{"id":345432,"date":"2014-05-07T00:00:00","date_gmt":"2014-05-06T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/farmacoterapia-2014\/"},"modified":"2014-05-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-05-06T22:00:00","slug":"farmacoterapia-2014","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/farmacoterapia-2014\/","title":{"rendered":"Farmacoterapia 2014"},"content":{"rendered":"

La determinaci\u00f3n del estado de mutaci\u00f3n del EGFR y las translocaciones EML-ALK en pacientes con adenocarcinoma metast\u00e1sico tiene consecuencias terap\u00e9uticas y debe solicitarse en el momento del diagn\u00f3stico. El tratamiento de mantenimiento con pemetrexed en pacientes con carcinomas epiteliales no plaquetarios se ha abierto camino en la rutina cl\u00ednica. Un reto importante es el desarrollo secundario de resistencia a los TKI orales del EGFR o a la terapia del EGFR. Crizotinib. Las terapias de segunda l\u00ednea establecidas para pacientes con tumores sin una “diana gen\u00e9tica” tienen una actividad limitada, y los actuadores predictivos tendr\u00edan aqu\u00ed una importancia considerable.<\/strong><\/p>\n

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En todo el mundo, el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n sigue siendo la neoplasia maligna m\u00e1s frecuente en los hombres y la cuarta en las mujeres. Mientras que la incidencia del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) ha disminuido algo en los hombres de muchos pa\u00edses durante la \u00faltima d\u00e9cada, el CPNM est\u00e1 aumentando en las mujeres de varios pa\u00edses industrializados, por ejemplo, de 35 a 39 por 100.000 habitantes en el Reino Unido entre 1993 y 2008. La mortalidad por CPNM en Europa aument\u00f3 un 10% en las mujeres entre 2007 y 2012 [1]. Esta es una triste consecuencia del tabaquismo “emancipado”. Alrededor del 85-90% de todos los c\u00e1nceres de pulm\u00f3n corresponden a la variante de c\u00e9lulas no peque\u00f1as, y hasta dos tercios de todos los pacientes se diagnostican en la fase metast\u00e1sica. Para mayor claridad, este art\u00edculo hace referencia al CPNM y al estadio metast\u00e1sico.<\/p>\n

La subclasificaci\u00f3n molecular del CPNM condujo a la aprobaci\u00f3n de potentes f\u00e1rmacos oncol\u00f3gicos orales en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR (10% de los cauc\u00e1sicos) (erlotinib, gefitinib, afatinib) y en pacientes con mutaciones del EGFR (10% de los cauc\u00e1sicos). Translocaciones EML-ALK (5% de los cauc\u00e1sicos) (crizotinib). Otras mutaciones impulsoras en el adenocarcinoma (ROS1, RET, HER2, BRAF, KRAS, MET) y el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas (FGFR1, PIK3CA, DDR2, PTEN) podr\u00edan permitir tratamientos dirigidos en el futuro [2] (Tabla 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Diagn\u00f3stico<\/h2>\n

Para el diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico o citopatol\u00f3gico en el caso (frecuente) de material tumoral limitado procedente de biopsias con aguja fina o sacabocados, en 2011 se publicaron las recomendaciones correspondientes [3]. En cualquier caso, debe realizarse una subtipificaci\u00f3n en adenocarcinoma o adenocarcinoma. Debe aspirarse a un carcinoma de c\u00e9lulas escamosas, y la tasa de tumores que no puedan seguir tipific\u00e1ndose debe limitarse a <10%. En los adenocarcinomas, se recomienda la determinaci\u00f3n primaria del estado de mutaci\u00f3n de EGFR y EML-ALK [4].<\/p>\n

CPNM metast\u00e1sico sin evidencia de mutaciones activadoras del EGFR<\/h2>\n

Tratamiento de primera l\u00ednea: <\/strong>El tratamiento de primera l\u00ednea en pacientes sin evidencia de mutaciones activadoras del EGFR tiene en cuenta el subtipo histol\u00f3gico de la enfermedad. Los pacientes con adenocarcinomas reciben una combinaci\u00f3n del antifolato pemetrexed y una sal de platino, ya sea cisplatino en ausencia de contraindicaciones, o paraplatino. En pacientes con carcinoma escamoso de pulm\u00f3n, el pemetrexed se sustituye por el an\u00e1logo de nucle\u00f3sido gemzitabina o un taxano. El tratamiento diferenciado seg\u00fan el histotipo se remonta a un ensayo aleatorizado que demostr\u00f3 la superioridad del cisplatino\/pemetrexed sobre el cisplatino\/gemzitabina en los adenocarcinomas (supervivencia global de 12,6 frente a 10,9 meses), y viceversa en los carcinomas de c\u00e9lulas escamosas (10,8 frente a 9,4 meses) [5].<\/p>\n

En cuanto a la posible adici\u00f3n del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab a la quimioterapia est\u00e1ndar, se abre una clara “brecha transatl\u00e1ntica”. El ensayo estadounidense ECOG-4599 mostr\u00f3 una prolongaci\u00f3n significativa de la supervivencia global de 10,3 a 12,3 meses con la adici\u00f3n de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel, con complicaciones hemorr\u00e1gicas en el 4,4% de los pacientes tratados con bevacizumab [6]. En el estudio comparativo europeo aleatorizado AVAiL, el bevacizumab se combin\u00f3 con cisplatino y gemzitabina sin dar lugar a una mejora significativa o cl\u00ednicamente relevante de la supervivencia [7]. A pesar de estos datos, el bevacizumab s\u00f3lo se aprob\u00f3 en Suiza en combinaci\u00f3n con cisplatino\/gemzitabina, y su uso en el CPNM es limitado. <\/p>\n

Pacientes ancianos y con un estado funcional limitado: Solemos referirnos a los pacientes con una edad de al menos 70 a\u00f1os como “ancianos”. Es m\u00e1s probable que estos pacientes tengan disfunci\u00f3n org\u00e1nica y un estado funcional deteriorado o que est\u00e9n tomando medicamentos que puedan interactuar. La evoluci\u00f3n epidemiol\u00f3gica en los pa\u00edses occidentales explica la especial importancia de este grupo de pacientes en fuerte crecimiento.<\/p>\n

Un ensayo aleatorizado abord\u00f3 la cuesti\u00f3n del tratamiento \u00f3ptimo de primera l\u00ednea en pacientes de entre 70 y 89 a\u00f1os con un estado funcional de hasta 2 [8]. Esto demostr\u00f3 que la quimioterapia combinada con carboplatino y paclitaxel semanal era superior a la monoterapia con gemzitabina o vinorelbina, y condujo a una mejora de la supervivencia de 6,2 a 10,3 meses. Las complicaciones relacionadas con la quimioterapia no fueron m\u00e1s frecuentes que con la monoterapia. En general, preferimos por tanto una terapia combinada basada en platino tambi\u00e9n en pacientes de edad avanzada, as\u00ed como en pacientes seleccionados con un estado funcional de 2 y con al menos una buena funci\u00f3n org\u00e1nica. Las monoterapias se recomiendan en el caso de pacientes ancianos con un estado de rendimiento 2 o comorbilidades importantes.<\/p>\n

Terapia de mantenimiento: <\/strong>Dos ensayos aleatorios han demostrado el beneficio cl\u00ednico de la terapia de mantenimiento tras cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino [9,10]. SATURN mostr\u00f3 una mejora significativa pero peque\u00f1a de la supervivencia de 11 a 12 meses con el tratamiento de mantenimiento con erlotinib. Este beneficio tambi\u00e9n se demostr\u00f3 en pacientes con EGFR de tipo salvaje. PARAMOUNT demostr\u00f3 una mejora de la supervivencia de 11,0 a 13,9 meses con el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed tras cuatro ciclos de cisplatino\/pemetrexed en pacientes con carcinoma pulmonar de c\u00e9lulas no escamosas. (Fig.1). <\/strong>El tratamiento de mantenimiento con pemetrexed se ha convertido en una estrategia habitual en este grupo de pacientes, entre otras cosas por la buena tolerancia del pemetrexed.<\/p>\n

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Terapia de segunda l\u00ednea:<\/strong> Por t\u00e9rmino medio, los pacientes con CPNM metast\u00e1sico experimentan una progresi\u00f3n de la enfermedad cinco meses despu\u00e9s de iniciar la terapia de primera l\u00ednea, y muchos de estos pacientes son aptos para una segunda l\u00ednea de terapia. Los f\u00e1rmacos oncol\u00f3gicos m\u00e1s utilizados son el pemetrexed, el docetaxel y el inhibidor de la tirosina quinasa anti-EGFR erlotinib. Mientras que el docetaxel y el erlotinib no tienen restricciones de subtipo histol\u00f3gico, el pemetrexed s\u00f3lo est\u00e1 aprobado para el adenocarcinoma de diferenciaci\u00f3n predominante. El ensayo TAILOR publicado en 2013 mostr\u00f3 un beneficio en la supervivencia del tratamiento de segunda l\u00ednea con docetaxel frente al erlotinib en pacientes con CPNM metast\u00e1sico y EGFR de tipo salvaje (8,2 frente a 5,4 meses) [11]. Sin embargo, el beneficio para la supervivencia en el estudio TAILOR es estad\u00edsticamente poco significativo y la relevancia cl\u00ednica de los resultados es controvertida.  <\/p>\n

CPNM metast\u00e1sico con mutaciones activadoras del EGFR<\/h2>\n

Se recomienda la b\u00fasqueda de mutaciones activadoras del EGFR en pacientes con adenocarcinoma metast\u00e1sico o, en el caso del carcinoma de c\u00e9lulas escamosas, en “pocos fumadores” (<15 paquetes-a\u00f1o) en el momento del diagn\u00f3stico [4]. En pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, la terapia de primera l\u00ednea con un inhibidor oral de la tirosina quinasa anti-EGFR (erlotinib, gefitinib) debe preferirse a la quimioterapia. El EURTAC mostr\u00f3 una mejora sustancial de la supervivencia libre de progresi\u00f3n en los pacientes con mutaciones activadoras del EGFR tratados con erlotinib frente a la quimioterapia combinada basada en platino (9,7 y 5,2 meses, respectivamente) [12]. Se obtuvieron resultados comparables en el ensayo asi\u00e1tico IPASS (gefitinib) [13] y en el ensayo LUX-Lung-6 (afatinib) [14]. A pesar del frecuente exantema acneiforme durante el tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa anti-EGFR, la tolerancia subjetiva es muy buena en general, y tambi\u00e9n puede considerarse un tratamiento adecuado en pacientes con un estado de rendimiento >2. El inhibidor irreversible de la tirosina quinasa anti-EGFR afatinib fue aprobado por la EMA en septiembre de 2013; la aprobaci\u00f3n de Swissmedic se concedi\u00f3 en enero de 2014.<\/p>\n

CPNM metast\u00e1sico con translocaciones EML-ALK (ALK+)<\/h2>\n

Alrededor del 5% de todos los cauc\u00e1sicos con CPNM presentan una translocaci\u00f3n EML-ALK (ALK+). Los primeros datos aleatorizados sobre crizotinib frente a quimioterapia en pacientes con CPNM ALK+ tras el fracaso de la quimioterapia de primera l\u00ednea (PROFILE 1007) mostraron una mejora sustancial de la supervivencia libre de progresi\u00f3n de 3,1 a 7,7 meses [15] (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Debido al inevitable desarrollo de resistencias, actualmente se est\u00e1n realizando intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores de ALK de segunda generaci\u00f3n. Los compuestos m\u00e1s avanzados son el inhibidor oral de ALK\/EGFR AP26113 y los inhibidores puros de ALK LDK378 y CH5424802. Adem\u00e1s de una buena actividad en los tumores ALK+ resistentes, estas sustancias tambi\u00e9n tienen la ventaja de la movilidad en el SNC.<\/p>\n

PD Dr. med. et rer. nat. Markus Joerger<\/strong><\/p>\n

Literatura:<\/h4>\n
    \n
  1. Malvezzi M, et al: Predicciones europeas de mortalidad por c\u00e1ncer para el a\u00f1o 2012. Ann Oncol 2012; 23: 1044-1052.<\/li>\n
  2. Ujhazy P, Herbst R: Terapia personalizada. J Thorac Oncol 2012; 7: S401-403.<\/li>\n
  3. Travis WD, et al: International association for the study of lung cancer\/american thoracic society\/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244-285.<\/li>\n
  4. Peters S, et al: C\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) metast\u00e1sico: Gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii56- 64.<\/li>\n
  5. Scagliotti GV, et al: Estudio de fase III que compara cisplatino m\u00e1s gemcitabina con cisplatino m\u00e1s pemetrexed en pacientes sin quimioterapia con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico en estadio avanzado. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551.<\/li>\n
  6. Sandler A, et al: Paclitaxel-carboplatino solo o con bevacizumab para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550.<\/li>\n
  7. Reck M, et al: Supervivencia global con cisplatino-gemcitabina y bevacizumab o placebo como tratamiento de primera l\u00ednea para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico no escamoso: resultados de un ensayo aleatorizado de fase III (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804-1809.<\/li>\n
  8. Quoix E, et al: Quimioterapia con doblete de carboplatino y paclitaxel semanal en comparaci\u00f3n con la monoterapia en pacientes ancianos con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado: ensayo aleatorizado de fase 3 IFCT-0501. Lancet 2011; 378: 1079-1088.<\/li>\n
  9. Cappuzzo F, et al: Erlotinib como tratamiento de mantenimiento en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado: un estudio de fase 3 multic\u00e9ntrico, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet Oncol 2010; 11: 521-529.<\/li>\n
  10. Paz-Ares LG, et al: PARAMOUNT: Resultados finales de supervivencia global del estudio de fase III de pemetrexed de mantenimiento frente a placebo inmediatamente despu\u00e9s del tratamiento de inducci\u00f3n con pemetrexed m\u00e1s cisplatino para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico no escamoso avanzado. J Clin Oncol 2013; 31: 2895-2902.<\/li>\n
  11. Garassino MC, et al: Erlotinib frente a docetaxel como tratamiento de segunda l\u00ednea de pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado y tumores EGFR de tipo salvaje (TAILOR): un ensayo controlado aleatorizado. Lancet Oncol 2013; 14: 981-988.<\/li>\n
  12. Rosell R, et al: Erlotinib frente a quimioterapia est\u00e1ndar como tratamiento de primera l\u00ednea para pacientes europeos con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado con mutaci\u00f3n EGFR positiva (EURTAC): un ensayo multic\u00e9ntrico, abierto y aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246.<\/li>\n
  13. Mok TS, et al: Gefitinib o carboplatino-paclitaxel en el adenocarcinoma pulmonar. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.<\/li>\n
  14. Wu YL, et al: Afatinib frente a cisplatino m\u00e1s gemcitabina para el tratamiento de primera l\u00ednea de pacientes asi\u00e1ticos con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico avanzado portador de mutaciones del EGFR (LUX-Lung 6): un ensayo de fase 3 abierto y aleatorizado. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222.<\/li>\n
  15. Shaw AT, et al: Crizotinib frente a quimioterapia en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n avanzado ALK-positivo. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2014; 2(4): 10-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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