{"id":343636,"date":"2015-03-20T01:00:00","date_gmt":"2015-03-20T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-comprimido-sin-quimioterapia\/"},"modified":"2015-03-20T01:00:00","modified_gmt":"2015-03-20T00:00:00","slug":"un-comprimido-sin-quimioterapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/un-comprimido-sin-quimioterapia\/","title":{"rendered":"Un comprimido &#8211; sin quimioterapia"},"content":{"rendered":"<p><strong>\u00bfHabr\u00e1 pronto un comprimido de un solo uso diario que haga innecesaria la quimioterapia para enfermedades hematol\u00f3gicas malignas como la leucemia mieloide aguda? Esta cuesti\u00f3n se est\u00e1 investigando en un ensayo de fase I en curso, que se present\u00f3 en el Congreso ASH de San Francisco (y previamente en el Congreso EHA de Mil\u00e1n). Los resultados preliminares dan esperanzas.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>El compuesto que est\u00e1 causando movimiento en el campo de las neoplasias hematol\u00f3gicas se llama AG-221. Se trata del primer representante de una nueva clase de f\u00e1rmacos: inhibidores orales, reversibles y selectivos de la mutaci\u00f3n IDH2. Se han identificado mutaciones en las enzimas metab\u00f3licas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1\/IDH2) en un amplio espectro de tumores s\u00f3lidos y enfermedades hematol\u00f3gicas malignas:<\/p>\n<ul>\n<li>Las mutaciones de IDH2 se encuentran en aproximadamente el 9-13% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y en el 3-6% de los pacientes con s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico (SMD).<\/li>\n<li>Las mutaciones de IDH1 se encuentran en aproximadamente el 6-10% de los pacientes con LMA y en el 3% de los pacientes con SMD.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Las mutaciones provocan una acumulaci\u00f3n del oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2-HG), que a su vez tiene un efecto promotor del c\u00e1ncer. En el Congreso de la ASH se presentaron nuevos datos del ensayo de fase I en curso, que dan grandes esperanzas de que un enfoque no citot\u00f3xico pueda hacer posible alg\u00fan d\u00eda un tratamiento sin quimioterapia de la LMA, por ejemplo.<\/p>\n<h2 id=\"cual-es-la-dosis-adecuada-para-la-fase-ii\">\u00bfCu\u00e1l es la dosis adecuada para la fase II?<\/h2>\n<p>Se incluyeron pacientes con una enfermedad hematol\u00f3gica maligna y mutaci\u00f3n IDH2 confirmada (LMA o SMD no tratados, refractarios o en reca\u00edda). Recibieron el nuevo inhibidor una o dos veces al d\u00eda en ciclos mensuales (28 d\u00edas). Dado que el objetivo era tambi\u00e9n encontrar la dosis m\u00e1xima tolerable (DMT), la primera cohorte comenz\u00f3 con 2\u00d7 30 mg\/d\u00eda y fue aumentando gradualmente el r\u00e9gimen de dosis. Desde el inicio del estudio en septiembre de 2013, se ha administrado el f\u00e1rmaco a un total de 73 pacientes, incluidos los que lo tomaban una o dos veces al d\u00eda, a veces en dosis acumuladas de hasta 300&nbsp;mg\/d\u00eda. En octubre de 2014 se reclutaron cuatro cohortes de expansi\u00f3n (1\u00d7 100&nbsp;mg\/d). El objetivo es encontrar la dosis adecuada para un posterior ensayo de fase II. La escalada de dosis contin\u00faa.<\/p>\n<p>Los 73 pacientes ten\u00edan una mediana de edad de 67 a\u00f1os y la gran mayor\u00eda sufr\u00eda una LMA en reca\u00edda o refractaria (55 personas). La distribuci\u00f3n por sexos estaba equilibrada. La mayor\u00eda de los pacientes ten\u00edan un estado de rendimiento ECOG de 1 (limitaci\u00f3n del esfuerzo f\u00edsico, capaces de caminar, trabajo f\u00edsico ligero posible), por lo que se encontraban en un estado relativamente bueno. No se encontr\u00f3 en nadie un estado ECOG superior a 2 (deambulatorio, puede cuidar de s\u00ed mismo pero no puede trabajar, puede estar de pie m\u00e1s del 50% del tiempo de vigilia).<\/p>\n<p>Los ex\u00e1menes de m\u00e9dula \u00f3sea tuvieron lugar los d\u00edas 15, 29, 57 y cada 56 d\u00edas a partir de entonces. La principal preocupaci\u00f3n era la seguridad y el hallazgo de dosis para estudios posteriores. En segundo lugar, se investig\u00f3 la actividad cl\u00ednica, as\u00ed como la farmacocin\u00e9tica y la din\u00e1mica con respecto a la 2-HG, por lo que los datos de eficacia deben interpretarse como preliminares.<\/p>\n<h2 id=\"buena-compatibilidad\">Buena compatibilidad<\/h2>\n<p>Lo m\u00e1s alentador: La tolerabilidad es sistem\u00e1ticamente buena y a\u00fan no se ha alcanzado el MDT. Los efectos secundarios de grado 1 y 2 fueron los m\u00e1s frecuentes e incluyeron n\u00e1useas, fiebre, diarrea y fatiga (todos ellos asociados a la enfermedad y no al tratamiento). Se produjo hipoxia de grado 5 (2\u00d7 100 mg\/d\u00eda) pero no estuvo relacionada con la medicaci\u00f3n. De once muertes, nueve fueron independientes de la terapia y s\u00f3lo en dos casos (uno por sepsis\/hipoxia y otro por aleteo auricular) no se pudo descartar que estuvieran relacionadas con los f\u00e1rmacos. Se produjeron 21 efectos secundarios graves, posiblemente asociados al f\u00e1rmaco, en un total de 13 pacientes, entre ellos leucocitosis, coagulopat\u00eda intravascular diseminada y s\u00edndrome de lisis tumoral. Seg\u00fan los autores, hay que tener en cuenta sobre todo la leucocitosis grave.<\/p>\n<p>En cuanto a la farmacocin\u00e9tica\/din\u00e1mica, los an\u00e1lisis previos mostraron una buena captaci\u00f3n del AG-221 para las dosis 2\u00d7 30- 75&nbsp;mg\/d o 1\u00d7 100 mg\/d. La acumulaci\u00f3n fue elevada tras varias dosis y la semivida media en plasma fue de &gt;40 horas. Farmacodin\u00e1micamente, se produjo una supresi\u00f3n sostenida de la 2-HG, en algunos casos superior al 90%, especialmente en pacientes con una mutaci\u00f3n IDH2-R140. Esto, a su vez, promueve la diferenciaci\u00f3n de los blastos, convirti\u00e9ndolos en c\u00e9lulas sangu\u00edneas maduras y funcionales. Los modelos precl\u00ednicos ya apuntaban hacia un enfoque completamente nuevo para el tratamiento de la LMA.<\/p>\n<h2 id=\"respuesta-global-del-56\">Respuesta global del 56<\/h2>\n<p>Tambi\u00e9n se pudo comprobar la eficacia en 45 de los 73 pacientes reclutados. Seis de ellos tuvieron una respuesta completa, diez tuvieron una respuesta parcial. Cuatro respondieron completamente en las lecturas de m\u00e9dula \u00f3sea (&lt;5% blastos) pero no se recuperaron hematol\u00f3gicamente. Cuatro mostraron una respuesta completa sin recuperaci\u00f3n plaquetaria completa (&#8220;respuesta completa, recuperaci\u00f3n plaquetaria incompleta&#8221;, CRp), uno una&nbsp; respuesta completa sin recuperaci\u00f3n hematol\u00f3gica (&#8220;respuesta completa, recuperaci\u00f3n hematol\u00f3gica incompleta&#8221;, CRi). La tasa de respuesta global calculada a partir de ah\u00ed fue del 56% (25 de los 45 pacientes, IC 95%: 40-70%), seg\u00fan los autores, un resultado muy impresionante en esta poblaci\u00f3n dif\u00edcil de tratar. La mejor respuesta se produjo en el grupo con una dosis diaria acumulada de 100&nbsp;mg. Esta fue tambi\u00e9n la raz\u00f3n para reclutar las cuatro cohortes de expansi\u00f3n a esta dosis. La enfermedad de 17 pacientes se mantuvo estable, s\u00f3lo dos tuvieron progresi\u00f3n.<\/p>\n<h2 id=\"estado-de-animo-entusiasta\">Estado de \u00e1nimo entusiasta<\/h2>\n<p>Bas\u00e1ndose en los prometedores resultados, los autores ven en el inhibidor una posible opci\u00f3n terap\u00e9utica futura para las enfermedades hematol\u00f3gicas malignas avanzadas. La respuesta es muy buena y aparentemente duradera: m\u00e1s de ocho meses en el periodo de estudio observado y a\u00fan persistente en el momento de la presentaci\u00f3n. &#8220;Esto es impresionante y nos da esperanzas&#8221;, afirma el l\u00edder del estudio, el doctor Eytan M. Stein, de Nueva York. Algunos pacientes que fueron hospitalizados al principio ya est\u00e1n incluso en casa y realizan sus actividades normales.<\/p>\n<p>Otros expertos presentes en el Congreso de la ASH coincidieron con esta opini\u00f3n, afirmando que los resultados eran realmente excelentes en t\u00e9rminos de respuesta y seguridad. Sin embargo, tambi\u00e9n se hizo hincapi\u00e9 en que ahora hay que esperar a las siguientes fases de estudio y no dejarse cegar por el entusiasmo actual.<\/p>\n<p><em>Fuente: 56\u00aa Reuni\u00f3n Anual de la ASH, 6-9 de diciembre de 2014, San Francisco<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2015; 3(2): 26-28<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>\u00bfHabr\u00e1 pronto un comprimido de un solo uso diario que haga innecesaria la quimioterapia para enfermedades hematol\u00f3gicas malignas como la leucemia mieloide aguda? 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