{"id":341805,"date":"2016-03-14T01:00:00","date_gmt":"2016-03-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevo-campo-de-aplicacion-del-rituximab\/"},"modified":"2016-03-14T01:00:00","modified_gmt":"2016-03-14T00:00:00","slug":"nuevo-campo-de-aplicacion-del-rituximab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevo-campo-de-aplicacion-del-rituximab\/","title":{"rendered":"Nuevo campo de aplicaci\u00f3n del rituximab"},"content":{"rendered":"

El Congreso de la ASH se celebr\u00f3 el a\u00f1o pasado en Orlando. En esta ocasi\u00f3n, uno de los temas fue la eficacia del rituximab en pacientes adultos con leucemia linfobl\u00e1stica aguda (LLA) de precursores B. Hasta el 50% de los afectados expresan CD20 y, por tanto, podr\u00edan beneficiarse del anticuerpo anti-CD20. Otra terapia prometedora es el uso de c\u00e9lulas T modificadas. Aparentemente, \u00e9stas conducen a una respuesta r\u00e1pida y prolongada incluso en un colectivo muy pretratado en el que otras opciones terap\u00e9uticas apenas ayudan ya. Por \u00faltimo, pero no por ello menos importante, la atenci\u00f3n se centr\u00f3 tambi\u00e9n en los resultados del estudio SWOG S0777, que subray\u00f3 el beneficio de la triple terapia en el mieloma m\u00faltiple reci\u00e9n diagnosticado.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

El estudio aleatorizado de fase III GRAALL-R 2005 suscit\u00f3 un gran debate. Los expertos presentes en el congreso coincidieron en que los resultados tendr\u00e1n un impacto inmediato en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. El rituximab, que tan buenos resultados dio en GRAALL-R 2005, es bien conocido, est\u00e1 bien investigado y bien establecido en el mercado. En el linfoma no Hodgkin (LNH) de c\u00e9lulas B, incluidas las formas especialmente agresivas, condujo a mejoras significativas en el tratamiento. GRAALL-R 2005 abre ahora un nuevo grupo objetivo: Adultos con leucemia linfobl\u00e1stica aguda (LLA) de precursores B. Aunque la LLA de precursores B es una enfermedad relativamente tratable en los ni\u00f1os, los resultados en los afectados de mayor edad siguen siendo malos. En el momento del diagn\u00f3stico, el ant\u00edgeno CD20 se expresa en el 30-50% de los pacientes adultos. Los estudios han demostrado que empeora el pron\u00f3stico, por lo que el anticuerpo anti-CD20 rituximab se considera desde hace tiempo una opci\u00f3n terap\u00e9utica potencial en esta poblaci\u00f3n. GRAALL-R 2005 es el primer estudio aleatorizado sobre el tema.<\/p>\n

El estudio incluy\u00f3 a 209 pacientes con LLA de precursores B Ph-negativa reci\u00e9n diagnosticada y no tratada previamente con expresi\u00f3n confirmada de CD20 (en m\u00e1s del 20% de los blastos leuc\u00e9micos). Adem\u00e1s de la quimioterapia intensiva (protocolo GRAALL), se administr\u00f3 rituximab en 105 pacientes a una dosis de 375 mg\/m2<\/sup> en un total de 16-18 infusiones. Los dos brazos de tratamiento eran comparables antes del inicio de la terapia. La mediana de edad de las participantes era de 40 a\u00f1os y la mayor\u00eda (67%) ten\u00eda una LLA de alto riesgo. A los pacientes con un donante existente y al menos un criterio convencional de alto riesgo se les ofreci\u00f3 un trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre en la primera fase de remisi\u00f3n completa.<\/p>\n

Tras un seguimiento de 30 meses, el rituximab mostr\u00f3 una tasa de supervivencia libre de acontecimientos a 2 a\u00f1os (criterio de valoraci\u00f3n primario) del 65% frente al 52% con quimioterapia est\u00e1ndar. Esto corresponde a una reducci\u00f3n significativa del riesgo del 34% (p=0,038). Dado que el rituximab provoc\u00f3 principalmente menos reca\u00eddas, pero no una menor mortalidad sin reca\u00eddas, la mortalidad global no difiri\u00f3 significativamente entre los dos grupos.<\/p>\n

Beneficio tambi\u00e9n confirmado en el an\u00e1lisis multivariante<\/h2>\n

En el grupo de rituximab, un n\u00famero significativamente mayor de pacientes hab\u00eda recibido un trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre en la primera fase de remisi\u00f3n. \u00bfPodr\u00eda esto haber sesgado el resultado final? Aparentemente no. Si se exclu\u00eda de la evaluaci\u00f3n a los pacientes con un trasplante de este tipo, se produc\u00eda una reducci\u00f3n del riesgo a los 2 a\u00f1os a\u00fan mayor, del 41% (p=0,021) en la supervivencia libre de acontecimientos en comparaci\u00f3n con el brazo de control, y esta vez tambi\u00e9n una reducci\u00f3n significativa del 45% en la supervivencia global (p=0,018). El an\u00e1lisis multivariante confirm\u00f3 la ventaja significativa del nuevo r\u00e9gimen terap\u00e9utico incluso cuando se tuvo en cuenta el factor “trasplante en la primera fase de remisi\u00f3n”. El rituximab fue bien tolerado en general, sin que se produjeran m\u00e1s acontecimientos adversos graves asociados a infecciones en el brazo del estudio que en el brazo de control.<\/p>\n

Bas\u00e1ndose en los convincentes resultados, el congreso acord\u00f3 que la adici\u00f3n de rituximab deber\u00eda convertirse en la nueva norma en esta indicaci\u00f3n. Sin embargo, el r\u00e9gimen de dosis \u00f3ptimo para administrar el anticuerpo sigue siendo objeto de debate, al igual que la selecci\u00f3n adecuada de los pacientes y la evaluaci\u00f3n de la respuesta.<\/p>\n

Las c\u00e9lulas T modificadas siguen de moda<\/h2>\n

El principio de la terapia de c\u00e9lulas T modificadas se basa en extraer c\u00e9lulas T del paciente, dotarlas de determinados receptores de ant\u00edgenos y, a continuaci\u00f3n, administr\u00e1rselas al paciente mediante una nueva infusi\u00f3n. Todo el proceso dura unos diez d\u00edas. Para conseguir un efecto terap\u00e9utico contra la leucemia, las c\u00e9lulas T se modifican espec\u00edficamente de dos maneras:<\/p>\n

    \n
  • Adici\u00f3n de un receptor dirigido al ant\u00edgeno CD19. El CD19 se encuentra en la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas, lo que lo convierte en un objetivo \u00f3ptimo para las c\u00e9lulas T modificadas.<\/li>\n
  • Desarrollo de un mecanismo v\u00edrico que induzca a las c\u00e9lulas T modificadas a expandirse y proliferar despu\u00e9s de haberse acoplado a las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas. Esto favorece a\u00fan m\u00e1s la destrucci\u00f3n de la neoplasia.<\/li>\n<\/ul>\n

    Cuando aparecieron los primeros estudios sobre este nuevo enfoque y se presentaron en el Congreso ASH 2013, entre otros, la emoci\u00f3n fue grande y la esperanza en el nuevo modo de acci\u00f3n a\u00fan mayor. De repente, era posible atacar las c\u00e9lulas degeneradas de forma muy selectiva y ya no hab\u00eda que proceder de forma generalizada, como ocurr\u00eda con los trasplantes de m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n

    Hoy, dos a\u00f1os despu\u00e9s, las expectativas en torno a las terapias con c\u00e9lulas T modificadas siguen siendo altas: se habla de remisiones profundas continuas y de respuestas sin precedentes incluso en enfermedades refractarias y muy agresivas, y se habla incluso de curaci\u00f3n. Tras varios peque\u00f1os estudios piloto, ahora se est\u00e1n llevando a cabo estudios m\u00e1s amplios que deber\u00edan aportar m\u00e1s claridad sobre los beneficios reales.<\/p>\n

    Las personas que ya han recibido un trasplante tambi\u00e9n se benefician<\/h2>\n

    Mientras tanto, los desarrolladores de esta tecnolog\u00eda ya est\u00e1n ideando nuevas aplicaciones: Un nuevo estudio sugiere que las c\u00e9lulas T modificadas tienen potencial no s\u00f3lo como alternativa o “puente” al trasplante de c\u00e9lulas madre, sino tambi\u00e9n en pacientes ya trasplantados con enfermedad persistente. El estudio presentado en ASH 2015 prob\u00f3 el enfoque en 20 receptores de trasplantes con una neoplasia maligna de c\u00e9lulas B CD19-positiva. Recibieron una \u00fanica infusi\u00f3n de las c\u00e9lulas T modificadas y -esto tambi\u00e9n es nuevo- ninguna quimioterapia concomitante (por lo que se pudieron utilizar dosis significativamente m\u00e1s altas). Esta vez, las c\u00e9lulas T originales se hab\u00edan tomado del donante, no del propio paciente, y se convirtieron en las denominadas c\u00e9lulas T alog\u00e9nicas anti-CD19 “ant\u00edgeno-receptor quim\u00e9rico” (CAR) en un plazo de ocho d\u00edas y se inyectaron al paciente (dosis m\u00e1xima de 107 c\u00e9lulas\/kg).<\/p>\n

      \n
    • Cuatro de cada cinco pacientes con LLA alcanzaron la remisi\u00f3n completa sin evidencia de enfermedad m\u00ednima residual (EMR). Dos de ellos recayeron posteriormente, uno sigue en remisi\u00f3n despu\u00e9s de 18 meses y otro se someti\u00f3 a un segundo trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre durante la remisi\u00f3n.<\/li>\n
    • Uno de cada cinco pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) logr\u00f3 una remisi\u00f3n completa y uno una remisi\u00f3n parcial. Ambas remisiones siguen presentes despu\u00e9s de 36 resp. 18 meses a\u00fan en curso. Otro paciente mostr\u00f3 enfermedad estable (“stable diase”), dos mostraron progresi\u00f3n.<\/li>\n
    • Uno de cada cinco pacientes con linfoma de c\u00e9lulas del manto logr\u00f3 una remisi\u00f3n completa, uno una remisi\u00f3n parcial. La enfermedad de los tres participantes restantes se mantuvo estable. La remisi\u00f3n completa contin\u00faa despu\u00e9s de 31 meses.<\/li>\n
    • Uno de cada cinco pacientes con linfoma difuso de c\u00e9lulas B grandes alcanz\u00f3 la remisi\u00f3n completa. La enfermedad de tres participantes se mantuvo estable y una sufri\u00f3 una progresi\u00f3n.<\/li>\n
    • La respuesta se observ\u00f3 al poco tiempo, entre siete y diez d\u00edas despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n. Los pacientes con un nivel elevado de c\u00e9lulas T CAR respondieron con una frecuencia significativamente mayor.<\/li>\n
    • No se produjo ninguna reacci\u00f3n aguda de injerto contra hu\u00e9sped. M\u00e1s de un a\u00f1o despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n, en un momento en el que ya no se detectaban m\u00e1s c\u00e9lulas T CAR en el organismo, un paciente desarroll\u00f3 una reacci\u00f3n cr\u00f3nica muy leve de injerto contra hu\u00e9sped en el ojo. Las toxicidades neurol\u00f3gicas fueron escasas y leves (una afasia leve). Sin embargo, los pacientes con una carga tumoral elevada mostraron a veces s\u00edndromes graves (reversibles) de liberaci\u00f3n de citocinas con fiebre, taquicardia e hipotensi\u00f3n.<\/li>\n<\/ul>\n

      Conclusi\u00f3n positiva<\/h2>\n

      En general, el enfoque sigue siendo prometedor: nueve de cada 20 pacientes con enfermedad muy avanzada -normalmente una poblaci\u00f3n para la que quedan pocas opciones de tratamiento- lograron una remisi\u00f3n completa o parcial con una sola infusi\u00f3n y sin quimioterapia ni respuesta de injerto contra hu\u00e9sped.<\/p>\n

      Aunque los linfocitos de donantes ya se utilizan en casos de persistencia de la enfermedad tras el trasplante, se emplean sin manipular, lo que se asocia a una mayor morbilidad, mortalidad y un mayor riesgo de reacci\u00f3n injerto contra hu\u00e9sped. Los efectos positivos tampoco son comparables a los de los linfocitos modificados.<\/p>\n

      En el congreso tambi\u00e9n hubo otras numerosas presentaciones relacionadas con las c\u00e9lulas T CAR. Por ejemplo, ahora tambi\u00e9n se est\u00e1 investigando este enfoque en el mieloma m\u00faltiple, en el que las c\u00e9lulas T se dirigen al ant\u00edgeno de “maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas B” (BCMA).<\/p>\n

      SWOG S0777: La triple combinaci\u00f3n debe convertirse en la nueva norma<\/h2>\n

      Por \u00faltimo, los resultados de un gran ensayo aleatorizado de fase III muestran que la triple combinaci\u00f3n de bortezomib, lenalidomida y dexametasona es m\u00e1s eficaz que la lenalidomida y la dexametasona solas en el mieloma m\u00faltiple no tratado previamente y, por tanto, deber\u00eda convertirse en el futuro est\u00e1ndar de tratamiento, seg\u00fan los autores.<\/p>\n

      El an\u00e1lisis de supervivencia presentado del SWOG S0777 inclu\u00eda datos de 474 pacientes. La terapia de inducci\u00f3n consisti\u00f3 en seis ciclos de la combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos u ocho ciclos de la combinaci\u00f3n de tres f\u00e1rmacos. Despu\u00e9s, todos recibieron la combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos como terapia de mantenimiento. El r\u00e9gimen de tratamiento se muestra en la tabla 1<\/strong>.<\/p>\n

      \"\"<\/p>\n

        \n
      • El criterio de valoraci\u00f3n primario, la supervivencia sin progresi\u00f3n, tuvo una mediana de 43 meses en el grupo de combinaci\u00f3n triple y de 31 meses en el grupo de combinaci\u00f3n doble. Esto corresponde a una reducci\u00f3n significativa del riesgo del 26%.<\/li>\n
      • La supervivencia global tambi\u00e9n mejor\u00f3 significativamente con la combinaci\u00f3n triple (reducci\u00f3n del riesgo de mortalidad del 34%).<\/li>\n
      • El perfil de seguridad de los dos reg\u00edmenes era similar. Los acontecimientos adversos hematol\u00f3gicos comunes de grado 3 o superior fueron: hemoglobina baja (combinaci\u00f3n de tres f\u00e1rmacos: 13% frente a combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos: 16%), leucopenia (14% frente a 16%), linfopenia (23% frente a 18%), neutropenia (19% frente a 21%) y trombocitopenia (18% frente a 14%). Como era de esperar, las neuropat\u00edas de al menos grado 3 fueron significativamente m\u00e1s frecuentes con la combinaci\u00f3n triple (24% frente a 5%). Otros acontecimientos adversos no hematol\u00f3gicos de grado \u22653 fueron: fatiga (16% frente a 14%), hiperglucemia (7% frente a 11%), trombosis (8% frente a 9%), hipopotasemia (9% frente a 6%), debilidad muscular (7% frente a 4%) y diarrea (8% frente a 2%).<\/li>\n<\/ul>\n

        \"\"<\/p>\n

        En general, los resultados hablan claramente a favor de la terapia triple. Dado que la administraci\u00f3n de bortezomib ya no es s\u00f3lo intravenosa como en SWOG S0777, sino tambi\u00e9n subcut\u00e1nea, y que por tanto tambi\u00e9n se ha ajustado el r\u00e9gimen de dosis, cabe esperar una tolerabilidad a\u00fan mejor que en SWOG S0777 (las neuropat\u00edas perif\u00e9ricas en particular se producen con menos frecuencia).<\/p>\n

        Fuente: Congreso de la ASH, 5-8 de diciembre de 2015, Orlando<\/em><\/p>\n

        \nLiteratura:<\/p>\n

          \n
        1. Burger JA, et al: Ibrutinib como terapia inicial para pacientes con leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica. NEJM 6 de diciembre de 2015. DOI: 10.1056\/NEJMoa1509388.<\/li>\n
        2. San Miguel J, et al: Pembrolizumab en combinaci\u00f3n con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona para el mieloma m\u00faltiple recidivante\/refractario (MMRR): Keynote-023. ASH 2015; Abstract 505.<\/li>\n<\/ol>\n

          \nInFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2016; 4(1): 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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