{"id":343385,"date":"2015-05-05T02:00:00","date_gmt":"2015-05-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanoma-con-o-sin-mutacion-braf-nuevas-terapias-en-proyecto\/"},"modified":"2015-05-05T02:00:00","modified_gmt":"2015-05-05T00:00:00","slug":"melanoma-con-o-sin-mutacion-braf-nuevas-terapias-en-proyecto","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/melanoma-con-o-sin-mutacion-braf-nuevas-terapias-en-proyecto\/","title":{"rendered":"Melanoma con o sin mutaci\u00f3n BRAF: nuevas terapias en proyecto"},"content":{"rendered":"

Los datos de dos ensayos de fase III (ambos del grupo de investigaci\u00f3n dirigido por la doctora Caroline Robert, del Instituto Gustave Roussy de Villejuif, Par\u00eds) publicados a principios de este a\u00f1o ilustran la r\u00e1pida evoluci\u00f3n en el campo del melanoma maligno. El nivolumab y la terapia combinada de dabrafenib y trametinib podr\u00edan estar pronto disponibles para los pacientes con melanoma metast\u00e1sico. El nivolumab tambi\u00e9n muestra buenos resultados en el BRAF de tipo salvaje, mientras que la combinaci\u00f3n supone una mejora para los casos mutados.<\/strong><\/p>\n

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Un melanoma metast\u00e1sico refractario al ipilimumab responde mejor a la administraci\u00f3n de nivolumab que a la quimioterapia, eso es seguro. La cuesti\u00f3n de si el nivolumab tambi\u00e9n aporta un beneficio en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente se ha investigado ahora en fase III. El estudio asociado, denominado CheckMate 066, apareci\u00f3 en el New England Journal of Medicine a principios de este a\u00f1o (en l\u00ednea desde noviembre) y atrajo la atenci\u00f3n principalmente porque fue el primer ensayo aleatorizado de fase III que demostr\u00f3 un beneficio para la supervivencia del bloqueo de PD1 [1]. El preparado est\u00e1 aprobado en EE.UU. desde finales de diciembre de 2014. En la UE (y tambi\u00e9n en Suiza), la aprobaci\u00f3n para el melanoma avanzado probablemente no tardar\u00e1 en llegar.<\/p>\n

El bloqueo de PD1 prolonga la vida<\/h2>\n

El nivolumab es un anticuerpo anti-PD1 (“prote\u00edna de la muerte celular programada 1”). El bloqueo provoca un aumento de la defensa antitumoral de las c\u00e9lulas T. En el estudio participaron 418 pacientes sin tratamiento previo con melanoma metast\u00e1sico en estadio III o IV (sin mutaci\u00f3n de BRAF). Recibieron nivolumab o el agente quimioterap\u00e9utico est\u00e1ndar de primera l\u00ednea dacarbazina en el momento del dise\u00f1o del estudio (2012). La dosis fue de 3 mg\/kgKG cada quince d\u00edas en el brazo de nivolumab y de 1000 mg\/m2<\/sup> cada tres semanas en el brazo de dacarbazina. Se utiliz\u00f3 placebo para compensar las diferentes frecuencias de tratamiento, lo que hizo posible el cegamiento. El criterio de valoraci\u00f3n primario fue la supervivencia global (SG). Adem\u00e1s, se recogieron la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) y la tasa de respuesta (seg\u00fan los criterios RECIST 1.1).<\/p>\n

En cuanto a los datos concretos: el 72,9 frente al 42,1% (nivolumab frente a dacarbazina) de los pacientes segu\u00edan vivos (SG) al cabo de un a\u00f1o , lo que representa una notable reducci\u00f3n del 58% del riesgo de muerte (HR 0,42; IC del 99,79%: 0,25-0,73; p<0,001). La mediana de la SLP fue de 5,1 frente a 2,2 meses. De este modo, el anticuerpo redujo el riesgo de progresi\u00f3n o muerte en un 57% (HR 0,43, IC 95% 0,34-0,56; p<0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 40 frente al 13,9%. As\u00ed, la probabilidad de respuesta fue cuatro veces mayor con nivolumab que con dacarbazina (odds ratio 4,06; p<0,001). Los resultados fueron coherentes en todos los subgrupos preespecificados.<\/p>\n

La fatiga (20%), las n\u00e1useas (16,5%) y el prurito (17%) se observaron con frecuencia con el inhibidor de los puntos de control inmunitarios. Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 fueron menos frecuentes con nivolumab, produci\u00e9ndose en el 11,7 frente al 17,6% (dacarbazina) de los casos. Adem\u00e1s, menos pacientes interrumpieron la terapia en el grupo de nivolumab que en el de quimioterapia.<\/p>\n

Combinaci\u00f3n: \u00bfdos m\u00e1s fuertes que uno?<\/h2>\n

Mientras que el CheckMate 066 se centr\u00f3 en pacientes con BRAF de tipo salvaje, que constituyen aproximadamente el 60% de todos los pacientes con melanoma, otro estudio publicado en enero de 2015 se centr\u00f3 en el otro 40% aproximadamente con mutaci\u00f3n BRAF V600. Estos pacientes se benefician de las dos sustancias Vemurafenib (Zelboraf\u00ae<\/sup>) y Dabrafenib (Tafinlar\u00ae<\/sup>), que tambi\u00e9n est\u00e1n aprobadas en Suiza. Ambos han demostrado su eficacia en numerosas ocasiones.<\/p>\n

En el ensayo de fase III, la atenci\u00f3n se centr\u00f3 ahora en la combinaci\u00f3n de dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib, que ya est\u00e1 aprobado en varios pa\u00edses pero no en Suiza [2]. Se incluyeron 704 pacientes no tratados previamente con melanoma metast\u00e1sico avanzado en estadio IIIC\/IV y mutaci\u00f3n BRAF V600 (90% con V600E y 10% con V600K). Recibieron la combinaci\u00f3n (dabrafenib 2\u00d7 150 mg\/d, trametinib 1\u00d7 2 mg\/d) o monoterapia con vemurafenib a la dosis est\u00e1ndar (2\u00d7 960 mg\/d). El criterio de valoraci\u00f3n primario fue la supervivencia global.<\/p>\n

El an\u00e1lisis provisional previsto de la SG mostr\u00f3 que el 72 frente al 65% (combinaci\u00f3n frente a vemurafenib) de los pacientes estaban vivos al cabo de un a\u00f1o. Esto corresponde a una reducci\u00f3n significativa del riesgo del 31% con la combinaci\u00f3n (HR 0,69, IC 95% 0,53-0,89; p=0,005). La mediana de la SLP fue de 11,4 frente a 7,3 meses, lo que supone de nuevo una reducci\u00f3n relevante del 44% en la probabilidad de progresi\u00f3n\/muerte (HR 0,56, IC 95% 0,46-0,69, p<0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 64 frente al 51%, la diferencia fue significativa.<\/p>\n

El n\u00famero de efectos secundarios graves y de interrupciones del tratamiento fue comparable en los dos grupos de estudio. Un efecto secundario no mortal pero preocupante de los inhibidores de BRAF son los tumores cut\u00e1neos secundarios. La combinaci\u00f3n funcion\u00f3 mejor que la monoterapia con respecto a este efecto secundario: s\u00f3lo se observaron carcinomas cut\u00e1neos de c\u00e9lulas escamosas y queratoacantomas en el 1% de los pacientes de la combinaci\u00f3n de tratamiento, pero en el 18% de los pacientes del grupo de vemurafenib.<\/p>\n

Sin embargo, el principal problema de los inhibidores de la cinasa, solos o combinados, es y sigue siendo el desarrollo de resistencias. Aparentemente es el precio a pagar por una respuesta y remisi\u00f3n r\u00e1pidas. Por ello, no es de extra\u00f1ar que los esfuerzos de investigaci\u00f3n en este campo sean grandes. A\u00fan no se vislumbra una soluci\u00f3n a largo plazo. A pesar del baj\u00f3n, la prolongaci\u00f3n de la vida \u00fatil en combinaci\u00f3n es notable y supone un avance decisivo en la terapia del melanoma con mutaci\u00f3n de BRAF, sobre todo porque el beneficio no tuvo que comprarse con un aumento de la toxicidad.<\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutaci\u00f3n BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.<\/li>\n
  2. Robert C, et al: Mejora de la supervivencia global en el melanoma con la combinaci\u00f3n de dabrafenib y trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30-39.<\/li>\n<\/ol>\n

    PR\u00c1CTICA DERMATOL\u00d3GICA 2015; 25(2): 19-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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