{"id":342242,"date":"2015-12-27T02:00:00","date_gmt":"2015-12-27T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cuales-son-las-nuevas-opciones-de-tratamiento\/"},"modified":"2015-12-27T02:00:00","modified_gmt":"2015-12-27T01:00:00","slug":"cuales-son-las-nuevas-opciones-de-tratamiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/cuales-son-las-nuevas-opciones-de-tratamiento\/","title":{"rendered":"\u00bfCu\u00e1les son las nuevas opciones de tratamiento?"},"content":{"rendered":"

El aumento significativo de agentes terap\u00e9uticos disponibles para el CPRC es alentador. El objetivo de cualquier terapia debe ser mantener la calidad de vida con una reducci\u00f3n de las complicaciones espec\u00edficas del tumor. Debido a la complejidad y a la falta de datos comparativos, las directrices actuales de la EAU recomiendan en general un enfoque multidisciplinar para los pacientes con CPRCm y, por tanto, su presentaci\u00f3n ante una junta tumoral.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

El carcinoma de pr\u00f3stata (CaP) es una entidad tumoral heterog\u00e9nea que subsume tanto los tumores que no ponen en peligro la vida como aquellos con cursos altamente agresivos y letales. Mientras que los tumores insignificantes se observan mediante vigilancia activa, para las formas localizadas se lleva a cabo un procedimiento activo como la cirug\u00eda radical o la radioterapia [1,2]. M\u00e1s problem\u00e1ticos desde el punto de vista terap\u00e9utico son los tumores agresivos (recidivantes), que cambian din\u00e1micamente desde el momento del diagn\u00f3stico hasta la muerte tumoral en funci\u00f3n de la cl\u00ednica (localizado frente a localmente avanzado), el estado hormonal (sensible a la castraci\u00f3n frente a -refractario) y la presencia de met\u00e1stasis (M0 frente a M+) [3].<\/p>\n

Del CaP hormonal al CPRC<\/h2>\n

Entre uno y tres a\u00f1os despu\u00e9s del inicio de la terapia antihormonal (TAD), la resistencia a la terapia se desarrolla con la progresi\u00f3n del tumor. En este punto, el eje hormonal sigue teniendo una importancia central [4], raz\u00f3n por la cual se realiz\u00f3 un cambio de nombre: “refractario a las hormonas” se convirti\u00f3 en CaP “refractario a la castraci\u00f3n” (CPRC) [1]. Seg\u00fan la Asociaci\u00f3n Europea de Urolog\u00eda, existe CPRC si el nivel de testosterona est\u00e1 al nivel de castraci\u00f3n, el nivel de PSA aumenta tres veces con un intervalo de al menos una semana, con dos niveles al menos un 50% por encima del nadir, y el nivel m\u00e1ximo es de >2 ng\/ml – o en caso de aparici\u00f3n de m\u00e1s de dos nuevas lesiones \u00f3seas y la progresi\u00f3n de una lesi\u00f3n de tejidos blandos [2].<\/p>\n

El CPRC se considera una enfermedad terminal altamente agresiva y no curable, con un alto riesgo de complicaciones tumorales espec\u00edficas y de muerte relacionada con el tumor. El reto terap\u00e9utico reside en los complejos cambios moleculares que se producen cuando se pasa de un tumor sensible a la castraci\u00f3n a un tumor refractario, incluidos los cambios dependientes e independientes del receptor de andr\u00f3genos (RA).<\/p>\n

Cambios dependientes del RA<\/h2>\n

Hipersensibilidad a los andr\u00f3genos\/amplificaci\u00f3n <\/strong>del AR: El aumento de las tasas de transcripci\u00f3n del ARNm y la mejora de la estabilizaci\u00f3n del ARNm y de las prote\u00ednas conducen a una mayor amplificaci\u00f3n del AR y, por tanto, a una ventaja de supervivencia por selecci\u00f3n [5,6].<\/p>\n

S\u00edntesis intracrina de andr\u00f3genos:<\/strong> Autoabastecimiento de andr\u00f3genos mediante el aumento de la conversi\u00f3n de testosterona en DHT (a trav\u00e9s del aumento de la concentraci\u00f3n de 5-\u03b1-reductasa). Las l\u00edneas celulares de CPRC son capaces de sintetizar andr\u00f3genos a partir, por ejemplo, del colesterol mediante una mayor expresi\u00f3n de todos los genes de s\u00edntesis [7,8].<\/p>\n

Activaci\u00f3n del RA independiente del ligando: <\/strong>Las mutaciones aumentan la capacidad de activar los andr\u00f3genos suprarrenales, el estr\u00f3geno, el cortisol e incluso los antagonistas del RA. Las mutaciones del sitio de uni\u00f3n de los correguladores y las variantes de empalme del RA (RA 3, 4 y 5) pueden incluso conducir a la activaci\u00f3n del RA sin ning\u00fan ligando en absoluto [9\u201311].<\/p>\n

Activaci\u00f3n del RA por factores de crecimiento, citoquinas y tirosina quinasas receptoras: <\/strong>Los factores de crecimiento (IGF-1, EGF) o las citoquinas (IL6) activan el RA y otras v\u00edas oncog\u00e9nicas como RAS, RAF o MAPK y, por tanto, el crecimiento tumoral. Las tirosina quinasas como ERBB2 tambi\u00e9n activan el RA a trav\u00e9s de MAPK y PI3K\/AKT [12].<\/p>\n

Cambios independientes de AR<\/h2>\n

Sobreexpresi\u00f3n y activaci\u00f3n de prote\u00ednas antiapopt\u00f3ticas:<\/strong> BCL2, Clusterin, Hsp27 y TP53INP1 bloquean y eluden los est\u00edmulos apopt\u00f3ticos generados por la privaci\u00f3n de andr\u00f3genos [12\u201315].<\/p>\n

Mutaci\u00f3n\/desactivaci\u00f3n de genes supresores de tumores (PTEN, RB, p53): <\/strong>La p\u00e9rdida de PTEN conduce a la activaci\u00f3n del RA a trav\u00e9s de la v\u00eda PI3K\/AKT y a trav\u00e9s de \u00e9sta tambi\u00e9n a efectos independientes del RA como la reducci\u00f3n de la apoptosis y del crecimiento celular. Las mutaciones de RB1\/p53 provocan una proliferaci\u00f3n celular ab- e independientemente del RA [12,16,17].<\/p>\n

MicroARNs (miARNs): <\/strong>Para los OncomiRs miR-221\/222, se describi\u00f3 una regulaci\u00f3n al alza que se correlaciona inversamente con la expresi\u00f3n del inhibidor del ciclo celular p27. Se ha demostrado que miR-21, -141 y -221\/222 regulan directa e indirectamente el RA, como lo demuestra su efecto sobre el ciclo celular, la apoptosis y la met\u00e1stasis. La expresi\u00f3n del anti-OncomiR-34 depende del supresor tumoral p53 y provoca la detenci\u00f3n del ciclo celular y la apoptosis a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n a la baja de BCl2 y CyclinD1 [18\u201321].<\/p>\n

Nuevos principios activos para la terapia del CPRC<\/h2>\n

El objetivo de cualquier terapia en esta fase paliativa es reducir las complicaciones relacionadas con el tumor al tiempo que se mantiene la calidad de vida y se prolonga la supervivencia global. Hasta hace unos a\u00f1os, la quimioterapia con docetaxel era el principal tratamiento disponible. Sin embargo, bas\u00e1ndose en los mecanismos de resistencia mencionados, hasta la fecha se han desarrollado varias sustancias nuevas con diferentes objetivos (Fig. 1<\/strong>).<\/p>\n

Nuevas sustancias antiandrog\u00e9nicas<\/h2>\n

Enzalutamida:<\/strong> La enzalutamida (Xtandi\u00ae<\/sup>) es un antagonista oral selectivo del RA que inhibe la activaci\u00f3n del RA, la translocaci\u00f3n nuclear y la interacci\u00f3n con los genes dependientes de andr\u00f3genos. En el ensayo AFFIRM, 1199 pacientes con CPRC con progresi\u00f3n tras docetaxel fueron aleatorizados a tratamiento con enzalutamida (160 mg) o placebo. La supervivencia global mostr\u00f3 un beneficio de 18,4 frente a 13,6 meses (HR 0,63; p<0,0001), lo que corresponde a una reducci\u00f3n del riesgo de mortalidad del 37% [22]. En el ensayo PREVAIL de 1717 pacientes con CPRCm antes de docetaxel, se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis provisional tras 540 muertes, que mostr\u00f3 una reducci\u00f3n del 29% de la mortalidad con enzalutamida (HR 0,71; p<0,0001) – as\u00ed como una reducci\u00f3n del 81% del riesgo de progresi\u00f3n radiogr\u00e1fica o muerte, ambos frente a placebo. Los efectos secundarios fueron principalmente fatiga, diarrea y sofocos [23].<\/p>\n

Abiraterona: <\/strong>Como inhibidor del CYP17, la abiraterona (Zytiga\u00ae<\/sup>) inhibe la bios\u00edntesis de andr\u00f3genos en las gl\u00e1ndulas suprarrenales, los test\u00edculos y tambi\u00e9n en las propias c\u00e9lulas tumorales. El efecto se demostr\u00f3 en dos ensayos de fase III en los que se prob\u00f3 la abiraterona frente al placebo tanto despu\u00e9s (COU-AA-301) [24] como antes (COU-AA-302) [25] de la terapia con docetaxel. Tras la quimioterapia, los pacientes con abiraterona mostraron una supervivencia significativamente prolongada de 4,6 meses (HR 0,74). Antes de la quimioterapia, se demostr\u00f3 una mejora significativa de la SLP. El estudio se interrumpi\u00f3 antes de tiempo debido a los datos positivos. Tras un seguimiento de m\u00e1s de cuatro a\u00f1os, se produjo una reducci\u00f3n del riesgo de mortalidad del 19% (34,7 frente a 30,3 meses; HR 0,81; p=0,0033) para el grupo de abiraterona [26].<\/p>\n

Quimioterapia<\/h2>\n

Docetaxel: <\/strong>Docetaxel (Taxotere\u00ae<\/sup>) 75 mg\/m2 cada tres semanas ha sido el tratamiento est\u00e1ndar para el CPRCm desde el ensayo Tax327. El docetaxel 50 mg\/m2 cada quince d\u00edas tiene menos efectos secundarios, sin ser inferior a la administraci\u00f3n cada tres semanas en cuanto al tiempo hasta el fracaso del tratamiento [27,28].<\/p>\n

Cabazitaxel:<\/strong> El cabazitaxel (Jevtana\u00ae<\/sup>) es un taxano de uni\u00f3n a la tubulina con baja afinidad por la p-glicoprote\u00edna (eflujo de f\u00e1rmacos). En el estudio TROPIC se estudiaron 755 hombres con una progresi\u00f3n tras el docetaxel. El cabazitaxel con prednisona (10 mg\/d\u00eda) mostr\u00f3 una prolongaci\u00f3n significativa de la supervivencia global de 2,4 meses en comparaci\u00f3n con la mitoxantrona. Los principales efectos secundarios son la supresi\u00f3n del mieloma y la diarrea [29].<\/p>\n

Radioterapia<\/h2>\n

Alfaradina, radio223: La alfaradina, radio223, es un emisor alfa con una baja profundidad de penetraci\u00f3n (<100 \u03bcm) y una vida media de 11,4 d\u00edas. Se almacena en lugar del calcio y provoca roturas de la doble cadena del ADN en las met\u00e1stasis \u00f3seas. En el ensayo de fase III ALSYMPCA, m\u00e1s de 900 pacientes con CPRCm \u00f3seo sintom\u00e1tico que ya hab\u00edan recibido tratamiento con docetaxel o no eran aptos para recibirlo recibieron seis inyecciones i.v. de Ra223 a intervalos de cuatro semanas o placebo. Esto result\u00f3 en un beneficio de supervivencia global para Ra223 del 30%, (HR 0,699; p=0,0022) y un tiempo prolongado hasta el primer SRE del 34% (HR 0,66; p<0,001 <\/strong>[30]).<\/p>\n

Inmunoterapia<\/h2>\n

Sipuleucel-T: <\/strong>Se utiliza la leucof\u00e9resis para aislar las c\u00e9lulas mononucleares sangu\u00edneas, que luego se incuban y se reinfunden con una prote\u00edna recombinante que contiene fosfatasa \u00e1cida espec\u00edfica de la pr\u00f3stata y GM-CSF. En el ensayo pivotal IMPACT, el sipuleucel-T mostr\u00f3 una reducci\u00f3n del 22,5% en el riesgo de mortalidad (HR 0,78; p=0,03) y un aumento significativo de 4,1 meses en la supervivencia [31]. Aunque est\u00e1 aprobado en EE.UU., hay que se\u00f1alar en este estudio que en el grupo de control no se reinfundieron las c\u00e9lulas mononucleares de la sangre, lo que posiblemente provoc\u00f3 un debilitamiento del sistema inmunitario.<\/p>\n

Terapia \u00f3sea<\/h2>\n

En caso de met\u00e1stasis \u00f3sea, debe administrarse una terapia preventiva con denosumab o bifosfonato. Si es necesario, deben iniciarse terapias adicionales que van desde los analg\u00e9sicos hasta intervenciones como la radioterapia paliativa o la cirug\u00eda para evitar una reducci\u00f3n de la calidad de vida [1].<\/p>\n

Secuencia terap\u00e9utica<\/h2>\n

La agresividad del tratamiento debe adaptarse a la situaci\u00f3n general individual del paciente, entre otras cosas con el objetivo de mejorar su calidad de vida. La mejor secuencia de las nuevas modalidades terap\u00e9uticas no est\u00e1 clara.<\/p>\n

Terapia de primera l\u00ednea del CPRC<\/h2>\n

El momento \u00f3ptimo para iniciar la terapia no est\u00e1 claro. El tratamiento est\u00e1 indicado en el CPRCm sintom\u00e1tico, la duplicaci\u00f3n r\u00e1pida de los niveles de PSA (<2 meses) y en presencia de (nuevas) met\u00e1stasis viscerales [32].<\/p>\n

CaP sensible a las hormonas y con met\u00e1stasis:<\/strong> cabe mencionar brevemente el estudio CHAARTED ( Ensayo<\/strong> aleatorizado<\/strong>de quimioterapia hormonal<\/strong>frente a ablaci\u00f3n androg\u00e9nica<\/strong>para la enfermedad<\/strong> extensa<\/strong>en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata). Actualmente, la ADT es el tratamiento est\u00e1ndar para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata metast\u00e1sico pero sensible a las hormonas. Esta norma se compar\u00f3 en el ensayo CHAARTED con la combinaci\u00f3n de ADT m\u00e1s un m\u00e1ximo de seis ciclos de quimioterapia con docetaxel (75 mg\/m2, tres veces por semana). Los resultados muestran un beneficio de supervivencia estad\u00edsticamente significativo de 17 meses para la SLP y la SG a favor de la quimioterapia-hormonoterapia combinada [33,34].<\/p>\n

CPRC asintom\u00e1tico sin met\u00e1stasis (M0) con aumento del PSA: <\/strong>Se trata de un estadio tumoral poco frecuente (aprox. 5%), lo que plantea la cuesti\u00f3n de si simplemente no se detectaron met\u00e1stasis con el diagn\u00f3stico por imagen actual. En consecuencia, deber\u00eda realizarse una nueva estadificaci\u00f3n; el inicio \u00f3ptimo de la terapia no est\u00e1 claro. Si es posible, estos pacientes deber\u00edan ser incluidos en ensayos actualmente activos.<\/p>\n

CPRCm asintom\u00e1tico o m\u00ednimamente sintom\u00e1tico sin met\u00e1stasis viscerales<\/em>: <\/strong>Pueden considerarse tanto la abiraterona como la enzalutamida (adem\u00e1s de la ADT). No existen datos comparativos directos ni recomendaciones para ninguna de las dos sustancias. Se ha observado que los pacientes con una respuesta baja a la ADT (menos de doce meses) presentan una respuesta m\u00e1s pobre a otras terapias antihormonales y, por lo tanto, se recomienda el docetaxel de primera l\u00ednea en lugar de la abiraterona [35,36].<\/p>\n

CPRCm sintom\u00e1tico sin y con met\u00e1stasis viscerales:<\/strong> La terapia con docetaxel debe iniciarse en pacientes sintom\u00e1ticos sin met\u00e1stasis viscerales. En el caso de met\u00e1stasis predominantemente \u00f3seas, puede proseguirse la terapia con alfaradina. Si hay met\u00e1stasis viscerales, se recomienda la quimioterapia con docetaxel [36].<\/p>\n

Secuencia terap\u00e9utica\/terapia de segunda l\u00ednea del CPRC<\/h2>\n

No existen datos claros sobre la secuencia \u00f3ptima de las distintas sustancias, pero hay hallazgos orientativos que deben tenerse en cuenta.<\/p>\n

No existe ning\u00fan estudio que compare directamente la abiraterona antes y despu\u00e9s de la terapia con docetaxel. Los datos s\u00f3lo pueden interpolarse a partir de COU-AA-301 y COU-AA-302 y sugieren una mayor eficacia en t\u00e9rminos de descenso del valor del PSA para la abiraterona antes de la quimioterapia. Por el contrario, existen datos indirectos de que la terapia previa con abiraterona afecta negativamente a la terapia posterior con docetaxel en t\u00e9rminos de descenso del nivel de PSA, pero tambi\u00e9n de SG. El beneficio para la supervivencia observado en el COU-AA-302 se produjo principalmente en pacientes con poco dolor y PSA \u2264114 ng\/mL, lo que sugiere una iniciaci\u00f3n precoz. Merseburger et al. concluyen que los pacientes sin estas variables deber\u00edan empezar m\u00e1s bien con quimioterapia precoz [37]. Para los pacientes con progresi\u00f3n r\u00e1pida durante o poco despu\u00e9s (menos de tres meses) de la terapia con docetaxel, Cathomas et al. recomiendan. m\u00e1s probabilidades de iniciar la quimioterapia de segunda l\u00ednea con cabazitaxel [32]. Complican las cosas los indicios de resistencia cruzada en el uso de abiraterona y enzalutamida, que implican una respuesta cl\u00ednicamente m\u00e1s pobre de la administraci\u00f3n secundaria respectiva, as\u00ed como los indicios de resistencia cruzada entre estas sustancias y los taxanos [38].<\/p>\n

Biomarcadores, seguimiento y cambio de terapia<\/h2>\n

En la actualidad, no existen biomarcadores que puedan predecir si los pacientes con CPRCm responder\u00e1n mejor a la quimioterapia con taxanos o a la terapia hormonal. Queda por ver con emoci\u00f3n hasta qu\u00e9 punto los enfoques actuales, como las c\u00e9lulas tumorales circulantes, podr\u00edan ser \u00fatiles. Datos recientes muestran que, por ejemplo, la variante 7 del RA en CTC se asocia con la resistencia a la abiraterona y la enzalutamida [39]. El seguimiento de la terapia mediante el control del valor del PSA es dif\u00edcil debido a las fluctuaciones descritas del PSA con la medicaci\u00f3n moderna o incluso a la falta de respuesta a la alfaradina o a la inmunoterapia. En principio, no debe realizarse un cambio de terapia bas\u00e1ndose \u00fanicamente en un valor de PSA en aumento, sino s\u00f3lo si, por ejemplo, se a\u00f1ade una progresi\u00f3n radiol\u00f3gica y\/o un empeoramiento de la enfermedad por AZ [35].<\/p>\n

Nuevas sustancias<\/h2>\n

Experimentalmente, se est\u00e1n probando muchas sustancias nuevas que abordan los cambios dependientes e independientes del RA mencionados anteriormente. Su descripci\u00f3n va m\u00e1s all\u00e1 del alcance de esta revisi\u00f3n, por lo que se remite al resumen “Targeting the adaptive molecular landscape of castration-resistant prostate cancer” [40].<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
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    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2015; 3(11-12): 14-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    El aumento significativo de agentes terap\u00e9uticos disponibles para el CPRC es alentador. El objetivo de cualquier terapia debe ser mantener la calidad de vida con una reducci\u00f3n de las complicaciones…<\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":54208,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"C\u00e1ncer de pr\u00f3stata refractario a la castraci\u00f3n (CPRC)","footnotes":""},"category":[11478,11336,11552,11461],"tags":[17935,43811,43818,43802,24543],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-342242","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacion-continua","category-oncologia","category-rx-es","category-urologia","tag-carcinoma-de-prostata","tag-crpc-es","tag-eau-es","tag-refractario-a-la-castracion","tag-tumor-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-27 18:26:33","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/342242","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=342242"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/342242\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/54208"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=342242"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=342242"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=342242"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=342242"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}