00f3n cl\u00ednico combinado (mortalidad y morbilidad), se demostr\u00f3 de nuevo que el beneficio del selexipag era independiente del sexo, la medicaci\u00f3n preexistente, la gravedad del deterioro del rendimiento, la edad y la causa de la HAP. El criterio de valoraci\u00f3n primario lo alcanzaron el 42% de los pacientes con placebo frente al 27% de los pacientes con selexipag tras una media de 70 semanas [12].<\/p>\n

Partiendo de la base de que la densidad de los receptores de prostaciclina var\u00eda de un paciente a otro y que, por lo tanto, son necesarias dosis individualmente diferentes para un bloqueo m\u00e1ximo, se proporcion\u00f3 un aumento de la dosis de selexipag (400-3200 \u00b5g\/d). Si se produc\u00edan efectos secundarios (dolor de cabeza, diarrea, n\u00e1useas o dolor en la mand\u00edbula), se seleccionaba la dosis inmediatamente inferior como dosis de mantenimiento. Como no se observaron diferencias entre los pacientes con dosis altas y bajas en el an\u00e1lisis de los criterios de valoraci\u00f3n, se supone que este concepto est\u00e1 probado (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n

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Selexipag se aprobar\u00e1 en Suiza a partir de mediados de 2016. Al igual que el riociguat, ser\u00e1 otro f\u00e1rmaco para la HAP que no se prescribe en una dosis fija, sino que debe titularse individualmente. Como todas las dem\u00e1s sustancias, s\u00f3lo debe ser prescrita por m\u00e9dicos con experiencia en el tratamiento de la HAP, idealmente a trav\u00e9s de centros de HAP establecidos.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Rich S, et al: Hipertensi\u00f3n pulmonar primaria. Un estudio prospectivo nacional. Ann Intern Med 1987; 107(2): 216-223.<\/li>\n
  2. Humbert M, et al: Avances en las intervenciones terap\u00e9uticas para pacientes con hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. Circulation 2014; 130(24): 2189-2208.<\/li>\n
  3. Giaid A, Saleh D: Expresi\u00f3n reducida de \u00f3xido n\u00edtrico sintasa endotelial en los pulmones de pacientes con hipertensi\u00f3n pulmonar. N Engl J Med 1995; 333(4): 214-221.<\/li>\n
  4. Christman BW, et al: Un desequilibrio entre la excreci\u00f3n de metabolitos de tromboxano y prostaciclina en la hipertensi\u00f3n pulmonar. N Engl J Med 1992; 327(2): 70-75.<\/li>\n
  5. Giaid A, et al: Expresi\u00f3n de endotelina-1 en los pulmones de pacientes con hipertensi\u00f3n pulmonar. N Engl J Med 1993; 328(24): 1732-1739.<\/li>\n
  6. Iglarz M, et al.: Comparaci\u00f3n de la actividad farmacol\u00f3gica de macitentan y bosentan en modelos precl\u00ednicos de hipertensi\u00f3n sist\u00e9mica y pulmonar. Life Sci 2014; 118(2): 333-339.<\/li>\n
  7. Pulido T, et al: Macitentan y morbilidad y mortalidad en la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(9): 809-818.<\/li>\n
  8. Ghofrani HA, et al: Riociguat para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2013; 369(4): 330-340.<\/li>\n
  9. Ghofrani HA, et al: Riociguat para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n pulmonar tromboemb\u00f3lica cr\u00f3nica. N Engl J Med 2013; 369(4): 319-329.<\/li>\n
  10. Barst RJ, et al: Comparaci\u00f3n del epoprostenol (prostaciclina) intravenoso continuo con la terapia convencional para la hipertensi\u00f3n pulmonar primaria. El Grupo de Estudio de la Hipertensi\u00f3n Pulmonar Primaria. N Engl J Med 1996; 334(5): 296-302.<\/li>\n
  11. Simonneau G, et al: Selexipag: un agonista oral selectivo del receptor de prostaciclina para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. Eur Respir J 2012; 40(4): 874-880.<\/li>\n
  12. Sitbon O, et al: Selexipag para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2015; 373(26): 2522-2533.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    CARDIOVASC 2016; 15(2): 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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