{"id":342891,"date":"2015-08-27T02:00:00","date_gmt":"2015-08-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/las-terapias-combinadas-permiten-una-reduccion-muy-potente-de-la-hba1c\/"},"modified":"2015-08-27T02:00:00","modified_gmt":"2015-08-27T00:00:00","slug":"las-terapias-combinadas-permiten-una-reduccion-muy-potente-de-la-hba1c","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-terapias-combinadas-permiten-una-reduccion-muy-potente-de-la-hba1c\/","title":{"rendered":"Las terapias combinadas permiten una reducci\u00f3n muy potente de la HbA1c"},"content":{"rendered":"

La modificaci\u00f3n del estilo de vida (ejercicio, dieta) y la metformina siguen siendo las piedras angulares en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Antes de iniciar la terapia antidiab\u00e9tica, se recomienda fijar un objetivo individual de HbA1c<\/sub>. Las ventajas de los nuevos f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos orales (ADO) son el bajo riesgo de hipoglucemia, la p\u00e9rdida de peso o la neutralidad ponderal y, por lo general, una buena tolerabilidad. Los inhibidores del SGLT2 inducen una p\u00e9rdida renal de glucosa y s\u00f3lo son eficaces con una funci\u00f3n renal preservada. Debido a su novedoso mecanismo de acci\u00f3n, pueden combinarse bien con otros ACOD. Bas\u00e1ndose en la eficacia y el perfil de efectos secundarios de los nuevos f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos, debe buscarse una combinaci\u00f3n terap\u00e9utica \u00f3ptima e individualizada para cada paciente.<\/strong><\/p>\n

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Debido a los nuevos descubrimientos y avances, se han establecido nuevos principios importantes en el tratamiento de la diabetes tipo 2 que se han incorporado a las directrices actuales: Debe fijarse un objetivo individual de HbA1c<\/sub> en el intervalo de 6,5-8,0% para cada paciente, teniendo en cuenta la duraci\u00f3n de la enfermedad, las enfermedades concomitantes, la esperanza de vida y los recursos personales y sociales. Tambi\u00e9n puede lograrse una reducci\u00f3n de las complicaciones macrovasculares si se consigue un control \u00f3ptimo sostenible de la diabetes desde el inicio de la enfermedad (HbA1c<\/sub> 6,5-7,0%). Por otra parte, una reducci\u00f3n de la HbA1c<\/sub> <7,0% “a cualquier precio” conduce a hipoglucemias frecuentes y a un aumento de la mortalidad en caso de complicaciones cardiovasculares ya existentes y de larga duraci\u00f3n de la enfermedad [1]. Aunque el papel de la metformina como terapia de primera l\u00ednea junto con la modificaci\u00f3n del estilo de vida es indiscutible, existen numerosas opciones de combinaci\u00f3n entre las que elegir en el segundo escal\u00f3n tras la introducci\u00f3n de las incretinas y las gliflozinas, que se analizar\u00e1n en detalle a continuaci\u00f3n.<\/p>\n

Novedades sobre los “antiguos” antidiab\u00e9ticos orales<\/h2>\n

Metformina: En el momento del diagn\u00f3stico de la diabetes de tipo 2 o poco despu\u00e9s, todos los pacientes deben recibir tratamiento con metformina si no se puede lograr un control \u00f3ptimo de la diabetes mediante la modificaci\u00f3n del estilo de vida y el tratamiento se tolera gastrointestinalmente. La metformina disminuye fuertemente la HbA1c<\/sub>, reduce las complicaciones micro y macrovasculares, retrasa la progresi\u00f3n de la diabetes, no provoca hipoglucemia, favorece la p\u00e9rdida de peso y es rentable. La insuficiencia renal con una TFGe <30 ml\/min es una contraindicaci\u00f3n importante debido al riesgo de acidosis l\u00e1ctica potencialmente mortal. Si la TFGe desciende a 30-45 ml\/min, la terapia preexistente puede continuarse con un m\u00e1ximo de 1000 mg diarios; no se recomienda iniciar la terapia. El tratamiento puede reiniciarse a partir de una TFGe de 45-60 ml\/min, con recomendaciones de dosis m\u00e1ximas diarias variables de 1000-2000 mg [2].<\/p>\n

Es crucial instruir a los pacientes para que interrumpan la terapia en caso de enfermedades intercurrentes (operaciones, infecciones, insuficiencia cardiaca, etc.). Si est\u00e1 previsto utilizar medios de contraste radiogr\u00e1fico que contengan yodo, debe suspenderse la metformina 48 horas antes con una TFGe <45 ml\/min (administraci\u00f3n intravenosa) o <60 ml\/min (administraci\u00f3n intrarterial). Con una funci\u00f3n renal estable documentada, es posible reiniciar el tratamiento 48 horas despu\u00e9s de la administraci\u00f3n del contraste [3]. Como resultado de la interferencia con la absorci\u00f3n de vitamina B12, la deficiencia de esta vitamina se produce en un 10-15% de los pacientes que toman metformina y debe buscarse y sustituirse si se presentan signos, especialmente en la polineuropat\u00eda perif\u00e9rica.<\/p>\n

Gliclazida: <\/strong>De las sulfonilureas disponibles, s\u00f3lo se recomienda el uso de gliclazida, ya que los preparados de acci\u00f3n m\u00e1s prolongada, especialmente la glibenclamida, presentan un mayor riesgo de hipoglucemia y su uso puede asociarse a un aumento de la mortalidad [4]. Con s\u00f3lo un ligero aumento del riesgo de hipoglucemia, la seguridad cardiovascular y la reducci\u00f3n de la incidencia de complicaciones microvasculares se han demostrado adecuadamente con la gliclazida [5]. La gliclazida es un potente reductor de la HbA1c<\/sub>, su uso se asocia a un ligero aumento de peso.<\/p>\n

Glitazonas: <\/strong>De las glitazonas, s\u00f3lo la pioglitazona sigue disponible despu\u00e9s de que la rosiglitazona fuera retirada del mercado en 2010 porque se observ\u00f3 un aumento de los eventos cardiovasculares con la terapia. El mecanismo de acci\u00f3n se basa en una mejora de la sensibilidad a la insulina, lo que se traduce en un potente efecto reductor de la HbA1c<\/sub> sin un mayor riesgo de hipoglucemia. Las glitazonas provocan un aumento de peso debido a un incremento del tejido adiposo subcut\u00e1neo y a la retenci\u00f3n de l\u00edquidos, por lo que no pueden utilizarse en la insuficiencia cardiaca. Adem\u00e1s, estudios recientes han demostrado una mayor incidencia de fracturas osteopor\u00f3ticas en mujeres posmenop\u00e1usicas [6]. La asociaci\u00f3n de la toma de pioglitazona con un mayor riesgo de c\u00e1ncer de vejiga ha sido cuestionada o relativizada por un estudio publicado recientemente [7]. Sin embargo, la pioglitazona ha perdido importancia con la disponibilidad de nuevas sustancias y ahora se utiliza relativamente poco, al menos en Suiza.<\/p>\n

Nuevos f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos (orales)<\/h2>\n

Gliflozina: <\/strong>Desde el siglo XIX se sabe que la clorizina, un gluc\u00f3sido aislado por primera vez de la corteza del manzano en 1835, tiene un efecto glucos\u00farico. En 1987, la clorizina se utiliz\u00f3 por primera vez como antidiab\u00e9tico en modelos animales y poco despu\u00e9s se reconoci\u00f3 como inhibidor de los cotransportadores de sodio y glucosa (SGLT) 1 y 2 (cotransportadores de sodio y glucosa del ri\u00f1\u00f3n). El SGLT2 se encuentra principalmente en el t\u00fabulo proximal de los ri\u00f1ones, el SGLT1 en el t\u00fabulo proximal y en el intestino delgado. Debido a su escasa biodisponibilidad oral, la clorizina no lleg\u00f3 a la cl\u00ednica, pero estimul\u00f3 el desarrollo de nuevos inhibidores de SGLT. Hasta el momento, se dispone de tres inhibidores de SGLT2 relativamente selectivos, canagliflozina (Invokana\u00ae<\/sup>), dapagliflozina (Forxiga\u00ae<\/sup>) y empagliflozina (Jardiance\u00ae<\/sup>), cuyo uso conlleva una p\u00e9rdida renal de glucosa de 60-90 g\/d [8]. Estas sustancias reducen la HbA1c<\/sub> en torno a un 0,5-1% en comparaci\u00f3n con el placebo, independientemente de si se administr\u00f3 un inhibidor de SGLT2 como monoterapia o en combinaci\u00f3n. Se observ\u00f3 una reducci\u00f3n de los niveles de glucosa en sangre tanto en ayunas como posprandiales. Los efectos secundarios bienvenidos fueron una reducci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial sist\u00f3lica (2-8 mmHg en seis meses) y una disminuci\u00f3n del peso corporal (1-3 kg en seis meses). En caso de deterioro de la funci\u00f3n renal (TFG <45-60 ml\/min), el efecto de los inhibidores de SGLT2 disminuye r\u00e1pidamente [9].<\/p>\n

Con los inhibidores de SGLT2, las micosis genitales son m\u00e1s frecuentes (aprox. 10%), por lo que debe observarse una buena higiene \u00edntima. En caso de micosis, preferimos una \u00fanica terapia oral con fluconazol. Las infecciones urinarias tambi\u00e9n son algo m\u00e1s frecuentes. Debido a la diuresis osm\u00f3tica, pueden producirse molestias ortost\u00e1ticas, por lo que debe considerarse el ajuste de cualquier tratamiento diur\u00e9tico existente al iniciar la terapia [8].<\/p>\n

A\u00fan no se dispone de datos a largo plazo sobre la seguridad y la reducci\u00f3n de los criterios de valoraci\u00f3n micro y macrovasculares. As\u00ed, en diversos estudios se observ\u00f3 un ligero aumento del colesterol LDL y una disminuci\u00f3n del colesterol HDL de aproximadamente 4%. Recientemente, tambi\u00e9n se ha observado una acumulaci\u00f3n de cetoacidosis asociada al uso de inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes de tipo 2. En la mayor\u00eda de los casos, pudo identificarse un factor predisponente: una enfermedad grave, una ingesta reducida de alimentos y l\u00edquidos o una reducci\u00f3n de la dosis de insulina utilizada. Tambi\u00e9n cabe mencionar que las cetoacidosis se produjeron con niveles de glucosa en sangre s\u00f3lo ligeramente elevados (cetoacidosis eugluc\u00e9mica), lo que dificult\u00f3 el diagn\u00f3stico [10]. Los inhibidores de SGLT2, al igual que la metformina, deben pausarse en caso de enfermedades intercurrentes, intervenciones quir\u00fargicas, etc.<\/p>\n

Las gliflozinas pueden combinarse con metformina, gliclazida, gliptinas, an\u00e1logos del GLP-1 e insulina. La combinaci\u00f3n con una gliptina es potente reductora de la HbA1c<\/sub> y no provoca hipoglucemia (Fig. 1)<\/strong> [11]. En Suiza, actualmente s\u00f3lo la dapagliflozina puede combinarse con las gliptinas sin aprobaci\u00f3n previa. La combinaci\u00f3n con an\u00e1logos del GLP-1 tambi\u00e9n es potencialmente muy eficaz, pero a\u00fan no ha sido aprobada en Suiza. Los inhibidores de SGLT2 tambi\u00e9n pueden combinarse con insulina y entonces permiten a menudo reducir la dosis de insulina. Tambi\u00e9n son eficaces en la diabetes de tipo 1, pero no est\u00e1n aprobados para esta indicaci\u00f3n.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

En resumen, el uso de un inhibidor de SGLT2 est\u00e1 especialmente indicado para los pacientes obesos m\u00e1s j\u00f3venes con una funci\u00f3n renal normal, en los que la hipoglucemia debe evitarse a toda costa (por ejemplo, los ch\u00f3feres).<\/p>\n

Incretinas (gliptinas y an\u00e1logos del GLP-1):<\/strong> Las gliptinas son inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y, por tanto, impiden la r\u00e1pida descomposici\u00f3n de las incretinas, especialmente la GLP-1 (“p\u00e9ptido similar al glucag\u00f3n 1”). La potenciaci\u00f3n del efecto incretina o GLP-1 conduce, entre otras cosas, a un retraso del vaciado g\u00e1strico, a la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas \u03b2 con un aumento de la secreci\u00f3n de insulina y a la inhibici\u00f3n de las c\u00e9lulas \u03b1 (secreci\u00f3n de glucag\u00f3n) y de la gluconeog\u00e9nesis en el h\u00edgado. As\u00ed, las gliptinas mejoran los niveles de glucosa en sangre en ayunas y postprandiales. Puede esperarse una reducci\u00f3n de la HbA1c<\/sub> con monoterapia del orden del 0,5-1,0% [12]. Las gliptinas tienen un peso neutro y no provocan hipoglucemia debido a su efecto dependiente de la glucosa. En general, las gliptinas se toleran muy bien. Despu\u00e9s de que surgieran preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular basadas en resultados anteriores (aumento de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca con saxagliptina en el estudio Savor-TIMI 53), los estudios de seguimiento no mostraron un aumento de la insuficiencia cardiaca ni del riesgo cardiovascular [13\u201315]. Sin embargo, a\u00fan no se dispone de datos a largo plazo que demuestren una reducci\u00f3n de los criterios de valoraci\u00f3n micro y\/o macrovasculares.<\/p>\n

En funci\u00f3n renal moderada y gravemente alterada (TFGe <30 ml\/min), s\u00f3lo puede utilizarse linagliptina sin ajuste de dosis. Las gliptinas pueden combinarse con metformina, gliclazida, inhibidores SGLT2 e insulina b\u00e1sica. No se recomienda la combinaci\u00f3n con una terapia intensificada de insulina debido al escaso beneficio adicional.<\/p>\n

La modificaci\u00f3n de la mol\u00e9cula de GLP-1 tambi\u00e9n puede impedir su r\u00e1pida degradaci\u00f3n por la dipeptidil transferasa 4. La aplicaci\u00f3n subcut\u00e1nea de estos an\u00e1logos del GLP-1 consigue niveles suprafisiol\u00f3gicos de GLP-1, por lo que el efecto de los an\u00e1logos del GLP-1 es mayor que el de las gliptinas. La reducci\u00f3n de la HbA1c<\/sub> conseguida en los ensayos cl\u00ednicos es del 1,0-1,8%. Los an\u00e1logos del GLP-1 actualmente disponibles difieren principalmente en su duraci\u00f3n de acci\u00f3n: exenatida (Byetta\u00ae<\/sup>) y la lixisenatida (no disponible en Suiza) son de acci\u00f3n corta (semivida <5 horas) y reducen principalmente los niveles de glucosa en sangre posprandiales, mientras que los preparados de acci\u00f3n prolongada (semivida >12 Horario: Liraglutida [Victoza\u00ae<\/sup>], Exenatida LAR [Bydureon\u00ae<\/sup>], Dulaglutida [Trulicity\u00ae<\/sup>] y Albiglutida [Eperzan\u00ae<\/sup>]) reducen m\u00e1s los niveles de glucosa en sangre en ayunas. Todos los an\u00e1logos del GLP-1 provocan una p\u00e9rdida de peso, por t\u00e9rmino medio de entre 1 y 4 kg, y no causan hipoglucemia. Los efectos secundarios gastrointestinales como las n\u00e1useas, la hinchaz\u00f3n y la diarrea son relativamente frecuentes y m\u00e1s pronunciados con los preparados de acci\u00f3n corta, pero suelen remitir al cabo de unas semanas. Si los s\u00edntomas persisten, puede intentarse el tratamiento con un an\u00e1logo del GLP-1 de acci\u00f3n prolongada alternativo. La aplicaci\u00f3n subcut\u00e1nea es diaria (liraglutida) o semanal (exenatida LAR, dulaglutida, albiglutida). Los an\u00e1logos del GLP-1 pueden combinarse con metformina, gliclazida y pioglitazona; la prescripci\u00f3n simult\u00e1nea de gliptinas carece de sentido debido al mismo objetivo. S\u00f3lo la liraglutida puede combinarse con la insulina b\u00e1sica (aprobaci\u00f3n y reembolso) [16]. Los an\u00e1logos del GLP-1 no se han estudiado ni aprobado en funci\u00f3n renal significativamente alterada (eGFR <30 ml\/min) .<\/p>\n

La combinaci\u00f3n fija recientemente disponible (IDegLira, Xultophy\u00ae<\/sup>) de una insulina b\u00e1sica (Degludec, Tresiba\u00ae<\/sup>) con un an\u00e1logo del GLP-1 (liraglutida) es una opci\u00f3n de tratamiento muy potente, con pocos efectos secundarios y asociada a un riesgo muy bajo de hipoglucemia. En pacientes ya tratados con una insulina b\u00e1sica y metformina, se podr\u00eda conseguir una reducci\u00f3n de la HbA1c<\/sub> del 1,9% cambiando a esta terapia. El ajuste regular de la dosis (una o dos veces por semana) en funci\u00f3n de los niveles matinales de glucosa en sangre es crucial para el \u00e9xito del tratamiento [17].<\/p>\n

Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

Los nuevos f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos abren nuevas opciones de tratamiento para los pacientes cuya diabetes no se controla suficientemente con metformina o con una combinaci\u00f3n de dos f\u00e1rmacos. Los inhibidores del SGLT2, en particular, pueden combinarse con todos los medicamentos hipoglucemiantes debido a su mecanismo de acci\u00f3n especial. Con terapias combinadas, se puede conseguir una reducci\u00f3n muy potente de la HbA1c<\/sub>(>1,5%). Todav\u00eda no se ha demostrado que ninguno de los nuevos grupos de sustancias conlleve una reducci\u00f3n de las complicaciones microvasculares y\/o macrovasculares. Los estudios a largo plazo demuestran la seguridad cardiovascular de las gliptinas.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

La tabla 1<\/strong> muestra el espectro de efectos y efectos secundarios de los f\u00e1rmacos antidiab\u00e9ticos.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

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  1. Asociaci\u00f3n Americana de Diabetes, Declaraci\u00f3n de posici\u00f3n de la ADA 2015: 7. Enfoques del tratamiento gluc\u00e9mico. Diabetes Care 2015 Ene 1; 38(Suplemento 1): S41-48.<\/li>\n
  2. Inzucchi SE, et al: Metformina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal: una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica. JAMA 2014 dic 24; 312(24): 2668.<\/li>\n
  3. Sociedad Suiza de Endocrinolog\u00eda y Diabetolog\u00eda: Metformina y medios de contraste roentgen que contienen yodo [Internet]. Directrices. 2014 [cited 2015 Jul 29]. Disponible en: www.sgedssed.ch\/fileadmin\/files\/news\/Metformin_und_jodhaltige_Roentgenkontrastmittel.pdf<\/li>\n
  4. Simpson SH, et al: Riesgo de mortalidad entre las sulfonilureas: una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y un metaan\u00e1lisis en red. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Ene; 3(1): 43-51.<\/li>\n
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  7. Lewis JD, et al: Uso de pioglitazona y riesgo de c\u00e1ncer de vejiga y otros c\u00e1nceres comunes en personas con diabetes. JAMA 2015 Jul 21; 314(3): 265-277.<\/li>\n
  8. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ: Inhibidores de SGLT en el tratamiento de la diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(2): 140-151.<\/li>\n
  9. Vasilakou D, et al: Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa para la diabetes tipo 2: revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis. Ann Intern Med 2013 Ago 20; 159(4): 262-274.<\/li>\n
  10. Peters AL, et al: Cetoacidosis diab\u00e9tica eugluc\u00e9mica: una complicaci\u00f3n potencial del tratamiento con inhibici\u00f3n del cotransportador 2 de sodio y glucosa. Diabetes Care 2015 Jun 15; dc150843 (Epub ahead of print).<\/li>\n
  11. Rosenstock J, et al: Terapia dual de adici\u00f3n en la diabetes tipo 2 mal controlada con monoterapia de metformina: un ensayo aleatorizado doble ciego de adici\u00f3n de saxagliptina m\u00e1s dapagliflozina frente a la adici\u00f3n \u00fanica de saxagliptina o dapagliflozina a la metformina. Diabetes Care 2015 Mar; 38(3): 376-383.<\/li>\n
  12. Karagiannis T, et al: Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en el \u00e1mbito cl\u00ednico: revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis. BMJ 2012; 344: e1369.<\/li>\n
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  14. Zannad F, et al: Resultados de insuficiencia cardiaca y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 que toman alogliptina frente a placebo en EXAMINE: un ensayo multic\u00e9ntrico, aleatorizado y doble ciego. Lancet 2015 23 de mayo; 385(9982): 2067-2076.<\/li>\n
  15. Green JB, et al: Efecto de la sitagliptina sobre los resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2015 Jul 16; 373(3): 232-242.<\/li>\n
  16. Meier JJ: Agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento individualizado de la diabetes mellitus tipo 2. Nat Rev Endocrinol 2012 dic; 8(12): 728-742.<\/li>\n
  17. Buse JB, et al: Contribuci\u00f3n de la liraglutida en la combinaci\u00f3n de relaci\u00f3n fija de insulina degludec y liraglutida (IDegLira). Diabetes Care 2014 Nov; 37(11): 2926-2933.
    \n\t <\/li>\n<\/ol>\n

    CARDIOVASC 2015; 14(4): 4-8<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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