{"id":346372,"date":"2014-01-30T00:00:00","date_gmt":"2014-01-29T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nuevas-sustancias-permiten-una-terapia-dirigida\/"},"modified":"2014-01-30T00:00:00","modified_gmt":"2014-01-29T23:00:00","slug":"nuevas-sustancias-permiten-una-terapia-dirigida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-sustancias-permiten-una-terapia-dirigida\/","title":{"rendered":"Nuevas sustancias permiten una terapia dirigida"},"content":{"rendered":"

El receptor HER2 pertenece a la familia de cuatro receptores transmembrana tirosina quinasas (EGFR\/HER1, HER2, HER3 y HER4) que influyen en el crecimiento, la diferenciaci\u00f3n y la supervivencia de las c\u00e9lulas. La sobreexpresi\u00f3n de HER2 se da en aproximadamente el 20% de todos los c\u00e1nceres de mama tempranos y se asocia a un curso m\u00e1s agresivo de la enfermedad y a un mal pron\u00f3stico. S\u00f3lo la introducci\u00f3n de sustancias espec\u00edficas dirigidas contra el HER2 ha mejorado significativamente el pron\u00f3stico de las pacientes con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo.<\/strong><\/p>\n

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La \u00fanica sustancia aprobada para la fase inicial del carcinoma de mama es el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin\u00ae<\/sup>), seg\u00fan la Conferencia Internacional de Consenso de St. Gallen [1]. Otras sustancias como el lapatinib (Tyverb\u00ae<\/sup>) y el pertuzumab (Perjeta\u00ae<\/sup>) se est\u00e1n probando actualmente en esta indicaci\u00f3n en grandes ensayos internacionales. \u00c9stos ya est\u00e1n aprobados en la situaci\u00f3n metast\u00e1sica, y el T-DM1 (Kadcyla\u00ae<\/sup>) es otra nueva opci\u00f3n terap\u00e9utica.<\/p>\n

Trastuzumab<\/h2>\n

El anticuerpo monoclonal trastuzumab se dirige al dominio extracelular del receptor HER2. Como mediador de la citotoxicidad mediada por c\u00e9lulas dependientes de anticuerpos (ADCC), impide una mayor proliferaci\u00f3n. La administraci\u00f3n es intravenosa. La terapia suele tolerarse bien. La primera aplicaci\u00f3n puede provocar una reacci\u00f3n relacionada con la infusi\u00f3n con fiebre, escalofr\u00edos y dolor articular, que puede tratarse bien con paracetamol. Se conoce la cardiotoxicidad acumulativa, por lo que se recomienda realizar una ecocardiograf\u00eda antes de iniciar la terapia y a intervalos regulares a partir de entonces.<\/p>\n

Lapatinib<\/h2>\n

El lapatinib, administrado por v\u00eda oral, inhibe de forma reversible los dominios tirosina quinasa de los receptores EGF (ErbB1) y ErbB2 (HER2). A diferencia del trastuzumab, la mol\u00e9cula lapatinib tambi\u00e9n es m\u00e1s peque\u00f1a, lo que podr\u00eda explicar el mejor efecto sobre las met\u00e1stasis cerebrales. Los efectos secundarios son principalmente s\u00edntomas gastrointestinales con diarrea, p\u00e9rdida de apetito y n\u00e1useas, as\u00ed como erupciones cut\u00e1neas, fatiga y hepatotoxicidad. Tambi\u00e9n se ha descrito cardiotoxicidad acumulativa con lapatinib, por lo que se recomienda una monitorizaci\u00f3n adecuada.<\/p>\n

Pertuzumab<\/h2>\n

El pertuzumab es tambi\u00e9n un anticuerpo monoclonal y se une espec\u00edficamente al dominio de dimerizaci\u00f3n extracelular (subdominio II) del receptor HER2, mientras que el trastuzumab se une al dominio IV. De este modo, el pertuzumab bloquea la formaci\u00f3n de heterodimerizaci\u00f3n dependiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER2, incluidos HER1, HER3 y HER4. As\u00ed, el pertuzumab se une a una regi\u00f3n diferente del receptor HER2 que el trastuzumab, lo que da lugar a un efecto sin\u00e9rgico. El perfil de efectos secundarios corresponde al del trastuzumab.<\/p>\n

T-DM1<\/h2>\n

El trastuzumab emtansina es un conjugado de trastuzumab y el f\u00e1rmaco citost\u00e1tico mertansina, un inhibidor de la microtubulina. El anticuerpo se une espec\u00edficamente a las c\u00e9lulas tumorales HER2-positivas, por lo que el f\u00e1rmaco citost\u00e1tico causa comparativamente poco efecto fuera de las manifestaciones tumorales. Esto tambi\u00e9n explica la buena tolerancia.
\nSe observan los siguientes efectos secundarios: Reacciones a la infusi\u00f3n con escalofr\u00edos y fiebre, hematotoxicidad con trombocitopenia en particular que requiere control y elevaciones de las enzimas hep\u00e1ticas (ALT, AST).<\/p>\n

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Indicaciones<\/h2>\n

Antes de cualquier terapia, debe determinarse el estado HER2 mediante un examen inmunohistoqu\u00edmico validado de la preparaci\u00f3n tumoral. Tambi\u00e9n puede examinarse en un bloque tumoral previamente extirpado. S\u00f3lo un resultado triple positivo se considera suficiente para la terapia anti-HER2 y, por tanto, positivo. En caso de duda (2+), tambi\u00e9n se determina la amplificaci\u00f3n del gen HER2 mediante hibridaci\u00f3n fluorescente in situ (FISH), que se considera positiva a partir de una proporci\u00f3n >2,2 y, por tanto, apta para la terapia dirigida.<\/p>\n

Fase temprana – Tratamiento adyuvante<\/h2>\n

Por el momento, s\u00f3lo se ha aprobado el trastuzumab, en combinaci\u00f3n con quimioterapia. La aprobaci\u00f3n se produjo tras la publicaci\u00f3n del ensayo HERA en 2005, que demostr\u00f3 un beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global de las pacientes con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo que recib\u00edan tratamiento con trastuzumab durante un a\u00f1o. Tomar trastuzumab durante dos a\u00f1os no aumenta a\u00fan m\u00e1s su eficacia, como sabemos desde finales de 2012 [2]. Recientemente, tambi\u00e9n se mostraron los datos del estudio PHARE, que compar\u00f3 la terapia de seis meses frente a la de un a\u00f1o de trastuzumab [3]. Este estudio fue negativo, resp. no cumpli\u00f3 el criterio de valoraci\u00f3n primario de “no inferioridad”.
\nSeg\u00fan los datos de NOAH, el trastuzumab tambi\u00e9n se utiliza de forma neoadyuvante, es decir, preoperatoriamente en combinaci\u00f3n con quimioterapia. La supervivencia libre de reca\u00edda a los 3 a\u00f1os fue significativamente mejor, del 71%, en comparaci\u00f3n con el 56% tratadas sin trastuzumab [4].<\/p>\n

La inmunoterapia adyuvante con trastuzumab suele iniciarse tras la quimioterapia que contiene antraciclinas (sin combinaci\u00f3n debido a la posible cardiotoxicidad acumulativa  ) y puede combinarse con quimioterapia que no contenga antraciclinas, terapia endocrina y radioterapia.
\nEl lapatinib tambi\u00e9n se est\u00e1 probando actualmente en ensayos. Este a\u00f1o se public\u00f3 un estudio de fase III que comparaba el lapatinib con el trastuzumab y mostraba una supervivencia libre de progresi\u00f3n comparable con una toxicidad mayor [5].<\/p>\n

Los datos de ALTTO, que tambi\u00e9n probaron esta cuesti\u00f3n y adem\u00e1s una combinaci\u00f3n de trastuzumab y lapatinib, est\u00e1n pendientes, y el brazo de lapatinib tuvo que cerrarse antes de tiempo. Esto se debe a que el brazo de lapatinib parece ser inferior al brazo de trastuzumab.
\nPor tanto, el tratamiento est\u00e1ndar actual en el contexto adyuvante para el c\u00e1ncer de mama HER2-positivo incluye la inmunoterapia con trastuzumab durante un a\u00f1o.<\/p>\n

Estadio avanzado, con met\u00e1stasis<\/h2>\n

Existen varias opciones terap\u00e9uticas para el tratamiento de las pacientes con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo metast\u00e1sico. Adem\u00e1s de la terapia endocrina y la terapia citost\u00e1tica, la inmunoterapia es de gran importancia en este caso. En principio, a toda paciente con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo deber\u00eda ofrec\u00e9rsele una terapia dirigida adecuada.
\nMientras que hasta hace unos a\u00f1os s\u00f3lo se dispon\u00eda de trastuzumab y lapatinib, el espectro de opciones terap\u00e9uticas ha vuelto a ampliarse en los \u00faltimos meses.<\/p>\n

Terapia de primera l\u00ednea: <\/strong>En 2001, Slamon public\u00f3 el primer gran estudio de fase III, que demostr\u00f3 una supervivencia libre de progresi\u00f3n significativamente mayor, una respuesta mejor y m\u00e1s prolongada, as\u00ed como una ventaja de supervivencia para un tratamiento combinado con quimioterapia y trastuzumab [6]. Tambi\u00e9n se demostr\u00f3 un beneficio en combinaci\u00f3n con la terapia endocrina [7].<\/p>\n

Un estudio de la SAKK (Asociaci\u00f3n Suiza para la Investigaci\u00f3n Cl\u00ednica del C\u00e1ncer, www.sakk.ch<\/a>) investiga si la monoterapia con trastuzumab es suficiente como primer tratamiento, seguido de la combinaci\u00f3n con quimioterapia. Los resultados a\u00fan est\u00e1n pendientes. Hoy en d\u00eda, el trastuzumab se utiliza sobre todo en primera l\u00ednea en combinaci\u00f3n con quimioterapia o, si la quimioterapia no parece adecuada, con terapia endocrina.<\/p>\n

Los datos recientes del ensayo CLEOPATRA han demostrado que el docetaxel en combinaci\u00f3n con trastuzumab y pertuzumab es superior al docetaxel y trastuzumab en t\u00e9rminos de supervivencia sin progresi\u00f3n, as\u00ed como de supervivencia global.   Sin embargo, tambi\u00e9n debe aceptarse una mayor toxicidad, especialmente neutropenia febril y diarrea [8]. El pertuzumab est\u00e1 ahora autorizado por Swissmedic para esta indicaci\u00f3n  y tambi\u00e9n est\u00e1 sujeto a la cobertura obligatoria del seguro m\u00e9dico tras la aprobaci\u00f3n previa de los costes.<\/p>\n

De la terapia de segunda l\u00ednea: <\/strong>A pesar del tratamiento dirigido, se produce una progresi\u00f3n de la enfermedad con trastuzumab debido al desarrollo de resistencia. Este desarrollo de resistencia se basa, entre otras cosas, en un cambio en el receptor HER2 y en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n PI3K\/Akt. Adem\u00e1s, se produce una regulaci\u00f3n al alza de HER3 o IGF1R [9]. Sin embargo, la terapia dirigida contra el HER2 debe continuarse seg\u00fan el consenso general (directrices de la ESMO) [10].<\/p>\n

Una opci\u00f3n es continuar con el trastuzumab con un cambio de componente quimioter\u00e1pico [11, 12]. Alternativamente, el lapatinib (en combinaci\u00f3n con capecitabina) tambi\u00e9n est\u00e1 disponible a partir de la terapia de segunda l\u00ednea [13]. La ventaja de esta combinaci\u00f3n terap\u00e9utica es la aplicaci\u00f3n oral con, sin embargo, una toxicidad mayormente aumentada (especialmente s\u00edndrome mano-pie, s\u00edntomas gastrointestinales). Adem\u00e1s del lapatinib, actualmente tambi\u00e9n se utiliza el T-DM1 a partir de la segunda l\u00ednea, que se compar\u00f3 con la combinaci\u00f3n de lapatinib y capecitabina y result\u00f3 superior tanto en t\u00e9rminos de supervivencia global como de tolerabilidad [14]. Est\u00e1 aprobado en Suiza desde 2013, pero a\u00fan no est\u00e1 sujeto a la cobertura obligatoria del seguro m\u00e9dico y requiere la aprobaci\u00f3n previa de los costes.<\/p>\n

La mejor secuencia de tratamiento en la situaci\u00f3n metast\u00e1sica no est\u00e1 clara. El ensayo SAKK 22\/10 est\u00e1 probando actualmente las nuevas sustancias pertuzumab y T-DM1. En la terapia de primera l\u00ednea, se aleatoriza el bloqueo dual HER2 (trastuzumab y pertuzumab) con quimioterapia frente a sin quimioterapia. La T-DM1 se planea entonces como terapia de segunda l\u00ednea.<\/p>\n

Outlook<\/h2>\n

Ya se ha probado la aplicaci\u00f3n subcut\u00e1nea de trastuzumab [15], que puede ser un modo de aplicaci\u00f3n nuevo y posiblemente atractivo en el futuro.  
\nActualmente se est\u00e1 investigando en grandes estudios internacionales si las nuevas sustancias tambi\u00e9n son eficaces en la situaci\u00f3n adyuvante.
\nAdem\u00e1s, se est\u00e1n probando nuevos inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) perorales. En particular, el neratinib, un TKI EGFR-HER2 irreversible, parece prometedor.<\/p>\n

MENSAJE PARA LLEVAR A CASA<\/h4>\n
    \n
  • El pron\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama HER2-positivo puede mejorar significativamente con la inmunoterapia dirigida.<\/li>\n
  • En la fase inicial (adyuvante), el trastuzumab es la terapia est\u00e1ndar actual durante un total de un a\u00f1o.<\/li>\n
  • En la situaci\u00f3n paliativa, la terapia dirigida contra el HER2 debe continuarse incluso despu\u00e9s de la progresi\u00f3n. Adem\u00e1s del trastuzumab y el lapatinib, existen nuevas opciones terap\u00e9uticas eficaces y bien toleradas con T-DM1 y pertuzumab.<\/li>\n<\/ul>\n

    A RETENIR<\/h4>\n
      \n
    • Una inmunoterapia blanca puede mejorar sensiblemente el pron\u00f3stico del c\u00e1ncer de mama HER2 positivo.<\/li>\n
    • La terapia est\u00e1ndar en el estadio previo (adyuvante) consiste actualmente en la administraci\u00f3n de trastuzumab durante un a\u00f1o.<\/li>\n
    • En situaci\u00f3n paliativa, la terapia anti-HER2 debe continuarse, incluso en caso de progresi\u00f3n. Adem\u00e1s del trastuzumab y el lapatinib, el T-DM1 y el pertuzumab ofrecen nuevas opciones de tratamiento eficaces y bien toleradas.<\/li>\n<\/ul>\n

      Dr. Michael Schwitter<\/strong><\/em><\/p>\n

      Literatura:<\/h3>\n
        \n
      1. Goldhirsch A, et al: Personalizaci\u00f3n del tratamiento de las mujeres con c\u00e1ncer de mama precoz: aspectos destacados del Consenso internacional de expertos de St Gallen sobre la terapia primaria del c\u00e1ncer de mama precoz 2013 Ann Oncol 2013 Sep; 24(9): 2206-23.<\/li>\n
      2. Goldhirsch A, et al: 2 a\u00f1os frente a 1 a\u00f1o de trastuzumab adyuvante para el c\u00e1ncer de mama HER2-positivo (HERA): un ensayo abierto, aleatorizado y controlado. Lancet 2013 Jul 17. pii: S0140-6736(13)61094-6.<\/li>\n
      3. Pivot X, et al: 6 meses frente a 12 meses de trastuzumab adyuvante para pacientes con c\u00e1ncer de mama precoz HER2-positivo (PHARE): un ensayo aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2013 jul; 14(8): 741-8.<\/li>\n
      4. Gianni L, et al: Quimioterapia neoadyuvante con trastuzumab seguida de trastuzumab adyuvante frente a quimioterapia neoadyuvante sola, en pacientes con c\u00e1ncer de mama localmente avanzado HER2-positivo (el ensayo NOAH): un ensayo de superioridad aleatorizado y controlado con una cohorte paralela HER2-negativa. Lancet 2010 Ene 30; 375(9712): 377-84.<\/li>\n
      5. Goss PE, et al: Lapatinib adyuvante para mujeres con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo en estadio temprano: un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3. Lancet Oncol 2013 Ene; 14(1): 88-96.<\/li>\n
      6. Slamon DJ, et al: Uso de quimioterapia m\u00e1s un anticuerpo monoclonal contra HER2 para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico que sobreexpresa HER2. N Engl J Med 2001 Mar 15; 344(11): 783-92.<\/li>\n
      7. Huober J, et al: Mayor eficacia del letrozol en combinaci\u00f3n con trastuzumab en comparaci\u00f3n con la monoterapia con letrozol como tratamiento de primera l\u00ednea en pacientes con c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico HER2-positivo y con receptores hormonales positivos – resultados del ensayo eLEcTRA. Mama 2012; 21: 27-33.<\/li>\n
      8. Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab y docetaxel para el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico HER2-positivo (estudio CLEOPATRA): resultados de supervivencia global de un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Oncol 2013 mayo; 14(6): 461-71.<\/li>\n
      9. Wong AL, Lee SC: Mecanismos de resistencia al trastuzumab y estrategias terap\u00e9uticas novedosas en el c\u00e1ncer de mama HER2 positivo. Int J Breast Cancer 2012; 2012: 415170.<\/li>\n
      10. Cardoso F, et al: C\u00e1ncer de mama localmente recurrente o metast\u00e1sico: Gu\u00eda de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la ESMO para el diagn\u00f3stico, tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2012 oct; 23(7): vii11-9.<\/li>\n
      11. von Minckwitz G, et al: Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German breast group 26\/breast in-ternational group 03-05 study. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.<\/li>\n
      12. Huober J, et al.: Tratamiento con trastuzumab m\u00e1s all\u00e1 de la progresi\u00f3n en el c\u00e1ncer de mama avanzado: pautas de atenci\u00f3n en seis centros suizos de c\u00e1ncer de mama. Oncolog\u00eda 2011; 81(3-4): 160-6.<\/li>\n
      13. Geyer CE, et al: Lapatinib m\u00e1s capecitabina para el c\u00e1ncer de mama avanzado HER2-positivo. N Engl J Med 2006; 355: 2733-2743.<\/li>\n
      14. Verma S, et al: Trastuzumab emtansina para el c\u00e1ncer de mama avanzado HER2-positivo. N Engl J Med 2012 Nov 8; 367(19): 1783-91.<\/li>\n
      15. Ismael G, et al: Administraci\u00f3n subcut\u00e1nea frente a intravenosa de tras-tuzumab (neo)adyuvante en pacientes con c\u00e1ncer de mama HER2-positivo, en estadio cl\u00ednico I-III (estudio HannaH): un ensayo de fase 3, abierto, multic\u00e9ntrico y aleatorizado. Lancet Oncol 2012 Sep; 13(9): 869-78.<\/li>\n<\/ol>\n

        InFo Oncolog\u00eda y Hematolog\u00eda 2014; (2)1: 5-7<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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