{"id":343134,"date":"2015-05-22T01:00:00","date_gmt":"2015-05-21T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/opciones-terapeuticas-para-los-gliomas-de-grado-superior\/"},"modified":"2015-05-22T01:00:00","modified_gmt":"2015-05-21T23:00:00","slug":"opciones-terapeuticas-para-los-gliomas-de-grado-superior","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/opciones-terapeuticas-para-los-gliomas-de-grado-superior\/","title":{"rendered":"Opciones terap\u00e9uticas para los gliomas de grado superior"},"content":{"rendered":"<p><strong>La histolog\u00eda (resecci\u00f3n tumoral o biopsia) es esencial para diagnosticar los gliomas de grado superior y evaluar el pron\u00f3stico y la terapia. Los marcadores moleculares sirven de complemento a la clasificaci\u00f3n de la OMS en cuanto a la evoluci\u00f3n prevista de la enfermedad y la respuesta terap\u00e9utica a la quimioterapia alquilante. La terapia est\u00e1ndar para pacientes menores de 65 \u00f3 70 a\u00f1os consiste en radioterapia y quimioterapia combinadas con temozolomida (TMZ) concomitante y adyuvante. Los pacientes mayores de 65 \u00f3 70 a\u00f1os tienen una ventaja de supervivencia con la quimioterapia con TMZ en el caso de un promotor MGMT metilado; sin un promotor MGMT metilado, se recomienda \u00fanicamente la radioterapia. En los oligodendrogliomas anapl\u00e1sicos y los oligoastrocitomas con codeleci\u00f3n 1p\/19q, existe una ventaja de supervivencia en caso de quimioterapia alquilante precoz (PCV o TMZ).<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Los gliomas anapl\u00e1sicos y los glioblastomas se encuentran entre los tumores cerebrales malignos m\u00e1s frecuentes. Se caracterizan por un pron\u00f3stico desfavorable. La confirmaci\u00f3n histol\u00f3gica mediante biopsia quir\u00fargica de tejido es necesaria para establecer el diagn\u00f3stico. En todos los gliomas malignos debe aspirarse a un alto grado de resecci\u00f3n, en la medida de lo posible sin tener que aceptar un d\u00e9ficit neurol\u00f3gico permanente, debido al pron\u00f3stico m\u00e1s favorable. Los tumores cerebrales se clasifican en grados I a IV seg\u00fan la clasificaci\u00f3n de la OMS (2007) basada en criterios anatomopatol\u00f3gicos. El objetivo de esta clasificaci\u00f3n es orientar sobre el pron\u00f3stico, el curso cl\u00ednico y las opciones de tratamiento basadas en pruebas seg\u00fan el grado de malignidad.<\/p>\n<h2 id=\"marcadores-moleculares\">Marcadores moleculares<\/h2>\n<p>En los \u00faltimos a\u00f1os se han identificado marcadores moleculares que caracterizan subtipos de glioma con diferente pron\u00f3stico y respuesta a las terapias. Un marcador con valor pron\u00f3stico informa sobre el pron\u00f3stico de la enfermedad independientemente de la terapia realizada. Especialmente relevante para la toma de decisiones cl\u00ednicas es un marcador con valor predictivo que prediga la respuesta a una terapia concreta.<\/p>\n<ul>\n<li><strong>Codeleci\u00f3n 1p\/19q: <\/strong>Un marcador molecular estrechamente asociado a los tumores oligodendrogliales es la p\u00e9rdida combinada de los brazos cromos\u00f3micos 1p y 19q (&#8220;p\u00e9rdida de heterocigosidad&#8221;, LOH-1p\/19q, codeleci\u00f3n 1p\/19q).<\/li>\n<li>Promotor MGMT<strong>: <\/strong>Otro marcador importante es el estado de metilaci\u00f3n del promotor de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). La MGMT es una prote\u00edna reparadora del ADN que reduce los efectos de la quimioterapia alquilante. En el caso de la metilaci\u00f3n del promotor, el gen MGMT se expresa a un nivel reducido, lo que mejora relativamente la eficacia de la quimioterapia alquilante. Un promotor MGMT metilado tiene un valor pron\u00f3stico favorable para los gliomas de los grados III y IV de la OMS y, dependiendo del subgrupo, tambi\u00e9n es predictivo en t\u00e9rminos de una ventaja de supervivencia en caso de quimioterapia alquilante.<\/li>\n<li><strong>Mutaci\u00f3n IDH: <\/strong>Un marcador de pron\u00f3stico favorable en todas las gliomegalias es una mutaci\u00f3n en el gen de la isocitrato deshigenasa (IDH)-1 o -2. Los pacientes con astrocitoma anapl\u00e1sico sin mutaci\u00f3n IDH (IDH de tipo salvaje) tienen un pron\u00f3stico menos favorable que los pacientes con glioblastoma con mutaci\u00f3n IDH [1]. Se cree que los glioblastomas con mutaci\u00f3n IDH han surgido de tumores de grado II o III en t\u00e9rminos de progresi\u00f3n maligna (glioblastomas secundarios), en contraste con los glioblastomas primarios, que se caracterizan por ser IDH de tipo salvaje y probablemente representan una entidad biol\u00f3gicamente diferente.\n<p>  A continuaci\u00f3n, ofreceremos una visi\u00f3n general de las opciones de tratamiento actuales, teniendo en cuenta la clasificaci\u00f3n de la OMS, los marcadores moleculares, as\u00ed como la edad de los pacientes; en <strong>las figuras 1 y 2 <\/strong>se resume una v\u00eda de decisi\u00f3n cl\u00ednica sugerida.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-5671\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb1_s25.png\" style=\"height:398px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"729\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5672 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/689;height:376px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"689\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-800x501.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-120x75.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-90x56.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-320x200.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/abb2_s25_0-560x351.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"oligodendrogliomas-anaplasicos-y-oligoastrogliomas-grado-iii-de-la-oms\">Oligodendrogliomas anapl\u00e1sicos y oligoastrogliomas grado III de la OMS<\/h2>\n<p>La presencia de una codeleci\u00f3n 1p\/19q, estrictamente asociada a la mutaci\u00f3n IDH, es crucial para la decisi\u00f3n terap\u00e9utica en los gliomas anapl\u00e1sicos de origen oligodendroglial. Estos pacientes se benefician de una combinaci\u00f3n de radioterapia y quimioterapia con procarbazina, lomustina (CCNU) y vincristina (r\u00e9gimen PCV) en el diagn\u00f3stico inicial en comparaci\u00f3n con la radioterapia sola, seg\u00fan el seguimiento a largo plazo de los ensayos RTOG-9402 y EORTC-26951 [2,3]. Los datos del estudio NOA-04 muestran una eficacia igual de los reg\u00edmenes con PCV resp. con temozolomida (TMZ) en gliomas anapl\u00e1sicos en general. Debido a la toxicidad del r\u00e9gimen PCV, a menudo se prefiere la TMZ, mejor tolerada. Que la quimioterapia alquilante sola sea equivalente a la combinaci\u00f3n directa de quimioterapia y radioterapia como terapia de primera l\u00ednea es bastante improbable si se tienen en cuenta los datos disponibles. En caso de quimioterapia sola en el diagn\u00f3stico inicial, debe administrarse radioterapia en caso de progresi\u00f3n tumoral. Adem\u00e1s, no existen recomendaciones terap\u00e9uticas estandarizadas para la recidiva tumoral. Tambi\u00e9n pueden aplicarse las opciones para el glioblastoma <strong>(Tab. 1<\/strong>).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-5673 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/559;height:305px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"559\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-800x407.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-120x61.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-90x46.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-320x163.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2015\/05\/tab1_s26-560x285.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"astrocitomas-anaplasicos-grado-iii-de-la-oms\">Astrocitomas anapl\u00e1sicos, grado III de la OMS<\/h2>\n<p>Seg\u00fan el ensayo NOA-04, para la terapia de primera l\u00ednea, la quimioterapia con TMZ o PCV seguida de radioterapia en la reca\u00edda es equivalente a la radioterapia primaria seguida de TMZ o PCV en la reca\u00edda. Para los pacientes con glioma anapl\u00e1sico sin codeleci\u00f3n 1p\/19q, el papel de la quimioterapia con TMZ adem\u00e1s de la radioterapia en el tratamiento de primera l\u00ednea se est\u00e1 investigando actualmente en un ensayo de fase III (ensayo CATNON). La codeleci\u00f3n 1p\/19q, la metilaci\u00f3n del promotor MGMT y la mutaci\u00f3n IDH son biomarcadores pron\u00f3sticos y pueden ser \u00fatiles para diferenciar los tumores oligodendrogliales (1p\/19q) de los glioblastomas (IDH). Adem\u00e1s, en los gliomas anapl\u00e1sicos sin mutaci\u00f3n IDH, un promotor MGMT metilado es predictivo de una supervivencia libre de progresi\u00f3n prolongada en caso de quimioterapia alquilante con o sin radioterapia. Para la recidiva tumoral tras radioterapia y quimioterapia con TMZ o PCV, no existen recomendaciones fiables; las opciones son an\u00e1logas a las de la recidiva del glioblastoma.<\/p>\n<h2 id=\"glioblastoma-grado-iv-de-la-oms\">Glioblastoma, grado IV de la OMS<\/h2>\n<p>Los factores pron\u00f3sticos desfavorables en los glioblastomas son la edad avanzada, un mal estado Karnofsky-Perfomance-Status, un grado de resecci\u00f3n bajo, la ausencia de mutaci\u00f3n IDH y un promotor MGMT no metilado. La radioterapia con quimioterapia concomitante y adyuvante con TMZ, establecida desde el ensayo EORTC-NCIC, sigue consider\u00e1ndose como terapia de primera l\u00ednea [4]. La metilaci\u00f3n del promotor de MGMT tambi\u00e9n es predictiva de una buena respuesta a la radioquimioterapia. En el caso de los pacientes ancianos de m\u00e1s de 65 o 70 a\u00f1os sin estratificaci\u00f3n seg\u00fan el perfil molecular, no se ha demostrado hasta ahora ninguna ventaja cl\u00ednicamente relevante de la radioquimioterapia combinada en vista de la elevada toxicidad del r\u00e9gimen en los pacientes ancianos. En el caso de los pacientes ancianos con el promotor MGMT metilado, se ha demostrado un beneficio para la supervivencia con la monoterapia con TMZ en comparaci\u00f3n con la radioterapia [5,6]. Sin conocer el estado de MGMT o en el caso de un promotor MGMT no metilado, la terapia de elecci\u00f3n en pacientes de edad avanzada es la radioterapia sola con un protocolo hipofraccionado (10\u00d7 3,4&nbsp;Gy), que es equivalente o posiblemente incluso superior a la radioterapia fraccionada convencional [6].<\/p>\n<p>El bevacizumab, un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), no mostr\u00f3 ning\u00fan efecto sobre la supervivencia global en dos ensayos aleatorizados de fase III [7,8].<\/p>\n<p>Los resultados del ensayo de fase III EF-14 se presentaron a finales de 2014. Demostr\u00f3 un beneficio de supervivencia de 19,6 frente a 16,6 meses con la adici\u00f3n de NovoTTF-100A (campos de tratamiento de tumores) a la terapia est\u00e1ndar [9]. La terapia consiste en la aplicaci\u00f3n de campos el\u00e9ctricos alternos en la cabeza a trav\u00e9s de una mascarilla durante al menos 18 horas al d\u00eda. El valor de NovoTTF para la terapia de primera l\u00ednea del glioblastoma en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica est\u00e1 siendo debatido actualmente en c\u00edrculos de expertos, as\u00ed como por las autoridades reguladoras.<\/p>\n<p>En caso de progresi\u00f3n tumoral, las opciones de tratamiento son limitadas, no est\u00e1n estandarizadas y se basan poco en la evidencia. Una nueva resecci\u00f3n puede ser \u00fatil en pacientes j\u00f3venes con un buen estado general y una localizaci\u00f3n tumoral favorable. Las quimioterapias incluyen nitrosoureas como la lomustina\/CCNU, TMZ de nuevo o bevacizumab<strong> (tab.&nbsp;1)<\/strong>. Encontrar\u00e1 m\u00e1s informaci\u00f3n en las directrices de la Asociaci\u00f3n Europea de Neurooncolog\u00eda (EANO) [10].<\/p>\n<h2 id=\"terapias-de-apoyo\">Terapias de apoyo<\/h2>\n<p>Adem\u00e1s de la terapia espec\u00edfica del tumor, el uso \u00f3ptimo de corticosteroides, f\u00e1rmacos anticonvulsivantes y apoyo psicooncol\u00f3gico es muy importante para el tratamiento de los gliomas. Los esteroides (dexametasona hasta un m\u00e1ximo de 16&nbsp;mg como dosis \u00fanica por la ma\u00f1ana) pueden ser \u00fatiles en caso de deterioro cl\u00ednico o presi\u00f3n intracraneal y durante la radioterapia. Para evitar efectos secundarios, debe procurarse un uso limitado en el tiempo en funci\u00f3n de la cl\u00ednica. Para la terapia anticonvulsiva, son preferibles las sustancias no inductoras de enzimas, como el levetiracetam o la lamotrigina. Tambi\u00e9n es muy potente en la profilaxis de las convulsiones el \u00e1cido valproico, inhibidor enzim\u00e1tico, para el que tambi\u00e9n se est\u00e1n discutiendo efectos antitumorales directos.<\/p>\n<h2 id=\"outlook\">Outlook<\/h2>\n<p>En los ensayos cl\u00ednicos actuales, los enfoques inmunoterap\u00e9uticos son especialmente prometedores. Los estudios de vacunaci\u00f3n utilizan vacunas con mol\u00e9culas diana espec\u00edficas del tumor, por ejemplo la variante del receptor EGFR EGFRvIII (estudio ACT-IV, fase III) o con combinaciones de ant\u00edgenos asociados al tumor (estudio ICT-107 fase II), o enfoques basados en c\u00e9lulas, incluidas las c\u00e9lulas dendr\u00edticas activadas. Entre las terapias inmunomoduladoras destacan los inhibidores de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la muerte programada-1 o su ligando. A pesar de los avances en la comprensi\u00f3n de la biolog\u00eda molecular del glioblastoma, es necesario seguir desarrollando terapias traslacionales de \u00e9xito para mejorar las a\u00fan limitadas opciones terap\u00e9uticas.<\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Hartmann C, et al.: Supervivencia a largo plazo en el glioblastoma primario con y sin mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa. Clin Cancer Res 2013; 19(18): 5146-5157.<\/li>\n<li>van den Bent MJ, et al: Quimioterapia adyuvante con procarbazina, lomustina y vincristina en oligodendroglioma anapl\u00e1sico reci\u00e9n diagnosticado: seguimiento a largo plazo del estudio 26951 del Grupo de Tumores Cerebrales de la EORTC Journal of Clinical Oncology 2013; 31(3): 344-350.<\/li>\n<li>Cairncross G, et al: Ensayo de fase III de quimiorradioterapia para el oligodendroglioma anapl\u00e1sico: resultados a largo plazo del RTOG 9402. J Clin Oncol 2013; 31(3): 337-343.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: Radioterapia m\u00e1s temozolomida concomitante y adyuvante para el glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352(10): 987-996.<\/li>\n<li>Wick W, et al: Quimioterapia con temozolomida sola frente a radioterapia sola para el astrocitoma maligno en ancianos: el ensayo aleatorizado de fase 3 NOA-08. Lancet Oncol 2012; 13(7): 707-715.<\/li>\n<li>Malmstr\u00f6m A, et al: Temozolomida frente a radioterapia est\u00e1ndar de 6 semanas frente a radioterapia hipofraccionada en pacientes mayores de 60 a\u00f1os con glioblastoma: ensayo n\u00f3rdico aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2012; 13(9): 916-926.<\/li>\n<li>Chinot OL, et al: Bevacizumab m\u00e1s radioterapia-temozolomida para el glioblastoma de diagn\u00f3stico reciente. N Engl J Med 2014; 370(8): 709-722.<\/li>\n<li>Gilbert MR, et al: Un ensayo aleatorizado de bevacizumab para el glioblastoma reci\u00e9n diagnosticado. N Engl J Med 2014; 370(8): 699-708.<\/li>\n<li>Stupp R, et al: NT-40 Interim Analysis of the EF-14 Trial: A Prospective, Multi-center Trial of NovoTTF-100A Together With Temozolomide Compared to Temozolomide Alone in Patients with Newly Diagnosed GBM. Neuro-Oncolog\u00eda 2014; 16 (suppl 5): v167.<\/li>\n<li>Weller M, et al: Directriz de la EANO para el diagn\u00f3stico y tratamiento de los gliomas anapl\u00e1sicos y el glioblastoma. Lancet Oncol 2014; 15(9): e395-403.<br \/>\n\t&nbsp;<\/li>\n<\/ol>\n<p><em>InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2015; 3(3-4): 24-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>La histolog\u00eda (resecci\u00f3n tumoral o biopsia) es esencial para diagnosticar los gliomas de grado superior y evaluar el pron\u00f3stico y la terapia. 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