{"id":344385,"date":"2014-10-22T08:00:00","date_gmt":"2014-10-22T06:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/proyectos-de-investigacion-con-implicaciones-apasionantes\/"},"modified":"2014-10-22T08:00:00","modified_gmt":"2014-10-22T06:00:00","slug":"proyectos-de-investigacion-con-implicaciones-apasionantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/proyectos-de-investigacion-con-implicaciones-apasionantes\/","title":{"rendered":"Proyectos de investigaci\u00f3n con implicaciones apasionantes"},"content":{"rendered":"

El XXIV Congreso Alem\u00e1n sobre C\u00e1ncer de Piel se celebr\u00f3 del 11 al 13 de septiembre de 2014 en Fr\u00e1ncfort del Meno. A continuaci\u00f3n se presentan algunos interesantes estudios casu\u00edsticos, de cohortes, retro y prospectivos de diferentes hospitales alemanes. Ilustran la din\u00e1mica que prevalece actualmente en este campo de investigaci\u00f3n. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

(ag)<\/em> Un estudio de fase II multic\u00e9ntrico y de un solo brazo (DeCOG) volvi\u00f3 a probar la seguridad y eficacia del ipilimumab en pacientes con melanoma cut\u00e1neo, as\u00ed como en formas m\u00e1s raras. Aunque el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal (anti-CTLA-4) aprobado para la inmunoterapia, ya ha demostrado un beneficio en la supervivencia global en dos ensayos de fase III en pacientes con melanoma metast\u00e1sico previamente tratados y no tratados, el objetivo del DeCOG era comprobar de nuevo si estos resultados tambi\u00e9n pueden reproducirse en la rutina diaria o si surgen nuevas cuestiones en la aplicaci\u00f3n, especialmente en subgrupos de melanoma poco frecuentes.<\/p>\n

M\u00e9todos:<\/strong> Se incluyeron pacientes pretratados con melanomas cut\u00e1neos, mucosos y oculares, as\u00ed como con el denominado MUP (“melanoma de tumor primario desconocido”) en estadios III o IV con tumor irresecable. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se incluyeron pacientes no tratados con melanoma ocular metast\u00e1sico. Los pacientes recibieron cuatro ciclos de ipilimumab (3 mg\/kgKG a intervalos de tres semanas) y fueron evaluados al inicio y en las semanas 12, 24, 36 y 48 (evaluaci\u00f3n mediante RECIST 1,1). El criterio de valoraci\u00f3n primario fue la supervivencia global a los doce meses.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> En 25 centros alemanes incluyeron a 156 pacientes (83 con melanoma cut\u00e1neo, 7 con melanoma mucoso, 53 con melanoma ocular y 13 con MUP). Las tasas de supervivencia a los 12 meses fueron del 37% en el grupo cut\u00e1neo, del 14% en el grupo mucoso, del 22% en el grupo ocular y del 27% en el grupo MUP. La mediana de supervivencia global tras la primera dosis fue de 6,9 meses. Las tasas de respuesta global en los 104 casos evaluables fueron del 16% (cut\u00e1nea), 17% (mucosa), 9% (ocular) y 11% (MUP). Hubo un paciente con respuesta completa, 13 con respuesta parcial y 23 con enfermedad estable. El 68% de los pacientes presentaron acontecimientos adversos asociados al tratamiento (25% de grado 3 \u00f3 4) y se produjo una muerte relacionada con el f\u00e1rmaco (pancitopenia).<\/p>\n

Conclusi\u00f3n:<\/strong> Los responsables del estudio ven en el ipilimumab una opci\u00f3n de tratamiento para los pacientes con melanoma cut\u00e1neo, as\u00ed como para los que padecen melanoma ocular y mucoso y MUP, con una toxicidad controlable.<\/p>\n

\u00bfSegundas neoplasias agrupadas en linfomas cut\u00e1neos primarios?<\/h2>\n

Aunque los linfomas cut\u00e1neos primarios de c\u00e9lulas T y B constituyen el segundo grupo m\u00e1s frecuente de linfomas no Hodgkin extraganglionares, suelen figurar entre las entidades oncol\u00f3gicas m\u00e1s raras, con una incidencia de aproximadamente 1:100.000 habitantes. Desde hace alg\u00fan tiempo, se sospecha que est\u00e1n asociadas a una mayor tasa de segundas neoplasias malignas. En particular, los linfomas cut\u00e1neos de c\u00e9lulas T (CTCL) han sido objeto de estudio en la literatura, mientras que los linfomas similares de c\u00e9lulas B (CBCL) se han estudiado con menos frecuencia.<\/p>\n

M\u00e9todo:<\/strong> En un estudio de cohortes de Alemania, se examin\u00f3 a 213 pacientes con un diagn\u00f3stico confirmado de linfoma cut\u00e1neo en busca de enfermedades secundarias (subdivididos en tumores s\u00f3lidos, tumores cut\u00e1neos y neoplasias linf\u00e1ticas\/hematol\u00f3gicas). En el transcurso del tiempo hasta el diagn\u00f3stico inicial del linfoma cut\u00e1neo, se document\u00f3 su aparici\u00f3n. Las recidivas o segundos tumores de la misma entidad se contaron una sola vez.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> En 63 pacientes, un total de 92 neoplasias malignas se desarrollaron como neoplasias secundarias o terciarias, incluidos nueve melanomas, 28 tumores epiteliales invasivos y 24 tumores s\u00f3lidos, ocho enfermedades de Bowen y dos carcinomas in situ de cuello uterino y mama. Se encontraron neoplasias linf\u00e1ticas\/hematol\u00f3gicas en 14 pacientes (6,6%).<\/p>\n

Conclusi\u00f3n: <\/strong>Efectivamente, hubo una mayor incidencia de segundas neoplasias malignas en este colectivo -sobre todo neoplasias hematol\u00f3gicas, pero tambi\u00e9n se produjeron melanomas malignos con una frecuencia superior a la media. Los tumores cut\u00e1neos epiteliales, por otro lado, se encontraron en una frecuencia que se correspond\u00eda con la edad. Entre los tumores s\u00f3lidos, los carcinomas del tracto urogenital estaban representados con una frecuencia llamativa.<\/p>\n

Administraci\u00f3n a corto plazo de vemurafenib durante nueve d\u00edas<\/h2>\n

Un informe de caso sobre el inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF vemurafenib ilustr\u00f3 los efectos de la administraci\u00f3n intermitente a corto plazo en una paciente de 79 a\u00f1os con MUP maligno en estadio IV. El vemurafenib est\u00e1 aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metast\u00e1sico con una mutaci\u00f3n BRAF V600. En comparaci\u00f3n con la dacarbazina, el f\u00e1rmaco logr\u00f3 una mejora significativa de la supervivencia global y libre de progresi\u00f3n en los estudios. Sin embargo, en la mayor\u00eda de los pacientes se desarrolla resistencia y la progresi\u00f3n se produce al cabo de seis a ocho meses. Existen pocos informes sobre el \u00e9xito de la administraci\u00f3n intermitente a corto plazo, y el mecanismo que subyace a ello no est\u00e1 en absoluto claro en la actualidad.<\/p>\n

Informe del caso: <\/strong>A la paciente examinada se le diagnostic\u00f3 MUP por primera vez en 2009. Desarroll\u00f3 met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos inguinales y retroperitoneales y una met\u00e1stasis suprarrenal – cada una de ellas fue extirpada quir\u00fargicamente. Se administraron seis ciclos de dacarbazina al inicio de las met\u00e1stasis pulmonares, pleurales y paraa\u00f3rticas, y se inici\u00f3 el tratamiento con vemurafenib (960 mg 2\u00d7\/d) tras la progresi\u00f3n y si la mutaci\u00f3n BRAF V600 era positiva. Poco despu\u00e9s del inicio de la terapia, al cabo de diez d\u00edas, la paciente desarroll\u00f3 un exantema maculo-papulopustular violentamente pruriginoso e intolerable (seg\u00fan el CTC de grado 2), que dio lugar a la interrupci\u00f3n del vemurafenib y a una pausa m\u00e1s prolongada de la terapia (debido a la baja carga tumoral, los m\u00e9dicos lo consideraron justificable). Tres meses despu\u00e9s, el TAC de t\u00f3rax\/abdomen mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n de las filias pulmonares y de las met\u00e1stasis ganglionares. Incluso 25 meses despu\u00e9s de interrumpir la terapia con vemurafenib, las pruebas de estadificaci\u00f3n no mostraron indicios de nuevas met\u00e1stasis, por lo que no se volvi\u00f3 a utilizar el f\u00e1rmaco.<\/p>\n

En esta paciente con una carga tumoral baja, una dosis \u00fanica de vemurafenib durante nueve d\u00edas condujo consecuentemente a una remisi\u00f3n completa del tumor, que ya hab\u00eda durado 25 meses en el momento de la presentaci\u00f3n en el congreso. Por ello, los autores abogan por la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos para la administraci\u00f3n intermitente a corto plazo de la sustancia activa. S\u00f3lo as\u00ed podremos comprender mejor el mecanismo subyacente.<\/p>\n

Terapia combinada vemurafenib e ipilimumab<\/h2>\n

Poco despu\u00e9s de los impresionantes resultados del vemurafenib y el ipilimumab, se consider\u00f3 la posibilidad de combinar ambos f\u00e1rmacos, principalmente debido al previsible desarrollo de resistencia bajo la inhibici\u00f3n de BRAF. Tras la aparici\u00f3n de un aumento de la hepatotoxicidad, hubo que interrumpir un ensayo de fase I en diez pacientes. La \u00fanica noticia positiva: los efectos secundarios observados fueron todos reversibles.<\/p>\n

M\u00e9todo:<\/strong> En un nuevo estudio realizado en el Hospital Universitario de Heidelberg, la terapia combinada se volvi\u00f3 a probar ahora en once pacientes. Recibieron tratamiento con dosis completas de vemurafenib para la enfermedad sintom\u00e1tica con una carga tumoral elevada; en dos pacientes, la dosis tuvo que reducirse posteriormente debido a los efectos secundarios cut\u00e1neos. Tras al menos cuatro semanas de vemurafenib solo (mediana de 12 semanas), se inici\u00f3 un tratamiento adicional con ipilimumab (4 ciclos 3 mg\/kg de peso vivo).<\/p>\n

Resultados: <\/strong>En general, la terapia combinada fue bien tolerada. Seis de once pacientes mostraron niveles elevados de transaminasas, tres mostraron exantema, tres mostraron diarrea. As\u00ed, aunque la hepatotoxicidad fue el efecto secundario m\u00e1s relevante, nunca se asoci\u00f3 a un deterioro del estado general. Siempre fue reversible tras pausar el vemurafenib. Siete de once pacientes lograron una remisi\u00f3n parcial o una enfermedad estable con la terapia combinada. La mediana del tiempo de supervivencia sin progresi\u00f3n fue de seis meses y la mediana del tiempo de supervivencia global fue de once meses.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n: <\/strong>Aunque los responsables del estudio se refirieron al aumento de la hepatotoxicidad que se produjo de forma an\u00e1loga al estudio antes mencionado, consideraron que era cl\u00ednicamente bien controlable. Sin embargo, el diagn\u00f3stico diferencial con la hepatitis autoinmune inducida por ipilimumab es dif\u00edcil. En conjunto, seg\u00fan los autores, los presentes resultados hablan a favor de la combinaci\u00f3n: se trata sin duda de una opci\u00f3n terap\u00e9utica, especialmente para los pacientes que no pueden tomar ipilimumab como tratamiento de primera l\u00ednea debido a una enfermedad fuertemente progresiva.<\/p>\n

Remisi\u00f3n completa bajo inhibici\u00f3n de BRAF: \u00bfqu\u00e9 viene despu\u00e9s?<\/h2>\n

Se acord\u00f3 que la inhibici\u00f3n de BRAF muestra altas tasas de respuesta en pacientes con melanoma metast\u00e1sico irresecable con mutaci\u00f3n de BRAF (50% de los casos remisi\u00f3n parcial, 3-6% remisi\u00f3n completa). Pero, \u00bfdurante cu\u00e1nto tiempo se debe continuar con el f\u00e1rmaco tras la remisi\u00f3n completa, o cu\u00e1l es el curso despu\u00e9s de interrumpir la inhibici\u00f3n? Esta cuesti\u00f3n sigue sin resolverse y fue objeto de debate en el congreso.<\/p>\n

M\u00e9todos:<\/strong> Se estudiaron retrospectivamente diez pacientes con melanoma maligno metast\u00e1sico inoperable con remisi\u00f3n completa. Nueve hab\u00edan recibido vemurafenib, uno hab\u00eda recibido dabrafenib. Todos los pacientes hab\u00edan suspendido la inhibici\u00f3n de BRAF en alg\u00fan momento: seis debido a efectos secundarios y cuatro a petici\u00f3n propia.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Por t\u00e9rmino medio, la remisi\u00f3n completa se produjo al cabo de 8,75 meses. En cinco pacientes, la inhibici\u00f3n de BRAF se continu\u00f3 m\u00e1s all\u00e1 del tiempo de remisi\u00f3n completa (media de 13 meses). Seis de los diez pacientes experimentaron una recidiva del melanoma maligno una media de 7,2 meses despu\u00e9s de interrumpir la terapia, y cinco fueron tratados con una nueva dosis del inhibidor de BRAF. Estos cinco pacientes fueron observados en el curso posterior, tres de ellos lograron una nueva remisi\u00f3n completa, en uno de ellos la estadificaci\u00f3n mostr\u00f3 hallazgos sin cambios.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n:<\/strong> As\u00ed pues, seg\u00fan los investigadores, al menos la mitad de los pacientes en remisi\u00f3n pueden tener una reca\u00edda tras dejar de fumar, pero \u00e9sta parece responder bien al reinicio.<\/p>\n

Es posible obtener tasas de respuesta a largo plazo<\/h2>\n

Tanto el ipilimumab como el vemurafenib muestran tasas de respuesta a m\u00e1s largo plazo en poblaciones de pacientes m\u00e1s peque\u00f1as. El centro de c\u00e1ncer de piel de Maguncia quiso evaluar de nuevo esta circunstancia.<\/p>\n

M\u00e9todos: <\/strong>En un estudio retrospectivo, examinamos los datos de todos los pacientes (n=83) con melanoma cut\u00e1neo metast\u00e1sico no resecable que fueron tratados con ipilimumab (n=41) o vemurafenib (n=42) en la Cl\u00ednica de Maguncia entre mayo de 2010 y febrero de 2014. Se excluy\u00f3 a los pacientes que hab\u00edan recibido ambos agentes durante el curso de su enfermedad. Para la evaluaci\u00f3n se tuvieron en cuenta la supervivencia global, la duraci\u00f3n de la terapia y la respuesta final. La supervivencia a largo plazo se defini\u00f3 como la supervivencia de al menos 18 meses tras el inicio del tratamiento.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Por t\u00e9rmino medio, la supervivencia global fue de 11,5 meses (0-42 meses) en el grupo de ipilimumab y de 9,8 meses (1-43 meses) en el grupo de vemurafenib. Nueve pacientes del grupo de ipilimumab (22%) y seis pacientes del grupo de vemurafenib (14,3%) se consideraron supervivientes a largo plazo. El 33,3% de los respondedores a largo plazo al ipilimumab recibieron tratamiento de reinducci\u00f3n y, en el caso del vermurafenib, el 66,6% de los respondedores a largo plazo segu\u00edan tomando medicaci\u00f3n en el momento de la presentaci\u00f3n. Cuatro pacientes alcanzaron la remisi\u00f3n completa con ipilimumab y cinco con vemurafenib.<\/p>\n

Conclusi\u00f3n: <\/strong>Seg\u00fan los responsables del estudio, la pr\u00e1ctica diaria demuestra as\u00ed tambi\u00e9n que las tasas de respuesta a largo plazo son posibles en el melanoma avanzado. 22 o el 14,3% de los pacientes tratados lograron una supervivencia de al menos 18 meses. El objetivo debe ser determinar qu\u00e9 pacientes son respondedores potenciales a largo plazo mediante an\u00e1lisis de subgrupos en colectivos m\u00e1s amplios ya antes de la terapia y, a continuaci\u00f3n, asignarles la mejor terapia respectiva posible.  <\/p>\n

Fuente: 24\u00ba Congreso Alem\u00e1n sobre C\u00e1ncer de Piel, 11-13 de septiembre de 2014, Fr\u00e1ncfort del Meno.<\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2014; 2(8): 28-30<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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