{"id":344287,"date":"2014-11-20T01:00:00","date_gmt":"2014-11-20T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/avances-en-el-melanoma-maligno-metastasico\/"},"modified":"2014-11-20T01:00:00","modified_gmt":"2014-11-20T00:00:00","slug":"avances-en-el-melanoma-maligno-metastasico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-en-el-melanoma-maligno-metastasico\/","title":{"rendered":"Avances en el melanoma maligno metast\u00e1sico"},"content":{"rendered":"

Los nuevos descubrimientos en biolog\u00eda e inmunolog\u00eda tumoral, as\u00ed como en patolog\u00eda molecular, han impulsado r\u00e1pidamente el desarrollo de anticuerpos inmunomoduladores y de las llamadas terapias “dirigidas” [1]. Esto convierte la terapia del melanoma avanzado en un reto interdisciplinar. Por ello, el tratamiento moderno del melanoma avanzado es cada vez m\u00e1s personalizado y se basa tambi\u00e9n en el estado de mutaci\u00f3n del tumor.<\/strong><\/p>\n

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La resecci\u00f3n quir\u00fargica sigue siendo una opci\u00f3n v\u00e1lida para las met\u00e1stasis en \u00f3rganos solitarios y, al igual que la perfusi\u00f3n de las extremidades con citost\u00e1ticos e interfer\u00f3n-\u03b1, puede proporcionar una supervivencia sin reca\u00eddas a largo plazo. Diversas quimioterapias, especialmente para melanomas sin una mutaci\u00f3n a la que dirigirse terap\u00e9uticamente, incluyen por ejemplo la dacarbacina, la vinblastina, el cisplatino, el taxol y la bleomicina, ocasionalmente tambi\u00e9n el tamoxifeno como terapia hormonal. Las tasas de respuesta moderadas se producen a expensas de la toxicidad, sin afectar significativamente a la supervivencia global. La temozolomida, un alquilano con una tasa de respuesta comparable a la de la dacarbazina, puede utilizarse a menudo para las met\u00e1stasis cerebrales debido a su penetrabilidad en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR), aunque menos del 10% de los pacientes presentan una respuesta objetivable a esta terapia.<\/p>\n

Inmunoterapias<\/h2>\n

Debido a la naturaleza antig\u00e9nica e inmunog\u00e9nica del melanoma maligno, se han realizado durante mucho tiempo diversos intentos terap\u00e9uticos con sustancias inmunomoduladoras. Adem\u00e1s de las vacunas pept\u00eddicas (a menudo con adyuvante de oligonucle\u00f3tidos CpG), se est\u00e1n probando citocinas (por ejemplo, IL-2 recombinante) y se est\u00e1n desarrollando procedimientos de inmunoterapia como la transferencia adoptiva de c\u00e9lulas T con TIL (linfocitos infiltrantes de tumores) y linfocitos de sangre perif\u00e9rica (PBL) o c\u00e9lulas T “de ingenier\u00eda” modificadas gen\u00e9ticamente (“receptor de ant\u00edgeno quim\u00e9rico” y TCR). Las altas dosis de IL-2 (y la combinaci\u00f3n de IL-2 con gp100) produjeron remisiones duraderas en un peque\u00f1o n\u00famero de pacientes, pero se han establecido principalmente en EE.UU. [2]. En la actualidad, se est\u00e1n llevando a cabo diversos estudios sobre la transferencia adoptiva de c\u00e9lulas T y c\u00e9lulas modificadas con TCR, as\u00ed como sobre el bloqueo de los puntos de control.<\/p>\n

Anticuerpos CTLA-4: <\/strong>El m\u00e9todo de bloqueo de los puntos de control (por ejemplo, el bloqueo CTLA-4) ha permitido desarrollar con \u00e9xito nuevas dianas para la terapia inmunomoduladora. El ant\u00edgeno 4 asociado a los linfocitos T citot\u00f3xicos (CTLA-4) compite con el CD28 por la uni\u00f3n a las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos, lo que provoca la inhibici\u00f3n de las se\u00f1ales costimuladoras para la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. Sin embargo, cuando se bloquea el CTLA-4 mediante un anticuerpo monoclonal IgG1 humano espec\u00edfico como el ipilimumab, se libera un “freno” de las c\u00e9lulas de defensa del propio organismo y se potencia la respuesta tumoral mediada por c\u00e9lulas T. Ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) fue el primer anticuerpo dirigido contra CTLA-4 que demostr\u00f3 una supervivencia significativamente prolongada en combinaci\u00f3n con una vacuna pept\u00eddica gp100 (mediana de supervivencia 10,1 frente a 6,4 monte del control de la vacuna) y est\u00e1 aprobado por la EMA para el tratamiento del melanoma metast\u00e1sico desde 2011 [3]. Asimismo, la combinaci\u00f3n de dacarbacina con el bloqueo de CTLA-4 dio lugar a remisiones completas duraderas (tasa de supervivencia a 3 a\u00f1os de aprox. el 20%) y, a pesar de una tasa de respuesta baja (aprox. el 15%), ofrece por primera vez la perspectiva de una supervivencia a largo plazo. Dado que la respuesta al ipilimumab s\u00f3lo puede producirse doce semanas despu\u00e9s del inicio de la terapia y que el f\u00e1rmaco induce a veces efectos secundarios inmunomediados graves, es un inconveniente que ning\u00fan marcador pron\u00f3stico haya hecho posible a\u00fan la selecci\u00f3n de pacientes. Por lo tanto, es importante el diagn\u00f3stico precoz y el tratamiento r\u00e1pido de los efectos secundarios de la enterocolitis, la hepatitis, la tiroiditis, la hipofisitis, la neuritis y la dermatitis autoinmunes comunes (tab. 1)<\/strong>.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Anticuerpos PD-1 y PD-L1 (PD-1 y PD-L1-AK):<\/strong> Con el objetivo de optimizar a\u00fan m\u00e1s la respuesta inmunitaria end\u00f3gena contra las c\u00e9lulas tumorales, recientemente se han desarrollado anticuerpos que inhiben el receptor inhibidor de la “muerte programada 1” (PD-1) en la superficie de las c\u00e9lulas T activadas. Si la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T se ve inhibida por la uni\u00f3n del ligando PD-1 al receptor PD-1 de la c\u00e9lula T, los anticuerpos anti-PD-1 lambrolizumab y nivolumab, en fase de ensayo desde 2013, pueden revertir esta restricci\u00f3n de la “fase efectora”. Los resultados de los estudios iniciales con nivolumab mostraron una respuesta notable en el 31% de los pacientes con melanoma pretratados [4]. De forma similar al bloqueo CTLA-4, los anticuerpos anti-PD-1 tambi\u00e9n inducen remisiones estables con un n\u00famero significativamente menor de efectos secundarios relacionados con la autoinmunidad. Adem\u00e1s, suele observarse una respuesta pocas semanas despu\u00e9s del inicio de la terapia, y se sospecha que la expresi\u00f3n del ligando PD-1 en la superficie de las c\u00e9lulas tumorales es un posible biomarcador predictivo. El lambrolizumab, as\u00ed como los anticuerpos directos contra el ligando PD-1 (PD-L1-AK) se encuentran actualmente en fase de pruebas cl\u00ednicas. El uso simult\u00e1neo de anticuerpos bloqueantes de CTLA-4 y PD-1 tambi\u00e9n muestra efectos sin\u00e9rgicos.<\/p>\n

Terapia dirigida basada en el estado de la mutaci\u00f3n<\/h2>\n

Los m\u00e9todos moleculares y los an\u00e1lisis mutacionales han revelado varias interfaces para el tratamiento innovador del melanoma metast\u00e1sico en la \u00faltima d\u00e9cada. La mutaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan (aproximadamente el 50%) en las c\u00e9lulas del melanoma es una mutaci\u00f3n puntual en el gen codificador de la quinasa BRAF. El BRAF es una quinasa importante en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK (“prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3genos”) y es en parte responsable de la proliferaci\u00f3n y el crecimiento de las c\u00e9lulas tumorales. Las mutaciones activadoras del gen BRAF V600 conducen a la sobreactivaci\u00f3n de esta v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n, lo que provoca un crecimiento celular excesivo. Las mutaciones de NRAS, una quinasa situada por debajo de BRAF, tambi\u00e9n est\u00e1n presentes en hasta el 20% de los pacientes con melanoma y, al igual que BRAF, provocan un empeoramiento del pron\u00f3stico. Otra mutaci\u00f3n bastante rara con consecuencias terap\u00e9uticas se refiere a la tirosina quinasa c-KIT, que se da predominantemente en los melanomas mucosos y acrales. Los pacientes con una mutaci\u00f3n c-KIT en el ex\u00f3n 11 o 13 responden mejor al tratamiento con un inhibidor de la cinasa c-KIT como el imatinib o el nilotinib (ensayo TEAM). Los efectos secundarios habituales de la terapia son edema, fatiga, diarrea, p\u00e9rdida de apetito, n\u00e1useas, neutropenia y elevaciones de las enzimas hep\u00e1ticas.<\/p>\n

Inhibidores BRAF<\/h2>\n

La denominada mutaci\u00f3n V600 BRAF tambi\u00e9n se identific\u00f3 como terap\u00e9uticamente predictiva en el 40-50% de los tumores. El primer inhibidor de BRAF probado cl\u00ednicamente, el vemurafenib (Zelboraf\u00ae), dio lugar a elevadas tasas de respuesta de 5,6 respondedores completos en pacientes sin tratamiento con una mutaci\u00f3n V600E confirmada. 51,3% de remisiones parciales y una mediana de supervivencia global de 13,2 meses (actualizaci\u00f3n del estudio BRIM-3) [5]. La respuesta cl\u00ednica suele presentarse como una r\u00e1pida reducci\u00f3n del tumor, aunque meses m\u00e1s tarde suelen aparecer resistencias debido a la reactivaci\u00f3n de la v\u00eda MAPK o a la regulaci\u00f3n al alza de v\u00edas alternativas.<\/p>\n

Otro inhibidor de BRAF es el dabrafenib (Tafinlar\u00ae<\/sup>), que ya ha sido aprobado (ensayo BREAK-3) para el tratamiento de primera l\u00ednea en el melanoma no resecable o metast\u00e1sico BRAF V600E-positivo [6,7]. El hecho de que se observe una respuesta tumoral eficaz bajo dabrafenib en una gran proporci\u00f3n de pacientes afectados durante una media de ocho meses mejora tanto la calidad de vida como significativamente el tiempo de supervivencia esperado y representa una nueva experiencia en el tratamiento del melanoma avanzado. El estudio BREAK-MB tambi\u00e9n demostr\u00f3 que los pacientes con met\u00e1stasis cerebrales experimentan al menos una duplicaci\u00f3n del tiempo de supervivencia, por lo dem\u00e1s muy corto, mediante el tratamiento con dabrafenib. Entre los riesgos derivados del uso de los inhibidores de BRAF se incluye en ocasiones la reaparici\u00f3n de tumores cut\u00e1neos, por lo que los pacientes deben someterse a un seguimiento peri\u00f3dico para detectar la aparici\u00f3n de dichos tumores. Otros efectos secundarios como las toxicidades cut\u00e1neas y de las mucosas, las infecciones, los cambios en el ECG y los electrolitos y los cambios en la glucemia pueden hacer necesaria la interrupci\u00f3n del tratamiento. Tambi\u00e9n est\u00e1 indicada la precauci\u00f3n en combinaci\u00f3n con f\u00e1rmacos que afecten a la actividad de las enzimas CYP3A4 o CYP2C8 y al pH g\u00e1strico, as\u00ed como la administraci\u00f3n concomitante de warfarina o digoxina.<\/p>\n

Inhibidores de MEK<\/h2>\n

Como uno de los sitios centrales de conmutaci\u00f3n en la cadena de se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK, y situada corriente abajo de RAS-RAF, la quinasa MEK (isoformas MEK1\/2) puede activarse tanto por mutaciones como por factores de crecimiento autocrinos. Se ha demostrado que el inhibidor altamente selectivo de MEK1\/2 trametinib mejora significativamente la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP: 4,8 frente a 1,5 meses) y la supervivencia global en pacientes con una mutaci\u00f3n BRAF V600E o V600K en comparaci\u00f3n con la quimioterapia (estudio METRIC) [8]. Hasta ahora, no se han observado carcinomas de c\u00e9lulas escamosas con trametinib, como suele ocurrir con los inhibidores de BRAF. En otro estudio, el trametinib tambi\u00e9n mostr\u00f3 un efecto eficaz en melanomas con mutaciones raras de BRAF [9]. Otro inhibidor potente y selectivo de MEK1\/2, el cMEK162, se encuentra actualmente en un ensayo de fase II. Los resultados iniciales del cMEK162 en pacientes de melanoma no tratados con melanoma con mutaci\u00f3n BRAF o NRAS mostraron unos resultados comparativamente buenos para ambos grupos (SLP de 3,7 frente a 3,6 meses), por lo que por primera vez parece posible un enfoque terap\u00e9utico tambi\u00e9n para los pacientes cuyos tumores presentan una mutaci\u00f3n NRAS [10].<\/p>\n

Combinaci\u00f3n de inhibidores de BRAF y MEK<\/h2>\n

Debido al desarrollo observado de resistencia, ahora tambi\u00e9n se ha probado la combinaci\u00f3n de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK en un ensayo de fase I\/II. Tras un estudio inicial de determinaci\u00f3n de dosis, se administr\u00f3 a los pacientes con una mutaci\u00f3n V600 dabrafenib 150 mg 2\u00d7 diarios. m\u00e1s trametinib 1 mg o 2 mg al d\u00eda. o, a modo de comparaci\u00f3n, dabrafenib como monoterapia (150 mg 2\u00d7 diarios) [11]. La combinaci\u00f3n con la dosis m\u00e1s alta de trametinib mostr\u00f3 una SLP significativamente prolongada de 3,6 meses en comparaci\u00f3n con la monoterapia con dabrafenib, con un 41% de pacientes en el brazo de combinaci\u00f3n a\u00fan libres de progresi\u00f3n despu\u00e9s de 12 meses. Los efectos secundarios m\u00e1s frecuentes (71%) fueron pirexia (>38,5\u00b0) y escalofr\u00edos con la combinaci\u00f3n de dosis altas (tabla 1) <\/strong>. Estos efectos secundarios se produjeron con un 66% menos de frecuencia con la monoterapia con dabrafenib. Como se esperaba, tambi\u00e9n se formaron menos tumores cut\u00e1neos secundarios con la terapia combinada.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n para la pr\u00e1ctica<\/strong><\/p>\n

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  • Con la aprobaci\u00f3n del ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) y el vemurafenib (Zelboraf\u00ae<\/sup>), la investigaci\u00f3n inmunol\u00f3gica y molecular se traslad\u00f3 con \u00e9xito a la cl\u00ednica.<\/li>\n
  • El ipilimumab suele dar lugar a remisiones duraderas con una tasa de respuesta significativamente menor.<\/li>\n
  • Prometedores en el campo de las sustancias inmunomoduladoras, los anticuerpos anti-PD-1, as\u00ed como las combinaciones de anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1, est\u00e1n siendo probados cl\u00ednicamente.<\/li>\n
  • A pesar del r\u00e1pido inicio de acci\u00f3n y las elevadas tasas de respuesta, los inhibidores de BRAF suelen desarrollar resistencias, contra las que podr\u00edan utilizarse con \u00e9xito en el futuro combinaciones con, por ejemplo, inhibidores de MEK.<\/li>\n<\/ul>\n

    PD Dr. med. Andreas Trojan<\/strong><\/em><\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Dummer R, et al: Melanoma cut\u00e1neo: directrices de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimiento; Grupo de trabajo de directrices de la ESMO. Ann Oncol 2012 Oct; 23 Suppl 7.<\/li>\n
    2. Smith FO, et al: Tratamiento del melanoma metast\u00e1sico con interleucina-2 sola o junto con vacunas Clin Cancer Res 2008; 14(17): 5610-5618.<\/li>\n
    3. Hodi FS, et al: Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metast\u00e1sico. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-723.<\/li>\n
    4. Topalian SL, et al: Supervivencia, remisi\u00f3n tumoral duradera y seguridad a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado que reciben nivolumab. J Clin Oncol 2014 abr 1; 32(10): 1020-1030.<\/li>\n
    5. McArthur GA, et al: Seguridad y eficacia del vemurafenib en el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF(V600E) y BRAF(V600K) positiva (BRIM-3): seguimiento ampliado de un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.<\/li>\n
    6. Ascierto PA, et al: Ensayo de fase II (BREAK-2) del inhibidor de BRAF dabrafenib (GSK2118436) en pacientes con melanoma metast\u00e1sico. J Clin Oncol 2013 Sep 10; 31(26): 3205-3211.<\/li>\n
    7. Hauschild A, et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.<\/li>\n
    8. Flaherty KT, et al: Mejora de la supervivencia con la inhibici\u00f3n de MEK en el melanoma con mutaci\u00f3n de BRAF. N Engl J Med 2012; 367(2): 107-114.<\/li>\n
    9. Kim KB, et al: Estudio de fase II del inhibidor de MEK1\/MEK2 trametinib en pacientes con melanoma cut\u00e1neo metast\u00e1sico mutante de BRAF tratados previamente con o sin un inhibidor de BRAF. J Clin Oncol 2013; 31(4): 482-489.<\/li>\n
    10. Ascierto PA, et al: MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14(3): 249-256.<\/li>\n
    11. Flaherty KT, et al: Inhibici\u00f3n combinada de BRAF y MEK en el melanoma con mutaciones BRAF V600. N Engl J Med 2012; 367(18): 1694-1703.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2014; 2(9): 19-21<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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