{"id":346091,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cuales-son-las-razones-de-la-resistencia-a-los-farmacos-actuales\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"cuales-son-las-razones-de-la-resistencia-a-los-farmacos-actuales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/cuales-son-las-razones-de-la-resistencia-a-los-farmacos-actuales\/","title":{"rendered":"\u00bfCu\u00e1les son las razones de la resistencia a los f\u00e1rmacos actuales?"},"content":{"rendered":"

En el Congreso de la ESMO celebrado en \u00c1msterdam se presentaron estrategias pr\u00e1cticas para la gesti\u00f3n del tratamiento del carcinoma de c\u00e9lulas renales metast\u00e1sico (CCRm). Se debatieron las actualizaciones de los ensayos cl\u00ednicos actuales y los beneficios de las nuevas opciones de tratamiento a la luz de las modalidades de tratamiento actuales, que a\u00fan necesitan mejoras. Se presentaron diferentes mecanismos de acci\u00f3n.<\/strong><\/p>\n

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(ag) <\/em>El Dr. Christian Kollmannsberger, de la Universidad de Columbia Brit\u00e1nica (Canad\u00e1), inaugur\u00f3 el simposio con una visi\u00f3n general del tratamiento actual del carcinoma metast\u00e1sico de c\u00e9lulas renales (mRCC): “Hemos avanzado mucho en la terapia de esta enfermedad. Comprendemos mejor los procesos biol\u00f3gicos subyacentes y podemos as\u00ed dirigirnos a las v\u00edas pertinentes [1]. Sin embargo, el enfoque terap\u00e9utico actual no es curativo, es decir, no podemos curar la enfermedad [2]. La mediana de supervivencia libre de progresi\u00f3n es de 8-12 meses en el escenario de primera l\u00ednea. Tras la administraci\u00f3n de inhibidores del VEGF, la mediana es de cuatro a cinco meses en el escenario de segunda l\u00ednea. Por ello, en estos momentos se est\u00e1n desarrollando nuevas estrategias para optimizar la terapia basadas en una mejor comprensi\u00f3n de las v\u00edas moleculares implicadas en la resistencia a los f\u00e1rmacos.”<\/p>\n

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\u00bfCu\u00e1l debe ser el objetivo de la terapia?<\/h2>\n

El carcinoma de c\u00e9lulas renales claras (CCRc) es, con diferencia, la forma m\u00e1s com\u00fan de todos los CCR y representa alrededor del 75% de los casos. A su vez, esta enfermedad presenta casi siempre (90% de los CCRm) una caracter\u00edstica gen\u00e9tica, a saber, una mutaci\u00f3n en el gen supresor de tumores Von Hippel-Lindau (VHL) [3]. El eje VHL\/HIF parece ser crucial en el ccRCC: la prote\u00edna VHL inactivada (pVHL) ya no puede desempe\u00f1ar correctamente sus funciones. En ocasiones, esto desregula la expresi\u00f3n de HIF\u03b1, que a su vez estimula diversos factores de crecimiento (FCR) y contribuye as\u00ed de manera fundamental a la patog\u00e9nesis del CCRm. Un factor de crecimiento conocido desde hace mucho tiempo es el VEGF [4].
\nLos agentes que interfieren con uno o m\u00e1s mecanismos de la sobreexpresi\u00f3n de HIF\u03b1 o sus efectos, por ejemplo inhibiendo un FG, se han investigado en diversos estudios y tambi\u00e9n est\u00e1n aprobados en Suiza. En la tabla 1<\/strong> se muestra una lista de los f\u00e1rmacos actualmente disponibles en el tratamiento del CCR.<\/p>\n

<\/strong><\/p>\n

Resistencia<\/h2>\n

“Sin embargo, con los f\u00e1rmacos antiangiog\u00e9nicos se produce tarde o temprano una resistencia adaptativa o intr\u00ednseca. La primera forma se desarrolla en el curso del tratamiento, mientras que la segunda ya exist\u00eda desde el principio”, explic\u00f3 Kollmannsberger. “As\u00ed que o bien los pacientes experimentan primero un beneficio y s\u00f3lo despu\u00e9s la progresi\u00f3n de la enfermedad. Este es el caso de aproximadamente el 80% de los pacientes. O no responden en absoluto a la terapia y se enfrentan a un r\u00e1pido deterioro y a un mal pron\u00f3stico. Esto le ocurre a alrededor del 20% de los pacientes”.
\nLa resistencia adaptativa (evasiva) puede observarse con mayor frecuencia en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Los mecanismos de estas resistencias est\u00e1n cada vez m\u00e1s claros. Varios procesos parecen estar implicados en la forma intr\u00ednseca:<\/p>\n

    \n
  • Es posible que el tumor tenga v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n proangiog\u00e9nicas supernumerarias desde el principio. \u00c9stas podr\u00edan mantener a\u00fan m\u00e1s la angiog\u00e9nesis, incluso tras la inhibici\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n del VEGF.<\/li>\n
  • Adem\u00e1s, la presencia de c\u00e9lulas mieloides productoras de factores proangiog\u00e9nicos podr\u00eda contribuir a la resistencia intr\u00ednseca.<\/li>\n<\/ul>\n

    Si los tumores se vuelven progresivos tras el \u00e9xito inicial del tratamiento (resistencia adaptativa), interviene la regulaci\u00f3n al alza de los factores proangiog\u00e9nicos, por ejemplo a trav\u00e9s de nuevas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n o el uso de ligandos alternativos del VEGF. El tumor se adapta a la inhibici\u00f3n de la angiog\u00e9nesis, lo que tambi\u00e9n puede significar que utilice la vasculatura normal de los tejidos circundantes para depender menos de la se\u00f1alizaci\u00f3n del VEGF.<\/p>\n

    Las posibilidades para contrarrestar la resistencia son las siguientes [5]:
    \nAjuste de la dosis:<\/strong> Se est\u00e1 debatiendo si el aumento gradual de la dosis es una terapia opcional de segunda l\u00ednea. Sin embargo, parece observarse un beneficio s\u00f3lo en aquellos pacientes que toleran las dosis m\u00e1s altas.
    \nTerapia combinada: <\/strong>En el futuro, podr\u00eda ser posible combinar diferentes f\u00e1rmacos dirigidos a las diversas v\u00edas implicadas en la angiog\u00e9nesis, como VEGFR, PI3K y mTORC1\/2 [6]. Sin embargo, podr\u00edan producirse problemas de toxicidad.
    \nCambio a un principio activo diferente:<\/strong> Se estudia la posibilidad de cambiar a un principio activo que tenga el mismo mecanismo de acci\u00f3n o uno diferente. Porque: la resistencia cruzada no siempre es de esperar.<\/p>\n

    \u00bfY ahora qu\u00e9?<\/h2>\n

    “La respuesta terap\u00e9utica en el CCRm no es duradera, por lo que los pacientes acaban recayendo con los tipos de tratamiento dirigido disponibles en la actualidad”, resumi\u00f3 Kollmannsberger. “Esto hace que sea a\u00fan m\u00e1s importante disponer de una l\u00f3gica de secuencia adecuada en la administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos aprobados. Esto puede aumentar el \u00e9xito de la terapia. Actualmente se est\u00e1n investigando nuevos agentes activos dirigidos a diferentes v\u00edas que intervienen en esta enfermedad y en su elevada resistencia.
    \n“Los tumores desarrollan v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n alternativas para reiniciar la angiog\u00e9nesis, por ejemplo la v\u00eda del FGF. Si esto se aborda eficazmente, por ejemplo con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), el resultado pueden ser unas tasas de supervivencia m\u00e1s prolongadas. Los estudios muestran un posible beneficio de la terapia de tercera l\u00ednea para los pacientes con progresi\u00f3n. Se est\u00e1n llevando a cabo nuevas investigaciones en este \u00e1mbito. Tambi\u00e9n se est\u00e1n investigando las inmunoterapias en relaci\u00f3n con la resistencia a las terapias”, concluy\u00f3 la serie de conferencias el Dr. med. Viktor Gr\u00fcnwald, de la Facultad de Medicina de Hannover.<\/p>\n

    Fuente: Congreso de la ESMO, del 27 de septiembre al 1 de octubre de 2013, \u00c1msterdam<\/em><\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Rini BI: Nuevas estrategias en el c\u00e1ncer renal: avances terap\u00e9uticos a trav\u00e9s de la comprensi\u00f3n de las bases moleculares de la respuesta y la resistencia. Clin Cancer Res 1 de marzo 2010; 16: 1348-1354; Publicado OnlineFirst 23 de febrero 2010; doi:10.1158\/1078-0432.CCR-09-2273.<\/li>\n
    2. Sonpavde G, Choueiri TK: Biomarcadores: el pr\u00f3ximo obst\u00e1culo terap\u00e9utico en el carcinoma metast\u00e1sico de c\u00e9lulas renales. Br J Cancer 2012 Sep 25; 107(7): 1009-1016. doi: 10.1038\/bjc.2012.399. Epub 2012 Sep 4.<\/li>\n
    3. Audenet F, et al: V\u00edas gen\u00e9ticas implicadas en la carcinog\u00e9nesis del carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras: gen\u00f3mica hacia la medicina personalizada. BJU Int 2012 Jun; 109(12): 1864-1870. doi: 10.1111\/j.1464-410X.2011.10661.x. Epub 2011 Oct 28.<\/li>\n
    4. Shen C, Kaelin WG: El eje VHL\/HIF en el carcinoma renal de c\u00e9lulas claras. Semin Cancer Biol 2013 feb; 23(1): 18-25. doi: 10.1016\/j.semcancer.2012.06.001. Epub 2012 Jun 13.<\/li>\n
    5. Ravaud A, Gross-Goupil M: Superaci\u00f3n de la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa en el carcinoma de c\u00e9lulas renales. Cancer Treat Rev 2012 dic; 38(8): 996-1003. doi: 10.1016\/j.ctrv.2012.01.003. Epub 2012 Feb 12.<\/li>\n
    6. Figlin RA, et al: Targeting PI3K and mTORC2 in metastatic renal cell carcinoma: new strategies for overcoming resistance to VEGFR and mTORC1 inhibitors. Int J Cancer 2013 Ago 15; 133(4): 788-796. doi: 10.1002\/ijc.28023. Epub 2013 Feb 12.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncolog\u00eda y Hematolog\u00eda 2014; 2(1): 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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