{"id":342972,"date":"2015-07-24T02:00:00","date_gmt":"2015-07-24T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapias-dirigidas-e-inmunologicas-cual-es-la-situacion-actual\/"},"modified":"2015-07-24T02:00:00","modified_gmt":"2015-07-24T00:00:00","slug":"terapias-dirigidas-e-inmunologicas-cual-es-la-situacion-actual","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapias-dirigidas-e-inmunologicas-cual-es-la-situacion-actual\/","title":{"rendered":"Terapias dirigidas e inmunol\u00f3gicas: \u00bfcu\u00e1l es la situaci\u00f3n actual?"},"content":{"rendered":"

En esta ocasi\u00f3n, en las Charlas sobre Oncolog\u00eda celebradas en el tradicional Hotel Teufelhof de Basilea, se ofreci\u00f3 una visi\u00f3n global del estado actual de la investigaci\u00f3n en el campo de los enfoques terap\u00e9uticos dirigidos e inmunol\u00f3gicos para el melanoma metast\u00e1sico. En la actualidad, las \u00e1reas intensamente investigadas son principalmente la combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK y la reactivaci\u00f3n de c\u00e9lulas T.<\/strong><\/p>\n

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Catharina Balmelli-Cattelan, doctora en medicina, jefa adjunta del departamento. M\u00e9dico Senior de Oncolog\u00eda del Hospital Universitario de Basilea, habl\u00f3 sobre las terapias dirigidas. Las mutaciones BRAF en el melanoma se describieron por primera vez en 2002 [1]. Importantes estudios posteriores con inhibidores de BRAF fueron Brim-3, Break-3 y Break-MB.<\/p>\n

Brim-3 [2]: <\/strong>Se compar\u00f3 el vemurafenib 2\u00d7 960 mg\/d\u00eda en el contexto de primera l\u00ednea con la dacarbazina en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF V600E\/K en estadio IV. El seguimiento ampliado de 2014 [3] mostr\u00f3 una mediana de supervivencia global de 13,6 frente a 9,7 meses y, por tanto, una ventaja de supervivencia significativa del 30% con el vemurafenib. La mediana de supervivencia libre de progresi\u00f3n fue de 6,9 frente a 1,6 meses – el riesgo de progresi\u00f3n se redujo en un significativo 62%.<\/p>\n

Break-3 [4]: <\/strong>Este estudio tambi\u00e9n compar\u00f3 un inhibidor de BRAF, concretamente el dabrafenib, con la dacarbazina como tratamiento de primera l\u00ednea para el melanoma en estadio IV (mutaci\u00f3n V600E\/K). Una actualizaci\u00f3n en el congreso ASCO de 2013 mostr\u00f3 una reducci\u00f3n del riesgo del 53% en el criterio de valoraci\u00f3n primario, la supervivencia libre de progresi\u00f3n, al tomar dabrafenib (6,9 frente a 2,7 meses). La supervivencia global, el criterio de valoraci\u00f3n secundario, fue de 18,2 frente a 15,6 meses, con un cociente de riesgo de 0,76 (IC 95%: 0,48-1,21). Despu\u00e9s de 15 meses, el 63% de los pacientes del grupo de dabrafenib y el 51% del grupo de dacarbazina segu\u00edan vivos. Sin embargo, la tasa de cruce fue muy alta, del 59%. Una actualizaci\u00f3n a los tres a\u00f1os mostr\u00f3 unas tasas de supervivencia en el orden anterior del 31% frente al 28% con un HR de 0,81 (IC 95%: 0,56-1,18).<\/p>\n

Break-MB [5]: <\/strong>Por \u00faltimo, Break-MB demostr\u00f3 que el dabrafenib tambi\u00e9n tiene una buena actividad en pacientes con met\u00e1stasis cerebrales.<\/p>\n

“La inhibici\u00f3n espec\u00edfica del BRAF mutante aporta altas tasas de respuesta y una respuesta r\u00e1pida. La supervivencia sin progresi\u00f3n es de unos 7 frente a 2 meses, y la supervivencia global es de 14-18 meses”, afirma el Dr. Balmelli-Cattelan. “Tambi\u00e9n se han demostrado efectos positivos sobre la calidad de vida y un efecto sobre las met\u00e1stasis cerebrales. Algunos pacientes se benefician de la terapia a largo plazo y la toleran bien”.<\/p>\n

Nuevos enfoques<\/h2>\n

Entretanto, nada menos que 13 a\u00f1os despu\u00e9s de que se describiera por primera vez el BRAF y tras diversas investigaciones en este campo, existen dos nuevos enfoques terap\u00e9uticos prometedores, a saber, la combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK y la reactivaci\u00f3n de c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Los factores cl\u00ednicos como el estado de rendimiento ECOG, las met\u00e1stasis (por ejemplo, las met\u00e1stasis cerebrales), la carga tumoral y la din\u00e1mica de crecimiento (diagn\u00f3stico por imagen, LDH), as\u00ed como las comorbilidades (por ejemplo, las enfermedades autoinmunes) influyen en la decisi\u00f3n terap\u00e9utica en 2015. Por otro lado, los factores biol\u00f3gicos como el estado de la mutaci\u00f3n (BRAF, NRAS, cKIT), la disponibilidad de la terapia y la selecci\u00f3n de los pacientes desempe\u00f1an un papel importante. En la actualidad existen tres interesantes ensayos de fase III sobre la combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK:<\/p>\n

Combi-d [6]:<\/strong> Aqu\u00ed, dabrafenib y trametinib (Brazo 1) frente a dabrafenib y placebo (brazo 2) en comparaci\u00f3n. Los pacientes no tratados previamente presentaban un melanoma no resecable en estadio IIIc o IV con una mutaci\u00f3n BRAF V600E\/K. La mediana de supervivencia libre de progresi\u00f3n, el criterio de valoraci\u00f3n primario, fue de 9,3 (brazo 1) frente a 8,8 meses (brazo 2). La reducci\u00f3n del riesgo fue, por tanto, de un significativo 25%.<\/p>\n

Combi-v [7]:<\/strong> Aqu\u00ed se compar\u00f3 la misma combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos anterior con vemurafenib y placebo. La poblaci\u00f3n del estudio tambi\u00e9n era comparable a la de Combi-d. La tasa de supervivencia global, el criterio de valoraci\u00f3n primario, fue del 72% en el brazo 1 y del 65% en el brazo 2 despu\u00e9s de 12 meses (HR 0,69; IC 95% 0,53-0,89; p=0,005).<\/p>\n

CoBrim [8]: <\/strong>En este estudio, un grupo recibi\u00f3 vemurafenib y cobimetinib, el otro vemurafenib y placebo. Los pacientes con melanoma con mutaci\u00f3n BRAF V600, localmente avanzado o metast\u00e1sico sin progresi\u00f3n sobrevivieron 9,9 meses si recib\u00edan la combinaci\u00f3n. En el otro brazo, la supervivencia fue de 6,2 meses. Estos valores dan como resultado una reducci\u00f3n significativa del riesgo del 49% con la combinaci\u00f3n.<\/p>\n

En resumen, se consiguen mayores tasas de respuesta y una respuesta r\u00e1pida con la combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK. La supervivencia libre de progresi\u00f3n es de 10-11 frente a 7 meses. Tambi\u00e9n existe un claro beneficio en la supervivencia global. Observe el cambio en el perfil de efectos secundarios en comparaci\u00f3n con las monoterapias: m\u00e1s fiebre, m\u00e1s retinopat\u00edas, mayor disminuci\u00f3n de la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n y menos efectos secundarios cut\u00e1neos. En general, actualmente hay m\u00e1s datos a favor de la terapia paralela que de la secuencial.<\/p>\n

Terapia inmunol\u00f3gica<\/h2>\n

Seg\u00fan el Prof. Dr. med. Alfred Zippelius, jefe adjunto del Departamento de Inmunolog\u00eda, existen tres inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Jefe de Oncolog\u00eda, Hospital Universitario de Basilea, aprobado por la FDA: Ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>), pembrolizumab (Keytruda\u00ae<\/sup>), nivolumab (Opdivo\u00ae<\/sup>). Los puntos de control CTLA-4 y PD-1 son utilizados por las c\u00e9lulas cancerosas para anular la respuesta inmunitaria espec\u00edfica del c\u00e1ncer. Al inhibirlos, los inhibidores activan el sistema inmunitario o aumentan la actividad de las c\u00e9lulas T. El nivolumab se une al receptor PD-1 de las c\u00e9lulas T activadas. As\u00ed, impide que ligandos naturales como PD-L1 y PD-L2 interact\u00faen con el receptor. Estos ligandos se sobreexpresan en ciertos tumores y son responsables de limitar la activaci\u00f3n y la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. El nivolumab impide el proceso de “frenado” y estimula as\u00ed el sistema inmunitario en la lucha contra las c\u00e9lulas cancerosas.<\/p>\n

El anticuerpo antiCTLA4 ipilimumab tiene incluso un potencial “curativo” en determinados pacientes: durante el tratamiento se alcanza una meseta muy buena y, sobre todo, estable, que sigue presente m\u00e1s de tres a\u00f1os despu\u00e9s de la terapia – as\u00ed lo demostr\u00f3 un an\u00e1lisis de supervivencia agrupado de todos los estudios de fase I-III presentado en el congreso de la ESMO en 2013. Por lo tanto, el organismo “recuerda” la dosis durante mucho tiempo y el efecto positivo permanece. Ahora es fundamental buscar biomarcadores predictivos que pronostiquen dicha respuesta y que puedan utilizarse para seleccionar a los pacientes para la inmunoterapia. La investigaci\u00f3n en este campo est\u00e1 en pleno apogeo: se dispone de los primeros resultados sobre los llamados neoep\u00edtopos. Una firma espec\u00edfica de neoant\u00edgenos tumorales parece estar asociada a la respuesta al ipilimumab [9].<\/p>\n

“En sentido figurado, con la inmunoterapia se pone en marcha el motor de defensa del propio organismo, se sueltan los frenos y se pisa el acelerador. Esto significa que hay que estar preparado para las reacciones autoinmunes”, afirma el ponente. El ipilimumab se asocia a diversos efectos secundarios inmunomediados, es decir, procesos inflamatorios debidos a una actividad inmunitaria aumentada o excesiva: pueden afectar al tubo digestivo, el h\u00edgado, la piel, el sistema nervioso, el sistema endocrino u otros sistemas org\u00e1nicos.<\/p>\n

Situaci\u00f3n del estudio sobre pembrolizumab y nivolumab<\/h2>\n

Tras el prometedor ensayo de fase I Keynote-001 y el ensayo pivotal Keynote-002, en abril de 2015 se publicaron los resultados del ensayo de fase III Keynote-006 [10], en el que se compar\u00f3 el pembrolizumab con el ipilimumab para el tratamiento del melanoma maligno avanzado irresecable (estadio III o IV). El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacci\u00f3n entre PD-1 y sus ligandos (PD-L1\/-L2). As\u00ed, en Keynote-006 se enfrentaron dos inmunoterapias dirigidas a diferentes v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de puntos de control inmunitarios. El estudio se dio por concluido antes de tiempo tras alcanzarse anticipadamente los criterios de valoraci\u00f3n definidos (supervivencia libre de progresi\u00f3n y supervivencia global):<\/p>\n

    \n
  • La mediana de la supervivencia sin progresi\u00f3n (SLP) fue de 5,5 meses (pembrolizumab cada quince d\u00edas), 4,1 meses (cada tres semanas) y 2,8 meses (ipilimumab). De este modo, el riesgo de progresi\u00f3n se redujo significativamente en un 42% con pembrolizumab en comparaci\u00f3n con ipilimumab. Despu\u00e9s de seis meses, las tasas de SLP calculadas fueron del 47,3% y el 46,4% para el pembrolizumab y del 26,5% para el ipilimumab.<\/li>\n
  • Las tasas de supervivencia global a 1 a\u00f1o fueron del 74,1% y el 68,4% en los grupos de pembrolizumab, frente al 58,2% con ipilimumab. Esto corresponde a una reducci\u00f3n significativa del riesgo de mortalidad del 37% resp. 31%.<\/li>\n
  • Las tasas de respuesta tambi\u00e9n mejoraron con pembrolizumab: seg\u00fan el r\u00e9gimen de dosis, fueron del 33,7% resp. 32,9% frente a 11,9%.<\/li>\n
  • Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 fueron m\u00e1s frecuentes con ipilimumab (19,9%) que con pembrolizumab (13,3% y 10,1%).<\/li>\n<\/ul>\n

    Se sabe desde hace tiempo que el melanoma metast\u00e1sico refractario al ipilimumab responde mejor a la administraci\u00f3n de nivolumab que a la quimioterapia. Con el estudio de fase III CheckMate 066 [11] a principios de 2015 demostr\u00f3 que el nivolumab tambi\u00e9n aporta un beneficio en pacientes con melanoma avanzado (tipo BRAF salvaje) no tratados previamente: En comparaci\u00f3n con la dacarbazina, el 72,9 frente al 42,1% de los pacientes segu\u00edan vivos al cabo de un a\u00f1o con nivolumab, lo que corresponde a una reducci\u00f3n del 58% del riesgo de muerte (HR 0,42; IC del 99,79%: 0,25-0,73; p<0,001). La mediana de supervivencia libre de progresi\u00f3n fue de 5,1 frente a 2,2 meses (57% de reducci\u00f3n del riesgo). La tasa de respuesta objetiva fue del 40% frente al 13,9% seg\u00fan los criterios RECIST 1.1.<\/p>\n

    “Los d\u00edas de la terapia de primera l\u00ednea con ipilimumab probablemente hayan terminado en cuanto se aprueben los nuevos f\u00e1rmacos para esta indicaci\u00f3n en nuestro pa\u00eds”, afirma el Prof. Zippelius.<\/p>\n

    Inmunoterapias combinadas<\/h2>\n

    Tambi\u00e9n hay resultados interesantes sobre la combinaci\u00f3n de diferentes inmunoterapias: El estudio CheckMate-069 (fase II) [12], que se public\u00f3 en mayo de 2015 en el New England Journal of Medicine, compar\u00f3 la combinaci\u00f3n de primera l\u00ednea de nivolumab e ipilimumab con la monoterapia de ipilimumab en 142 pacientes con melanoma avanzado. Los resultados son prometedores: 44 de 72 pacientes con BRAF de tipo salvaje respondieron a la terapia en el grupo de combinaci\u00f3n. Esto corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 61%. En el grupo de monoterapia, s\u00f3lo fue del 11% (4 de 37 pacientes). La diferencia fue estad\u00edsticamente significativa. El cociente de riesgos de progresi\u00f3n o muerte fue de 0,4 (IC del 95%: 0,23-0,68; p<0,001), por lo que la combinaci\u00f3n redujo el riesgo de mortalidad\/progresi\u00f3n en un 60%.
    \nSin embargo, las mayores tasas de respuesta sostenida y la disminuci\u00f3n significativa de la carga tumoral se vieron acompa\u00f1adas de un aumento de los efectos secundarios: mientras que el 54% de los pacientes del grupo de combinaci\u00f3n sufrieron un efecto secundario de grado 3-4, este porcentaje fue del 24% con ipilimumab. Hubo tres muertes asociadas al tratamiento combinado.<\/p>\n

    Fuente: XVII Charlas Oncol\u00f3gicas de Basilea en el Teufelhof, 21 de mayo de 2015, Basilea<\/em><\/p>\n

    \nLiteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Davies H, et al: Mutaciones del gen BRAF en el c\u00e1ncer humano. Nature 2002 Jun 27; 417(6892): 949-954.<\/li>\n
    2. Chapman PB, et al: Mejora de la supervivencia con vemurafenib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF V600E. N Engl J Med 2011 jun 30; 364(26): 2507-2516.<\/li>\n
    3. McArthur GA, et al: Seguridad y eficacia del vemurafenib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF(V600E) y BRAF(V600K) positiva (BRIM-3): seguimiento ampliado de un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.<\/li>\n
    4. Hauschild A, et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.<\/li>\n
    5. Long GV, et al: Dabrafenib en pacientes con melanoma con mutaci\u00f3n BRAF Val600Glu o Val600Lys metast\u00e1sico al cerebro (BREAK-MB): un ensayo multic\u00e9ntrico, abierto, de fase 2. Lancet Oncol 2012 Nov; 13(11): 1087-1095.<\/li>\n
    6. Long GV, et al: Inhibici\u00f3n combinada de BRAF y MEK frente a la inhibici\u00f3n de BRAF sola en el melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1877-1888.<\/li>\n
    7. Robert C, et al: Mejora de la supervivencia global en el melanoma con la combinaci\u00f3n de dabrafenib y trametinib. N Engl J Med 2015 Ene 1; 372(1): 30-39.<\/li>\n
    8. Larkin J, et al: Combinaci\u00f3n de vemurafenib y cobimetinib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1867-1876.<\/li>\n
    9. Snyder A, et al: Bases gen\u00e9ticas de la respuesta cl\u00ednica al bloqueo CTLA-4 en el melanoma. N Engl J Med 2014 dic 4; 371(23): 2189-2199.<\/li>\n
    10. Robert C, et al: Pembrolizumab frente a ipilimumab en el melanoma avanzado. NEJM 19 de abril de 2015. DOI: 10.1056\/NEJMoa1503093.<\/li>\n
    11. Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutaci\u00f3n BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.<\/li>\n
    12. Postow MA, et al: Nivolumab e ipilimumab frente a ipilimumab en el melanoma no tratado . N Engl J Med 2015 21 de mayo; 372(21): 2006-2017.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2015; 3(7): 27-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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