{"id":346969,"date":"2013-10-14T00:00:00","date_gmt":"2013-10-13T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/menos-efectos-secundarios-sin-mejora-de-la-eficacia\/"},"modified":"2013-10-14T00:00:00","modified_gmt":"2013-10-13T22:00:00","slug":"menos-efectos-secundarios-sin-mejora-de-la-eficacia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/menos-efectos-secundarios-sin-mejora-de-la-eficacia\/","title":{"rendered":"Menos efectos secundarios, sin mejora de la eficacia"},"content":{"rendered":"

Los f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos (FAE) de primera generaci\u00f3n (Tab. 1) – el valproato se autoriz\u00f3 por \u00faltima vez en Suiza en 1972 – se caracterizan por una farmacocin\u00e9tica compleja. En particular, la inducci\u00f3n e inhibici\u00f3n de enzimas hep\u00e1ticas, especialmente del tipo citocromo P, da lugar a interacciones farmacol\u00f3gicas potencialmente relevantes con riesgo de p\u00e9rdida de eficacia y sobredosis indeseables en caso de cambios de medicaci\u00f3n. Adem\u00e1s, el espectro de efectos secundarios, especialmente en lo que se refiere a los efectos cr\u00f3nicos (osteoporosis, polineuropat\u00eda, atrofia cerebelosa, etc.), es a veces grave. Los FAE de segunda generaci\u00f3n se utilizan en la farmacoterapia de la epilepsia desde la d\u00e9cada de 1990. Se diferencian de los anteriores principalmente por tener menos efectos secundarios y una mejor farmacocin\u00e9tica, pero no por una eficacia significativamente mejor. En contra de las esperanzas iniciales, al igual que los antiguos FAE, carecen de efecto antiepilept\u00f3geno, es decir, no tienen ning\u00fan efecto demostrado sobre la epilepsia como enfermedad y siguen actuando s\u00f3lo sintom\u00e1ticamente para prevenir las crisis.<\/strong><\/p>\n

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Los medicamentos aprobados en los \u00faltimos cinco a diez a\u00f1os se caracterizan en particular por su efecto espec\u00edfico sobre s\u00edndromes epil\u00e9pticos especiales en el sentido de medicamentos hu\u00e9rfanos (RUF y FBM act\u00faan sobre el s\u00edndrome de Lennox-Gastaut, STP sobre el s\u00edndrome de Dravet). Sin embargo, en opini\u00f3n de los autores, no deben clasificarse como f\u00e1rmacos de tercera generaci\u00f3n porque, seg\u00fan los resultados obtenidos hasta la fecha, no difieren de forma relevante de los f\u00e1rmacos de segunda generaci\u00f3n ni en su espectro de acci\u00f3n, ni en sus efectos secundarios, ni en sus interacciones. Su uso en epilepsias resistentes a la terapia, tras el fracaso de otros medicamentos complementarios, puede ser \u00fatil, ya que en algunos casos existen otros mecanismos de acci\u00f3n.<\/p>\n

Una visi\u00f3n general de las caracter\u00edsticas relevantes para la terapia de los FAE de segunda generaci\u00f3n (sin pretender ser completa) deber\u00eda ayudar a orientarse r\u00e1pidamente (Tab. 2)<\/strong>. La edad, el sexo, la comedicaci\u00f3n y el efecto positivo sobre otras enfermedades son factores esenciales para la elecci\u00f3n \u00f3ptima de un f\u00e1rmaco antiepil\u00e9ptico.<\/p>\n

En el siguiente art\u00edculo no se habla de las benzodiacepinas que atacan al receptor GABA-A, como el clonazepam (Rivotril\u00ae<\/sup>), el clobazam (Urbanyl\u00ae<\/sup>), el lorazepam (Temesta\u00ae<\/sup>) y el midazolam (fuera de indicaci\u00f3n en Suiza, por ejemplo como aerosol nasal). Aparte de la sedaci\u00f3n -sobre todo al principio- muestran m\u00e1s a menudo desarrollo de tolerancia, a veces tambi\u00e9n p\u00e9rdida de efecto. Est\u00e1n indicados principalmente como medicaci\u00f3n de emergencia y para episodios convulsivos predecibles (infecci\u00f3n, menstruaci\u00f3n, etc.), as\u00ed como cuando se cambia o introduce un FAE.<\/p>\n

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\nViejos y nuevos mecanismos de acci\u00f3n de los anticonvulsivos<\/h2>\n

Los mecanismos de acci\u00f3n t\u00edpicos conocidos de los f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos son el bloqueo de los canales de sodio r\u00e1pidos dependientes de voltaje y de varios canales de calcio, la potenciaci\u00f3n del efecto inhibidor del GABA mediante la inhibici\u00f3n de la degradaci\u00f3n y la recaptaci\u00f3n o mediante un ataque directo a los receptores de gaba, y la reducci\u00f3n de la acci\u00f3n sin\u00e1ptica del glutamato. El efecto de los FAE de segunda generaci\u00f3n se basa en parte en los mismos objetivos farmacodin\u00e1micos, pero tambi\u00e9n existen diferencias. As\u00ed, la PRP reduce la liberaci\u00f3n del neurotransmisor activador glutamato; a diferencia de los f\u00e1rmacos m\u00e1s antiguos, aqu\u00ed se describe un nuevo lugar de acci\u00f3n con una farmacodin\u00e1mica no competitiva en los receptores. La LCM modula los canales de Na celulares, pero un subtipo espec\u00edfico que muestra tiempos de apertura del canal m\u00e1s largos. Los nuevos mecanismos de acci\u00f3n, por ejemplo en LEV, son la modulaci\u00f3n de una prote\u00edna vesicular (SV2) o CRP2 en LCM. En general, es favorable combinar FAE con diferentes mecanismos de acci\u00f3n. Las combinaciones de FAE con el mismo mecanismo de acci\u00f3n, especialmente los bloqueantes de los canales de sodio, pueden provocar un aumento de las intoxicaciones. En las epilepsias generalizadas, hay que recordar que los tipos espec\u00edficos de crisis pueden aumentar e incluso producirse con efectos sobre el GABA y en el canal del sodio. Una terapia combinada farmacodin\u00e1micamente sin\u00e9rgica y eficaz es la de VPA y LTG, aunque en este caso deben tenerse en cuenta consideraciones farmacocin\u00e9ticas (v\u00e9ase m\u00e1s adelante).<\/p>\n

Dado que las crisis epil\u00e9pticas se entienden cada vez m\u00e1s como una “disfunci\u00f3n de la red”, en el futuro habr\u00e1 que reevaluar los objetivos y modos de acci\u00f3n de los FAE.<\/p>\n

La farmacocin\u00e9tica suele ser menos problem\u00e1tica<\/h2>\n

En principio, los FAE de segunda generaci\u00f3n muestran una menor interacci\u00f3n con los sistemas enzim\u00e1ticos y los f\u00e1rmacos concomitantes. As\u00ed, la uni\u00f3n a prote\u00ednas suele ser menor y la fracci\u00f3n libre, no unida a prote\u00ednas, del FAE puede desempe\u00f1ar un papel, especialmente con sustancias m\u00e1s antiguas como el DPH; si es necesario, debe determinarse en casos individuales. Debe tenerse en cuenta que los FAE con una d\u00e9bil inducci\u00f3n enzim\u00e1tica como el OXC, RUF, FBM y TPM (s\u00f3lo a partir de una dosis superior a 200 mg) tambi\u00e9n pueden debilitar el efecto de los anticonceptivos hormonales. Adem\u00e1s, los niveles de lamotrigina pueden descender significativamente, es decir, en m\u00e1s de un 50%, bajo anticoncepci\u00f3n hormonal con estr\u00f3genos, as\u00ed como durante el embarazo. Las comprobaciones en el espejo son esenciales en este caso.<\/p>\n

Los efectos inhibidores de la medicaci\u00f3n concomitante con VPA tambi\u00e9n deben tenerse en cuenta con los nuevos FAE, por lo que los niveles de LTG tambi\u00e9n pueden aumentar significativamente, adem\u00e1s del conocido aumento del ep\u00f3xido de carbamazepina (metabolito de la CBZ). Tambi\u00e9n son posibles ligeros aumentos para LEV, PRP, RUF, RTG y FBM. Para otros f\u00e1rmacos como el TPM y el CNS, el impacto no est\u00e1 claro. Debe tenerse en cuenta que tambi\u00e9n pueden producirse intoxicaciones y una disminuci\u00f3n del efecto antiepil\u00e9ptico con los FAE de segunda generaci\u00f3n si se cambia una medicaci\u00f3n concomitante inhibidora o inductora de enzimas. Especialmente en el caso de los inductores enzim\u00e1ticos, los efectos pueden seguir produci\u00e9ndose con latencias de varias semanas. Adem\u00e1s, debe tenerse en cuenta que el estado estacionario suele alcanzarse tras cinco semividas en el caso de cambios de dosis.<\/p>\n

Casi todos los FAE tienen un mecanismo de absorci\u00f3n lineal, es decir, el aumento de la dosis del f\u00e1rmaco hace que su concentraci\u00f3n en el suero sangu\u00edneo aumente en un factor igual a la cantidad de la dosis. Las excepciones son el aumento exponencial del DPH, la reducci\u00f3n no lineal de la absorci\u00f3n del VPA a dosis m\u00e1s altas y la absorci\u00f3n saturable del GP y el SNC a dosis m\u00e1s altas. El PRP se absorbe con un ligero retraso con la ingesta de alimentos, es decir, la relaci\u00f3n temporal entre la ingesta de alimentos y la de f\u00e1rmacos deber\u00eda ser siempre la misma.
\nLos FAE suelen tomarse 2\u00d7\/d\u00eda; el GP, el RTG y el OXC no retardado suelen tener que dividirse en tres dosis diarias. Las monoterapias CNS, PRP y en parte de dosis bajas con LTG y TPM son posibles como dosis \u00fanicas. En cuanto a las dosis diarias, debe recordarse que la dosis total (especialmente para la LTG) y el n\u00famero de dosis deben determinarse en funci\u00f3n de la combinaci\u00f3n con inhibidores enzim\u00e1ticos o inductores enzim\u00e1ticos.<\/p>\n

Los efectos secundarios suelen ser menos graves<\/h2>\n

M\u00e1s del 20% de los pacientes interrumpen la terapia antiepil\u00e9ptica debido a los efectos secundarios, que suelen ser de naturaleza central (fatiga, ataxia de la marcha, visi\u00f3n doble). La titulaci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida suele ser ligeramente mejor con LEV que con VPA. Aproximadamente un tercio de los pacientes siguen siendo refractarios a la terapia debido a los efectos secundarios repetidos del FAE. En resumen, casi el 90% experimenta alg\u00fan tipo de efecto secundario, que puede ser m\u00e1s o menos grave. En la tabla 2<\/strong>, se presentan los efectos secundarios relevantes de los FAE de segunda generaci\u00f3n sin pretender ser completa.
\nLos nuevos FAE parecen tener un riesgo de teratogenicidad relativamente bajo (s\u00f3lo hasta las 12 semanas de embarazo). Sin embargo, el n\u00famero total de casos a este respecto es bastante bajo; la mayor parte de los datos est\u00e1n disponibles para el LEV -el mejor perfil a este respecto- y el LTG. El VPA y las politerapias presentan la mayor teratogenicidad. El valproato tambi\u00e9n puede tender a tener un efecto negativo en el desarrollo cognitivo de los hijos de madres que toman valproato.<\/p>\n

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\nDEA y edad<\/h2>\n

Para la terapia de la epilepsia en ancianos, debe considerarse que el levetiracetam es el m\u00e1s adecuado debido a su perfil farmacol\u00f3gico y a sus escasas interacciones, tambi\u00e9n por los relativamente bajos efectos secundarios centrales y el deterioro cognitivo. Adem\u00e1s, el uso de gabapentina y lamotrigina es \u00fatil, sobre todo si existen trastornos del comportamiento potencialmente acentuados o comorbilidades psiqui\u00e1tricas debidas al VLE. Con la LTG, debe tenerse en cuenta el tiempo de inicio lento, por lo que puede ser \u00fatil a\u00f1adir una benzodiacepina (por ejemplo, clobazam).<\/p>\n

Indicaciones del DEA<\/h2>\n

Las indicaciones de los FAE se definen en funci\u00f3n de los estudios disponibles para las epilepsias focales y generalizadas, as\u00ed como para los s\u00edndromes especiales, y son otorgadas por las autoridades competentes. Debe tenerse en cuenta que ciertos medicamentos que act\u00faan principalmente para las crisis focales – como el VGB, GP, PGB, LCM – pueden te\u00f3ricamente empeorar las epilepsias generalizadas. La acentuaci\u00f3n de la mioclon\u00eda en las epilepsias generalizadas es posible bajo LTG.<\/p>\n

Seg\u00fan diversas directrices, el VPA, seguido del TPM y el LTG, son la primera elecci\u00f3n para las epilepsias generalizadas idiop\u00e1ticas. En parte, tambi\u00e9n se hacen buenas experiencias con LEV y CNS. El uso del VPA -a pesar de ser el agente m\u00e1s potente en las epilepsias generalizadas idiop\u00e1ticas con crisis t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas, ausencias (comparables a la HTA) y crisis miocl\u00f3nicas- debe cuestionarse siempre de forma cr\u00edtica en las mujeres en edad f\u00e9rtil (v\u00e9ase m\u00e1s adelante).<\/p>\n

Para las crisis focales, incluso con generalizaci\u00f3n secundaria, no existen diferencias tan significativas en la eficacia entre los FAE.Se recomienda la LTG o la LEV como agente de primera l\u00ednea para las epilepsias focales. Tambi\u00e9n es posible utilizar OXC, TPM, VPA, GP, PGB y CNS. En lugar de reintroducir la CBZ – en Suiza, se recomienda la prueba gen\u00e9tica HLA-B*15:02 debido a la potencia alerg\u00e9nica (positivo en aprox. 10-15% en asi\u00e1ticos; <2% en poblaci\u00f3n blanca) – tambi\u00e9n deber\u00eda utilizarse OXC para una incidencia ligeramente superior de hiponatremia.<\/p>\n

El gran n\u00famero de FAE tambi\u00e9n se ha investigado sistem\u00e1ticamente con respecto a su efecto sobre las enfermedades concomitantes. Estas comorbilidades deben tenerse siempre en cuenta a la hora de seleccionar el FAE (Tabla 2)<\/strong> y contribuyen significativamente a la decisi\u00f3n de tratamiento.<\/p>\n

Ajuste individual de la medicaci\u00f3n de forma centralizada<\/h2>\n

Con m\u00e1s de 20 FAE disponibles, debe tenerse en cuenta que la elecci\u00f3n individual de la medicaci\u00f3n \u00f3ptima se ha vuelto a\u00fan m\u00e1s importante. As\u00ed pues, siempre hay que tener en cuenta la edad, la situaci\u00f3n m\u00e9dica y social, as\u00ed como las comorbilidades de nuestros pacientes, adem\u00e1s del tipo de epilepsia . El conocimiento de los efectos secundarios en t\u00e9rminos negativos y de los efectos concomitantes en t\u00e9rminos positivos debe complementar las consideraciones farmacocin\u00e9ticas. Los pacientes con una elevada frecuencia de crisis al inicio de la epilepsia y una etiolog\u00eda sintom\u00e1tica tienen un mayor riesgo de no poder ser controlados con medicaci\u00f3n. En casos de resistencia a la terapia, debe considerarse la cirug\u00eda de la epilepsia tras dos a\u00f1os de terapia infructuosa con dos f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos. Sin embargo, en general, casi dos tercios de los pacientes (el 50% con el primer FAE y el 9% con el segundo) quedan libres de convulsiones y suelen tener pocos efectos secundarios agudos y a largo plazo.<\/p>\n

Dr. med. Klaus Meyer
\nDr. Martinus Hauf<\/strong><\/p>\n

Literatura:<\/h4>\n
    \n
  1. Brodie MJ, Barry SJ, et al: Western Infirmary, Glasgow. Comentario en Neurolog\u00eda 2012 15 de mayo; 78(20): 1542-1543.<\/li>\n
  2. Glauser T, Ben-Menachem E, et al: Revisi\u00f3n actualizada de la evidencia de la ILAE sobre la eficacia y efectividad de los f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos como monoterapia inicial para crisis y s\u00edndromes epil\u00e9pticos. Epilepsia 2013; 54(3): 551-563.<\/li>\n
  3. Marson AG, Al-Kharusi AM, et al: El estudio SANAD sobre la eficacia de la carbamazepina, la gabapentina, la lamotrigina, la oxcarbazepina o el topiramato para el tratamiento de la epilepsia parcial: un ensayo controlado aleatorio no cegado. Lancet 2007; 369(9566): 1000-1015.<\/li>\n
  4. Marson AG, Al-Kharusi AM, et al: The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalized and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomized controlled trial. Lancet 2007; 369(9566): 1016-1026.<\/li>\n
  5. Costa J, Fareleira F, et al: Comparabilidad cl\u00ednica de los nuevos f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos en la epilepsia parcial refractaria: Una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica y metaan\u00e1lisis. Epilepsia 2011; 52(7): 1280-1291.<\/li>\n
  6. Perucca E, Tomson T: El tratamiento farmacol\u00f3gico de la epilepsia en adultos. Lancet Neurol 2011; 10: 446-456.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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