{"id":346092,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/uso-optimo-de-los-inhibidores-de-la-cinasa\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"uso-optimo-de-los-inhibidores-de-la-cinasa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/uso-optimo-de-los-inhibidores-de-la-cinasa\/","title":{"rendered":"Uso \u00f3ptimo de los inhibidores de la cinasa"},"content":{"rendered":"

\u00bfC\u00f3mo pueden utilizarse con sensatez los inhibidores de la cinasa? \u00bfCu\u00e1les son las ventajas o desventajas de una combinaci\u00f3n? \u00bfC\u00f3mo puede contribuir la secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica a un enfoque terap\u00e9utico individualizado con dichos inhibidores y qu\u00e9 dise\u00f1os de estudio deber\u00edan utilizarse para probarlo? \u00bfQu\u00e9 se puede aprender de los estudios fallidos y de los procesos de desarrollo de los inhibidores de la cinasa conocidos? Todas estas cuestiones se debatieron en el Congreso de la ESMO celebrado en \u00c1msterdam.<\/strong><\/p>\n

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Annette K. Larsen, de Par\u00eds, plante\u00f3 la cuesti\u00f3n de si combinar inhibidores de la cinasa y c\u00f3mo hacerlo:<\/p>\n

“El desarrollo de nuevos agentes anticancer\u00edgenos dirigidos a las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n oncog\u00e9nica representa un gran avance conceptual. Sin embargo, los resultados cl\u00ednicos a menudo no han estado a la altura de las expectativas, en parte debido a mutaciones aguas abajo, a bucles de retroalimentaci\u00f3n inesperados o a las denominadas interacciones cruzadas de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n.”<\/p>\n

Por este motivo, hoy en d\u00eda se presta mucha atenci\u00f3n a la selecci\u00f3n de varias rutas de se\u00f1al simult\u00e1neamente o de diferentes pasos en la misma ruta de se\u00f1al. A menudo, los inhibidores de la cinasa se a\u00f1ad\u00edan directamente a los agentes citot\u00f3xicos establecidos sin ajustar la dosis, lo que a veces provocaba graves efectos secundarios t\u00f3xicos. En su presentaci\u00f3n, Larsen expuso las posibilidades y limitaciones de las combinaciones de inhibidores de la cinasa.<\/p>\n

Dos ensayos recientes de fase III (PACCE y CAIRO2) evaluaron la adici\u00f3n de anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos contra el EGFR, cetuximab y panitumumab, respectivamente, al bevacizumab m\u00e1s quimioterapia en pacientes con c\u00e1ncer colorrectal (CCR). Esta combinaci\u00f3n no s\u00f3lo se asoci\u00f3 a una menor supervivencia libre de progresi\u00f3n, sino tambi\u00e9n a una peor calidad de vida, tambi\u00e9n en pacientes con un tumor KRAS de tipo salvaje.<\/p>\n

“\u00bfPor qu\u00e9 no funcion\u00f3 la combinaci\u00f3n de los dos mAbs? En primer lugar, la combinaci\u00f3n de agentes diana era demasiado t\u00f3xica y, en segundo lugar, no es activa, es decir, ambos inhiben los ligandos o receptores extracelulares, pero tienen efectos limitados, quiz\u00e1 incluso nulos, sobre la se\u00f1alizaci\u00f3n de la tirosina quinasa receptora (RTK)”, afirma Larsen. Concluye que, aunque la combinaci\u00f3n de agentes dirigidos contra el VEGF y el EGFR es posible, no tiene por qu\u00e9 utilizarse necesariamente al mismo tiempo que la quimioterapia. El estado de mutaci\u00f3n de KRAS desempe\u00f1a un papel aqu\u00ed, especialmente en los mAbs dirigidos al EGFR.<\/p>\n

Enfoques terap\u00e9uticos individualizados<\/h2>\n

El Prof. Dr. med. Emile E. Voest, de Utrecht, habl\u00f3 sobre las posibilidades de incluir la secuenciaci\u00f3n gen\u00f3mica en la toma de decisiones terap\u00e9uticas: “La informaci\u00f3n detallada sobre c\u00f3mo est\u00e1 formado gen\u00e9ticamente un tumor permite una selecci\u00f3n m\u00e1s selectiva de pacientes concretos para una terapia respectiva. Ejemplos como el trastuzumab para la expresi\u00f3n HER2 en el c\u00e1ncer de mama, el imatinib para las translocaciones BCR-ABL en la leucemia, el vemurafenib y el crizotinib contra las mutaciones V600E en el melanoma o las translocaciones ALK-EML4 en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n han demostrado claramente la validez del concepto. Estos \u00e9xitos espectaculares se ven empa\u00f1ados por el hecho de que son temporales porque a menudo se desarrolla resistencia”.<\/p>\n

Gracias a los avances en la tecnolog\u00eda de secuenciaci\u00f3n, ahora es posible generar informaci\u00f3n detallada sobre las anomal\u00edas gen\u00f3micas de un tumor. Los an\u00e1lisis de un solo gen (es decir, BRAF, KRAS) ser\u00e1n sustituidos por an\u00e1lisis de todo el genoma en un futuro pr\u00f3ximo. Este enfoque global permite obtener informaci\u00f3n a nivel de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n en lugar de a nivel de genes individuales. “Por ejemplo, no pudimos encontrar una correlaci\u00f3n entre el \u00e9xito de la quimioterapia y las mutaciones espec\u00edficamente rastreables en el gen PI3K en pacientes con c\u00e1ncer de mama, pero s\u00ed con las mutaciones en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K”, afirma el Prof. Voest.<\/p>\n

La heterogeneidad tumoral es una dimensi\u00f3n importante del crecimiento tumoral y a menudo se produce el crecimiento clonal de poblaciones resistentes durante el tratamiento. En este caso, los m\u00e9todos de “secuenciaci\u00f3n (ultra)profunda” pueden ayudar a detectar e identificar los clones de forma precoz, permitiendo un enfoque de tratamiento anticipado. La opini\u00f3n actual es que ser\u00e1 m\u00e1s f\u00e1cil encontrar un perfil gen\u00e9tico predictivo para los f\u00e1rmacos con un mecanismo de acci\u00f3n espec\u00edfico (como el vemurafenib) que para los inhibidores de la quinasa de amplio espectro (como el sunitinib). Teniendo en cuenta los hallazgos sobre la mencionada correlaci\u00f3n entre el \u00e9xito de la quimioterapia y la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K, este planteamiento puede exponerse como un malentendido.<\/p>\n

“Estamos al principio de una era en la que las pruebas gen\u00e9ticas exhaustivas del tumor y del ADN de la l\u00ednea germinal formar\u00e1n parte del diagn\u00f3stico habitual en los pacientes con c\u00e1ncer. En particular, la interpretaci\u00f3n competente de los datos extremadamente complejos ser\u00e1 crucial para la correcta elecci\u00f3n de la terapia guiada por el ADN. Para ello, se necesitan grandes bases de datos que ofrezcan la posibilidad de vincular el \u00e9xito cl\u00ednico con los datos gen\u00e9ticos”, concluy\u00f3 su conferencia el Prof. Voest.<\/p>\n

Estudios del genotipo frente a la cesta<\/h2>\n

“Los estudios de genotipo se basan en someter a un n\u00famero determinado de pacientes con una enfermedad a pruebas para determinar su genotipo y luego asignarles distintos f\u00e1rmacos dirigidos en funci\u00f3n de su perfil”, afirma el Dr. Jos\u00e9 Baselga, de Nueva York (Fig. 1)<\/strong>. “Los problemas de este enfoque son los siguientes: Los f\u00e1rmacos utilizados en cada grupo no suelen ser los mejores de su clase, pero est\u00e1n disponibles (por ejemplo, el primer ensayo BATTLE utiliz\u00f3 sorafenib como inhibidor del RAF). Adem\u00e1s, si se utiliza la aleatorizaci\u00f3n, puede parecer poco \u00e9tico durante el transcurso del ensayo aleatorizar a algunos pacientes que no ser\u00e1n tratados seg\u00fan su perfil. Adem\u00e1s, el n\u00famero total de participantes suele ser bajo, por lo que este dise\u00f1o puede adquirir a menudo muy pocos pacientes con mutaciones raras para comparar de forma v\u00e1lida el resultado cl\u00ednico con el perfil gen\u00e9tico (por ejemplo, BRAF en el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n o mutaciones ERBB2 en el c\u00e1ncer de ovario).”<\/p>\n

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Los llamados. Los estudios sobre cestas, en cambio, permiten probar una hip\u00f3tesis concreta, por ejemplo: \u00bfResponden al vemurafenib los pacientes con c\u00e1ncer biliar cuyo tumor alberga mutaciones BRAF(V600E)? Adem\u00e1s, como este tipo de estudio se basa en una colecci\u00f3n de cohortes de enfermedades espec\u00edficas, puede utilizarse para investigar la influencia de la ascendencia en la respuesta a los f\u00e1rmacos. Adem\u00e1s, el muestreo de tejidos puede explicar la heterogeneidad de la respuesta. La principal cr\u00edtica a los estudios en cesta es que pueden pasar por alto a aquellos pacientes que podr\u00edan responder pero no tienen el biomarcador que buscan. Adem\u00e1s, la identificaci\u00f3n de los participantes sigue siendo un obst\u00e1culo: seg\u00fan Baselga, es por tanto imperativo separar el protocolo de cribado del protocolo de tratamiento.<\/p>\n

Aprender de los errores<\/h2>\n

\u00bfC\u00f3mo podemos aprender de los ensayos fallidos con inhibidores de la cinasa? Esta pregunta fue planteada por el Dr. Stefan Sleijfer, de Rotterdam: “En los \u00faltimos a\u00f1os, varios nuevos inhibidores de la cinasa se aprobaron con rapidez y \u00e9xito gracias a los resultados de estudios en parte sensacionales. Sin embargo, muchos de estos agentes tambi\u00e9n fracasaron, a veces ya en la fase cl\u00ednica inicial, y otras veces s\u00f3lo despu\u00e9s de que se hubieran llevado a cabo extensos y costosos estudios de fase III. Tanto de los procesos de desarrollo exitosos como de los fallidos pueden extraerse conclusiones valiosas para futuros dise\u00f1os de estudios.”<\/p>\n

Los inhibidores de la cinasa que tienen m\u00e1s \u00e9xito son los que se dirigen directamente al producto de un gen mutado y lo inhiben, es decir, afectan a un subconjunto espec\u00edfico de una enfermedad. Una vez que se conoci\u00f3 el mecanismo de acci\u00f3n de estos f\u00e1rmacos y, por tanto, se pudo seleccionar espec\u00edficamente a los pacientes aptos, las sustancias activas se probaron cl\u00ednicamente en grupos de pacientes espec\u00edficamente seleccionados desde el principio. Algunos ejemplos de \u00e9xito son el imatinib para los tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST), el vemurafenib para el melanoma con mutaci\u00f3n BRAF(V600E) o el crizotinib para el c\u00e1ncer de pulm\u00f3n no microc\u00edtico (CPNM) con gen de fusi\u00f3n EML4-ALK.<\/p>\n

Una importante caracter\u00edstica com\u00fan de aquellos f\u00e1rmacos que fracasaron o s\u00f3lo obtuvieron la aprobaci\u00f3n tras un arduo y costoso camino es que el mecanismo de acci\u00f3n era desconocido antes de que comenzaran los ensayos cl\u00ednicos. Por lo tanto, no se pudieron establecer perfiles predictivos, no se pudo identificar a priori a los pacientes con probabilidades de responder y los ensayos cl\u00ednicos se realizaron en poblaciones de pacientes no seleccionadas. Ejemplos actuales son los antagonistas de IGF-1R y los inhibidores de mTOR.<\/p>\n

“As\u00ed que la lecci\u00f3n m\u00e1s importante de estos estudios es el beneficio y la necesidad de descubrir el mecanismo de acci\u00f3n exacto del f\u00e1rmaco investigado en entornos precl\u00ednicos y de identificar marcadores predictivos antes de iniciar grandes ensayos cl\u00ednicos. Si se desconoce el mecanismo, sigue siendo cuestionable si el f\u00e1rmaco en cuesti\u00f3n debe entrar en el proceso de desarrollo. Sobre todo porque esto requiere una cantidad extremadamente grande de recursos y dinero que podr\u00eda emplearse mejor en otros compuestos que deben probarse. Si, a pesar de todo, ya se est\u00e1 desarrollando un f\u00e1rmaco con un mecanismo de acci\u00f3n desconocido, pueden utilizarse dise\u00f1os adaptativos. Por ejemplo, la recogida de biomaterial es entonces esencial para poder descubrir retrospectivamente perfiles predictivos, como ocurri\u00f3 con los inhibidores de la quinasa EGFR en el CPNM”, resumi\u00f3 el Dr. Sleijfer.<\/p>\n

Fuente: “Optimal use of Targeted Kinase Inhibitors (TKIs)”, Simposio en el Congreso de la ESMO, 27 de septiembre – 1 de octubre de 2013, \u00c1msterdam.<\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOG\u00cdA Y HEMATOLOG\u00cdA 2014; 2(1): 45-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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