{"id":341938,"date":"2016-02-29T02:00:00","date_gmt":"2016-02-29T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/avances-en-la-quimioterapia-adyuvante-del-carcinoma-de-mama\/"},"modified":"2016-02-29T02:00:00","modified_gmt":"2016-02-29T01:00:00","slug":"avances-en-la-quimioterapia-adyuvante-del-carcinoma-de-mama","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-en-la-quimioterapia-adyuvante-del-carcinoma-de-mama\/","title":{"rendered":"Avances en la quimioterapia adyuvante del carcinoma de mama"},"content":{"rendered":"

El uso de pruebas multig\u00e9nicas se limita actualmente a la situaci\u00f3n adyuvante en el carcinoma luminal de mama HER2 negativo y permite realizar predicciones reproducibles del riesgo de recidiva. Las pruebas conducir\u00e1n a un menor n\u00famero de quimioterapias en un futuro pr\u00f3ximo. Sin embargo, las quimioterapias adyuvantes innecesarias ya pueden evitarse con la aplicaci\u00f3n coherente de los criterios actuales de St. Gallen o las directrices de la ESMO. Los estudios prospectivos con OncotypeDX y MammaPrint estar\u00e1n disponibles en los pr\u00f3ximos a\u00f1os, pero no ponen a prueba estos m\u00e9todos frente a las herramientas anteriores como ser\u00eda deseable. Deben utilizarse m\u00e9todos de ensayo moleculares para la aprobaci\u00f3n o la asunci\u00f3n de costes se someta a los mismos criterios y reclamaciones que los medicamentos. La cobertura de los costes por parte de las aseguradoras sanitarias obliga a una aplicaci\u00f3n cr\u00edtica sin extrapolaciones a situaciones no probadas: En mujeres de bajo riesgo o con contraindicaciones claras para la quimioterapia, debe prescindirse de ella.<\/strong><\/p>\n

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Un metaan\u00e1lisis basado en datos de 6.200 pacientes con c\u00e1ncer de mama no pudo demostrar ning\u00fan beneficio para la supervivencia de la quimioterapia adyuvante de dosis alta con trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre [1]. En el Inselspital, once pacientes fueron tratados de este modo entre 1997 y 1999 como parte del estudio IBCSG-15-95. En el editorial del metaan\u00e1lisis se hace referencia a los descubrimientos actuales sobre biolog\u00eda que conducir\u00edan a tratamientos eficaces y menos arriesgados. La frase final “Recordamos con gratitud a las mujeres que se inscribieron voluntariamente en los ensayos cl\u00ednicos que nos proporcionaron estos logros” demuestra que se sobrestim\u00f3 la eficacia de la quimioterapia y que desde entonces se ha producido un cambio de actitud. En el metaan\u00e1lisis sorprende el a\u00f1o de publicaci\u00f3n: 2011. Esto se debe a que los datos de unas 100.000 mujeres con c\u00e1ncer de mama muestran que la quimioterapia adyuvante reduce las recidivas en un 8% en diez a\u00f1os, la mortalidad por c\u00e1ncer de mama en un 6,5% y la mortalidad global en un 5% [2]. En la comparaci\u00f3n directa permitida aqu\u00ed, el tamoxifeno es m\u00e1s eficaz: el riesgo de reca\u00edda se reduce en un 13,2% a lo largo de 15 a\u00f1os, la mortalidad por c\u00e1ncer de mama en un 9,2% y la mortalidad global en un 9,5%. Sin embargo, el mayor efecto se reserva para las pacientes con tumores sensibles a las hormonas [3].<\/p>\n

Tipos intr\u00ednsecos de c\u00e1ncer de mama y marcadores sustitutos<\/h2>\n

Los perfiles de expresi\u00f3n g\u00e9nica identificaron hace m\u00e1s de diez a\u00f1os cuatro grupos de carcinoma de mama con diferente evoluci\u00f3n cl\u00ednica y respuesta terap\u00e9utica (“subtipos intr\u00ednsecos”):<\/p>\n

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  1. Tumores con receptores hormonales (RH) positivos con baja agresividad (Luminal A)<\/li>\n
  2. Tumores con RH positivo y mayor agresividad (Luminal B)<\/li>\n
  3. Tumores HER2 positivos (HER2+)<\/li>\n
  4. Carcinomas HR- y HER2-negativos con o sin caracter\u00edsticas de c\u00e9lulas basales (basal- y normal-like, triple-negativo) [4].<\/li>\n<\/ol>\n

    Los an\u00e1lisis posteriores mostraron que los cuatro grupos simplifican la realidad. El grupo m\u00e1s heterog\u00e9neo es el tipo Luminal A con una resistencia relativa a la quimioterapia [5,6]. Hay que aclarar de inmediato que estos m\u00e9todos utilizaban varios miles de genes y no deben confundirse con las pruebas multig\u00e9nicas que se discuten aqu\u00ed. Dado que las primeras no est\u00e1n disponibles en la rutina, se buscaron definiciones sustitutivas (Tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Los subtipos intr\u00ednsecos de carcinoma de mama, basados en la determinaci\u00f3n de los receptores de estr\u00f3geno (RE) y progesterona (RP), la proliferaci\u00f3n (Ki67) y HER2 (inmunohistoqu\u00edmica o FISH), se incluyeron en el Consenso de St Gallen de 2011 [7]. Debido a la importancia predictiva de la respuesta a las terapias disponibles (hormonoterapia y quimioterapia, as\u00ed como terapias dirigidas a HER2), estos subtipos han constituido desde entonces la base de las recomendaciones para la terapia adyuvante; anteriormente, estas recomendaciones se hab\u00edan basado principalmente en la evaluaci\u00f3n del pron\u00f3stico con factores no biol\u00f3gicos (tama\u00f1o del tumor, n\u00famero de ganglios linf\u00e1ticos afectados).<\/p>\n

    El quid de la definici\u00f3n sustitutiva: carcinomas luminales A y luminales B<\/h2>\n

    Una paciente de c\u00e1ncer de mama quiere saber si se beneficiar\u00e1 o no de una determinada terapia. A diferencia de los carcinomas triple negativos y de la mayor\u00eda de los HER2+, la cuesti\u00f3n con respecto a la quimioterapia en el c\u00e1ncer de mama luminal es c\u00f3mo identificar a las afectadas que se beneficiar\u00e1n de esta terapia, adem\u00e1s de la hormonoterapia. La proliferaci\u00f3n es un factor predictivo y se utiliza para distinguir entre carcinomas de tipo luminal A y carcinomas de tipo luminal B (Tab. 1) <\/strong>. Sin embargo, la proliferaci\u00f3n es una variable continua, que requiere un valor umbral para su aplicaci\u00f3n cl\u00ednica. Despu\u00e9s de que este valor para definir el tipo Luminal B-like fuera del 14% en el Consenso de St Gallen de 2011 (es decir, Ki67 >14% = Luminal B-like), se elev\u00f3 al 20% en 2013 y al 20-30% en 2015 con el 36% de los votos [6]. En la votaci\u00f3n de 2015, el 20% de los presentes se abstuvo, y la misma proporci\u00f3n del panel de expertos neg\u00f3 a Ki67 la justificaci\u00f3n de esta distinci\u00f3n [6].<\/p>\n

    A pesar de los esfuerzos internacionales, la determinaci\u00f3n de Ki67 a\u00fan no se ha estandarizado. La reproducibilidad no pudo mejorarse ni siquiera tras las discusiones entre 15 pat\u00f3logos suizos [8]. Sin embargo, se logr\u00f3 una concordancia muy buena en el rango bajo (<10%) y alto (>30%). El Ki67 ti\u00f1e las c\u00e9lulas en las fases G1, S, G2 y M del ciclo celular, lo que adem\u00e1s de aspectos t\u00e9cnicos (definici\u00f3n de positividad, selecci\u00f3n de fracciones tumorales) puede explicar los resultados discrepantes. A pesar de la intensa promoci\u00f3n de las pruebas multig\u00e9nicas comerciales y del atractivo de las t\u00e9cnicas modernas, es deseable realizar m\u00e1s estudios en este campo.<\/p>\n

    Las pruebas multig\u00e9nicas no son comparables<\/h2>\n

    Varias pruebas saltaron a este vac\u00edo con un gran potencial de mercado. Se mencionan en el Consenso de San Gall desde 2011 y ya se han incluido en varias directrices. Para una visi\u00f3n general, consulte el art\u00edculo<\/a> de la doctora Patrizia Sager (InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2\/2015). En los modelos multivariantes, las pruebas cuantifican la positividad del RH y la proliferaci\u00f3n.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Aunque las pruebas persigan en principio el mismo objetivo, siguen sin ser conceptualmente comparables. Existen diferencias en los conjuntos de genes y los casos primarios para el desarrollo y la validaci\u00f3n (Fig. 1 y Tab. 2) <\/strong>. Por ejemplo, el PAM50 incluye genes para los c\u00e1nceres ER+\/- y refleja los tipos intr\u00ednsecos [9], mientras que el OncotypeDX se compil\u00f3 para predecir el beneficio de la quimioterapia en los c\u00e1nceres ER+ [10]. MammaPrint mide el riesgo de recurrencia en pacientes no tratadas [11,12]. Los factores cl\u00ednicos influyen en el resultado final de PAM50 (como PAM50 ROR) y EndoPredict (como EPclin), diluyendo el valor de la “biolog\u00eda”.<\/p>\n

    En consecuencia, los diferentes resultados en las comparaciones directas (\u00a1acad\u00e9micas!) de las pruebas no son inesperados [13\u201315]. El riesgo detectado por una prueba tambi\u00e9n es una variable continua, lo que ha demostrado ser un escollo en la inmunohistoqu\u00edmica.<\/p>\n

    Pruebas multig\u00e9nicas: pron\u00f3stico y\/o predicci\u00f3n<\/h2>\n

    Los marcadores pron\u00f3sticos predicen la evoluci\u00f3n de la enfermedad, independientemente del tratamiento. Los marcadores predictivos indican si un tratamiento tendr\u00e1 \u00e9xito o no. Algunos factores son pron\u00f3sticos y predictivos; en el caso del HER2, la disponibilidad de f\u00e1rmacos espec\u00edficos hizo desaparecer posteriormente su valor pron\u00f3stico [16]. En general, se acepta que los procedimientos para el carcinoma de mama ER+\/HER2- utilizan informaci\u00f3n adicional como el tama\u00f1o del tumor y el grado de diferenciaci\u00f3n para obtener la probabilidad de recidiva. Las pruebas de primera generaci\u00f3n (OncotypeDX, Mammaprint, \u00cdndice de Grado Gen\u00f3mico) pueden predecir las reca\u00eddas en los primeros cinco a\u00f1os. Los m\u00e9todos m\u00e1s recientes (PAM50, EndoPredict, Breast Cancer Index) funcionan mejor para predecir la recidiva despu\u00e9s de cinco a\u00f1os, lo que es relevante debido a la mayor duraci\u00f3n de las terapias hormonales [17\u201319]. Otros posibles usos de las pruebas, aparte de las de tipo intr\u00ednseco, son la predicci\u00f3n de la tasa de respuesta en la terapia neoadyuvante [20\u201322] y, con alternativas limitadas, la evaluaci\u00f3n del riesgo en lesiones precancerosas [23].<\/p>\n

    El OncotypeDX conduce -en estudios no controlados en su mayor\u00eda- a un menor n\u00famero de quimioterapias y hace que los m\u00e9dicos, actualmente asustados, se sientan m\u00e1s seguros en sus decisiones [24,25]. La “psicolog\u00eda” de la posibilidad de utilizar el OncotypeDX en la elecci\u00f3n de terapias adyuvantes form\u00f3 parte del estudio SAKK 26\/10; previsiblemente, mostrar\u00e1 la gran influencia del OncotypeDX en las decisiones [25]. Recientemente se ha demostrado que la prueba PAM50 puede identificar a las pacientes con ganglios positivos que no se benefician de la quimioterapia [26].<\/p>\n

    En la actualidad, las pruebas m\u00e1s convincentes de las pruebas multig\u00e9nicas en el c\u00e1ncer de mama proceden de un an\u00e1lisis en pacientes RE+ con ganglios negativos. En el ensayo NSABP B20, se las aleatoriz\u00f3 para que recibieran tamoxifeno con o sin quimioterapia CMF\/MF, que rara vez se utiliza hoy en d\u00eda [27]. El OncotypeDX posterior en 651 de las 2299 pacientes muestra que la quimioterapia s\u00f3lo es beneficiosa para aquellas con una alta probabilidad de recurrencia (puntuaci\u00f3n de recurrencia >30) (Fig. 2)<\/strong> [28]. Sensu stricto, no se trata por tanto de una validaci\u00f3n prospectiva, como a menudo se afirma.
    \n <\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    \u00bfValor a\u00f1adido de las pruebas multig\u00e9nicas?<\/h2>\n

    “\u00bfNecesito quimioterapia?” Con esta pregunta ret\u00f3rica, las pruebas comerciales se anuncian, por ejemplo, con el siguiente caso pr\u00e1ctico en la p\u00e1gina web: carcinoma ductal invasivo de 1,8 cm en una mujer posmenop\u00e1usica, N0, G2, RE 90%, RP 40%, Ki67 15%. La probabilidad de reca\u00edda, expresada como puntuaci\u00f3n de recurrencia, es baja, de 13, y el beneficio adicional de la quimioterapia es m\u00ednimo [28]. Utilizando los criterios actuales de St. Gallen [6] o las directrices de la ESMO [29], esta mujer no necesita quimioterapia adyuvante adem\u00e1s de un inhibidor de la aromatasa.<\/p>\n

    Actualmente se est\u00e1n llevando a cabo tres grandes estudios prospectivos (Mindact, TailorX, RxPONDER) que prueban aleatoriamente la terapia hormonal frente a la combinaci\u00f3n con quimioterapia en funci\u00f3n del resultado del OncotypeDX o del MammaPrint (Fig. 3) <\/strong>. <\/p>\n

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    En el estudio prospectivo WSG-planB, se comparan dos quimioterapias para una puntuaci\u00f3n de recurrencia de >11, entre otras. El dise\u00f1o de WSG-ADAPT es interesante: en el postoperatorio se sigue un enfoque similar al de TailorX, pero tambi\u00e9n se tiene en cuenta la respuesta a tres semanas de terapia hormonal. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se “prueba” una de las pruebas, como exigir\u00eda el dise\u00f1o ideal del estudio y es habitual en el caso de los f\u00e1rmacos (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n

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    Sin embargo, esto ser\u00eda necesario para demostrar el valor a\u00f1adido de las nuevas pruebas en comparaci\u00f3n con la informaci\u00f3n anterior (incluida la mejor determinaci\u00f3n posible del Ki67) y para justificar los costes adicionales. Estos \u00faltimos est\u00e1n cubiertos por el seguro de enfermedad desde principios de 2015 y var\u00edan (Tab. 2)<\/strong>. Ninguna prueba permite hasta ahora predecir la elecci\u00f3n de una quimioterapia espec\u00edfica.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Es comprensible que los proveedores competidores se pongan en el mejor lugar y luchen duro. Aunque no est\u00e1 confirmado, el sitio web del fabricante de OncotypeDX, por ejemplo, afirma que la prueba tambi\u00e9n puede ayudar en caso de estado HER2 poco claro [30,31]. Esto explica por qu\u00e9 los costes de Herceptin\u00ae<\/sup> se han incluido en los c\u00e1lculos que certifican de forma concluyente la rentabilidad de esta prueba [32]. Como demuestra la experiencia con otros productos competidores en oncolog\u00eda, sin comparaciones pioneras en Suiza, los distintos productos se establecer\u00e1n en la vida cotidiana y conducir\u00e1n a un rompecabezas federal tambi\u00e9n aqu\u00ed.<\/p>\n

    Siempre que la reproducibilidad no se vea comprometida, las pruebas locales son ventajosas porque es posible la consulta entre los cl\u00ednicos y los pat\u00f3logos. As\u00ed lo demuestra el caso de una paciente con carcinoma de mama multifocal que fue incluida en el estudio SAKK 26\/10 del Inselspital. La proliferaci\u00f3n de los carcinomas de tres a 1 cm, determinada con Ki67, fue del 19%, 27% y 53%. La puntuaci\u00f3n de recurrencia de OncotypeDX determinada en la lejana California se dio en un 13%, lo que no pudo cuestionarse en t\u00e9rminos de representatividad. Adem\u00e1s, en el esp\u00edritu de la medicina basada en pruebas, las extrapolaciones a poblaciones no probadas, por ejemplo el uso del EndoPredict en mujeres premenop\u00e1usicas, no son permisibles.<\/p>\n

    Ap\u00e9ndice:<\/strong> Los primeros resultados del estudio TailorX [33], publicados despu\u00e9s de la presentaci\u00f3n de este manuscrito, no influyen conceptualmente en las afirmaciones realizadas.<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
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    2. Peto R, et al: Comparaciones entre distintos reg\u00edmenes de poliquimioterapia para el c\u00e1ncer de mama precoz: metaan\u00e1lisis de los resultados a largo plazo entre 100.000 mujeres en 123 ensayos aleatorizados. Lancet 2012; 379: 432-444.<\/li>\n
    3. Davies C, et al: Relevancia de los receptores hormonales del c\u00e1ncer de mama y otros factores en la eficacia del tamoxifeno adyuvante: metaan\u00e1lisis a nivel de pacientes de ensayos aleatorizados. Lancet 2011; 378: 771-784.<\/li>\n
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    27. Fisher B, et al: Tamoxifeno y quimioterapia para el c\u00e1ncer de mama con ganglios linf\u00e1ticos negativos y receptores de estr\u00f3geno positivos. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1673-1682.<\/li>\n
    28. Paik S, et al: Expresi\u00f3n g\u00e9nica y beneficio de la quimioterapia en mujeres con c\u00e1ncer de mama con ganglios negativos y receptores de estr\u00f3geno positivos. J Clin Oncol 2006; 24: 3726-3734.<\/li>\n
    29. Senkus E, et al: C\u00e1ncer de mama primario: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimientodagger. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v8-v30.<\/li>\n
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    32. Holt S, et al: A decision impact, decision conflict and economic assessment of routine Oncotype DX testing of 146 women with node-negative or pNImi, ER-positive breast cancer in the U.K.. Br J Cancer 2013; 108: 2250-2258.<\/li>\n
    33. Sparano JA, et al: Validaci\u00f3n prospectiva de un ensayo de expresi\u00f3n de 21 genes en el c\u00e1ncer de mama. N Engl J Med 2015 Nov 19; 373(21): 2005-2014.<\/li>\n
    34. Klein ME, et al: Predicci\u00f3n de la puntuaci\u00f3n de recurrencia Oncotype DX: uso de ecuaciones generadas por patolog\u00eda derivadas mediante an\u00e1lisis de regresi\u00f3n lineal. Mod Pathol 2013; 26: 658-664.<\/li>\n
    35. Denkert C, et al.: [Patolog\u00eda molecular del c\u00e1ncer de mama: Importancia del perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica]. Pat\u00f3logo 2015; 36: 145-153.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2016; 4(1): 10-14<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      El uso de pruebas multig\u00e9nicas se limita actualmente a la situaci\u00f3n adyuvante en el carcinoma luminal de mama HER2 negativo y permite realizar predicciones reproducibles del riesgo de recidiva. Las…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":55196,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"De la quimioterapia de alta dosis a la expresi\u00f3n g\u00e9nica","footnotes":""},"category":[11478,11369,11336,11552],"tags":[13548,43149,16506,27552,36415,43147,43141,12938,43135],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-341938","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-ginecologia","category-oncologia","category-rx-es","tag-cancer-de-mama","tag-er-es","tag-her2-es","tag-mamografia-es","tag-mastectomia-es","tag-nsabp-es","tag-oncotype-es","tag-quimioterapia-es","tag-sustituto","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-26 14:55:59","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/341938","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=341938"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/341938\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/55196"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=341938"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=341938"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=341938"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=341938"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}