{"id":347233,"date":"2013-09-19T00:00:00","date_gmt":"2013-09-18T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-estres-responsable-de-los-trastornos-uni-y-bipolares\/"},"modified":"2013-09-19T00:00:00","modified_gmt":"2013-09-18T22:00:00","slug":"el-estres-responsable-de-los-trastornos-uni-y-bipolares","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-estres-responsable-de-los-trastornos-uni-y-bipolares\/","title":{"rendered":"El estr\u00e9s, responsable de los trastornos uni y bipolares"},"content":{"rendered":"

En los \u00faltimos 20-30 a\u00f1os, se han obtenido continuamente nuevos conocimientos sobre los mecanismos que pueden conducir a un trastorno afectivo. La atenci\u00f3n se centra en los mecanismos neurobiol\u00f3gicos en los que el estr\u00e9s cr\u00f3nico desempe\u00f1a un papel central. En el congreso de este a\u00f1o de la Federaci\u00f3n Suiza de Neurociencias Cl\u00ednicas (SFCNS), expertos de la investigaci\u00f3n b\u00e1sica y cl\u00ednica informaron sobre los \u00faltimos descubrimientos relativos al desarrollo de la depresi\u00f3n y el trastorno bipolar. En el campo de la EM, las pruebas cl\u00ednicas de varias sustancias nuevas ya est\u00e1n muy avanzadas. Esto tambi\u00e9n se debati\u00f3 en Montreux.<\/strong><\/p>\n

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l estr\u00e9s provoca una activaci\u00f3n del eje HPA (hipot\u00e1lamo-hip\u00f3fisis-suprarrenal) y la liberaci\u00f3n de hormonas del estr\u00e9s. A trav\u00e9s de un mecanismo de retroalimentaci\u00f3n negativa, el eje HPA normalmente se frena de nuevo y se estrangula la liberaci\u00f3n de hormonas. En los individuos predispuestos, este mecanismo de retroalimentaci\u00f3n falla y el eje HPA permanece permanentemente activado.<\/p>\n

Depresi\u00f3n: la hip\u00f3tesis de la red<\/h2>\n

A diferencia de las teor\u00edas anteriores, seg\u00fan las cuales se supone que la depresi\u00f3n est\u00e1 causada por un desequilibrio neuroqu\u00edmico, ahora se asume que la depresi\u00f3n se basa en alteraciones de los procesos de informaci\u00f3n en determinadas redes neuronales (hip\u00f3tesis de red de la depresi\u00f3n) [1]. “Si se expone a los animales a un estr\u00e9s cr\u00f3nico, desarrollan trastornos cognitivos, patrones de comportamiento similares a la depresi\u00f3n y ansiedad”, afirma la Dra. Carmen Sandi, de Lausana. A nivel molecular, las Mol\u00e9culas de Adhesi\u00f3n Celular Neural (NCAM) parecen ser importantes mediadores de los efectos del estr\u00e9s en el cerebro. En experimentos animales con roedores expuestos a estr\u00e9s cr\u00f3nico, Sandi y sus colegas descubrieron atrofia del hipocampo y cambios estructurales en el c\u00f3rtex prefrontal y la am\u00edgdala con los correspondientes cambios funcionales. Al mismo tiempo, encontraron patrones alterados de expresi\u00f3n de NCAM, lo que sugiere que estas mol\u00e9culas desempe\u00f1an un papel clave en el desarrollo del da\u00f1o neuronal inducido por el estr\u00e9s y en la neuroprotecci\u00f3n [2\u20134]. Las NCAM podr\u00edan convertirse as\u00ed en el objetivo de un nuevo enfoque para el tratamiento de la depresi\u00f3n. “Adem\u00e1s, una estructura de personalidad caracterizada por una fuerte ansiedad, as\u00ed como las experiencias estresantes antes de la pubertad, parecen aumentar la vulnerabilidad a las situaciones estresantes y, por tanto, predisponen al desarrollo de la depresi\u00f3n. Por lo tanto, la prevenci\u00f3n ser\u00eda muy importante en este caso”, afirma el profesor Sandi [5].<\/p>\n

La imagen en la depresi\u00f3n y los trastornos de ansiedad<\/h2>\n

Aunque ahora se sabe mucho sobre los mecanismos que conducen a la depresi\u00f3n, no se puede establecer ning\u00fan v\u00ednculo entre el fenotipo cl\u00ednico de la enfermedad y el genotipo. Con la ayuda de t\u00e9cnicas de imagen (por ejemplo, tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones, espectroscopia por resonancia magn\u00e9tica, resonancia magn\u00e9tica funcional), se espera que los diferentes endofenotipos puedan utilizarse para definir mejor los fenotipos cl\u00ednicos y desarrollar nuevos tratamientos a medida [6]. “La imagen es importante para poder establecer un v\u00ednculo entre los genes, los procesos bioqu\u00edmicos, los sistemas funcionales, el endofenotipo y el fenotipo cl\u00ednico. Necesitamos la imagen para poder trasladar las dianas identificadas en humanos a modelos animales o, a la inversa, los comportamientos disfuncionales en animales a la investigaci\u00f3n cl\u00ednica”, explic\u00f3 el Prof. Erich Seifritz, MD, de Z\u00farich. Los primeros en trabajar con im\u00e1genes fueron Drevets et al. que pudieron demostrar con ayuda de la PET que los pacientes con depresi\u00f3n mostraban cambios metab\u00f3licos significativos y circunscritos y alteraciones espec\u00edficas que estaban ausentes en las personas sin depresi\u00f3n [7]. Unos a\u00f1os m\u00e1s tarde, Pezawas et al. descubrieron cambios estructurales en personas sin depresi\u00f3n pero con una constelaci\u00f3n de riesgo gen\u00e9tico y un polimorfismo funcional del gen transportador de serotonina que no se encontraban en personas que no eran portadoras de este polimorfismo [8]. Es la primera vez que se identifica un endofenotipo asociado a un mayor riesgo de enfermedad pero sin manifestaciones cl\u00ednicas. Otro ejemplo es el trabajo de Sheline et al. que utilizaron la resonancia magn\u00e9tica funcional para demostrar que los pacientes con depresi\u00f3n mayor tienen una conectividad mucho m\u00e1s densa del nexo dorsal con diferentes \u00e1reas cerebrales que los individuos sanos [9]. “Bas\u00e1ndonos en estos resultados, hemos descubierto en nuestro propio estudio con voluntarios sanos que la ketamina, un potente antidepresivo, reduce significativamente la conectividad en el nexo dorsal”, afirma el profesor Seifritz. [10].
\nOtro trabajo interesante es el de de Rubeis et al. que encontraron cambios id\u00e9nticos en la actividad e inactividad de ciertas \u00e1reas cerebrales en pacientes con depresi\u00f3n tratados con \u00e9xito, independientemente de si se hab\u00eda realizado farmacoterapia o terapia cognitivo-conductual [11]. “Esperamos que los conocimientos que obtengamos de la investigaci\u00f3n con t\u00e9cnicas de imagen abran posibilidades para tratar de forma m\u00e1s espec\u00edfica la muy heterog\u00e9nea enfermedad de la depresi\u00f3n en el futuro”, concluy\u00f3 el Prof. Seifritz.<\/p>\n

Trastorno bipolar: \u00bfun trastorno multisist\u00e9mico?<\/h2>\n

Los trastornos bipolares son relativamente frecuentes, con una prevalencia del 2-3%, y suelen comenzar en la adolescencia o en la juventud. Recientemente, se ha defendido que el trastorno bipolar debe considerarse como parte de una enfermedad multisist\u00e9mica [12]. Seg\u00fan esta teor\u00eda, diversos mecanismos conducen a la inmunoinflamaci\u00f3n cerebral y perif\u00e9rica, que a su vez puede desencadenar el trastorno bipolar, pero tambi\u00e9n la diabetes, la obesidad, la hipertensi\u00f3n y las enfermedades cerebrovasculares(Fig. 1)<\/strong>. “Uno de los mecanismos centrales que conducen a esta inmunoinflamaci\u00f3n es el estr\u00e9s”, afirma el Prof. Jean-Michel Aubry, MD, Ginebra. Se sabe que el estr\u00e9s es un factor ambiental que desencadena tanto los episodios depresivos como los man\u00edacos, y que los acontecimientos con altos niveles de estr\u00e9s son los que m\u00e1s predicen las reca\u00eddas.<\/p>\n

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La vulnerabilidad al estr\u00e9s var\u00eda mucho de un individuo a otro y depende de factores cognitivos, familiares y gen\u00e9ticos. Curiosamente, a medida que aumenta la edad, el estr\u00e9s incrementa cada vez menos el riesgo de desarrollar un trastorno bipolar, por lo que se supone que existe una ventana temporal cr\u00edtica en la que el estr\u00e9s provoca cambios cerebrales que pueden desembocar en un trastorno bipolar [13, 14]. Al igual que en la depresi\u00f3n unipolar, el eje HPA tambi\u00e9n est\u00e1 sobreactivado en los trastornos bipolares. La desregulaci\u00f3n permanente del eje HPA en pacientes en remisi\u00f3n indica un mayor riesgo de reca\u00edda.<\/p>\n

Los estudios epidemiol\u00f3gicos muestran que los descendientes de padres con trastornos afectivos tienen un mayor riesgo de desarrollar ellos mismos un trastorno afectivo o de ansiedad [15]. En estos ni\u00f1os y adolescentes, los niveles elevados de cortisol indican alteraciones leves del eje HPA, que pueden aumentar la susceptibilidad al trastorno bipolar [16].
\nEn los pacientes con trastorno bipolar, se encuentran niveles elevados de IL-6 y TNF-\u03b1 en las primeras fases de la enfermedad y durante los episodios depresivos y man\u00edacos [17, 18]. El sistema inmunitario puede incluso activarse antes de la aparici\u00f3n de la enfermedad. A\u00fan no se sabe si estas anomal\u00edas inmunol\u00f3gicas en los individuos de riesgo coinciden con trastornos del eje HPA. “En resumen, tanto los factores gen\u00e9ticos como los ambientales (estr\u00e9s psicol\u00f3gico) contribuyen a la vulnerabilidad neuroendocrina e inmunol\u00f3gica, lo que aumenta el riesgo de trastorno bipolar, pero tambi\u00e9n de enfermedades inflamatorias”, afirma el profesor Aubry [18].<\/p>\n

Nuevas sustancias para la esclerosis m\u00faltiple<\/h2>\n

La esclerosis m\u00faltiple (EM) es uno de los temas que no pueden faltar en ning\u00fan evento de orientaci\u00f3n neurol\u00f3gica, y Montreux no es una excepci\u00f3n. En los \u00faltimos a\u00f1os, la intensa investigaci\u00f3n en este campo ha permitido, entre otras cosas, disponer de nuevas opciones terap\u00e9uticas. Las pruebas cl\u00ednicas de otros dos f\u00e1rmacos, la teriflunomida y el alemtuzumab, ya est\u00e1n muy avanzadas. La teriflunomida, disponible en forma oral, es un metabolito activo de la leflunomida [19]. La leflunomida mostr\u00f3 efectos antiinflamatorios en varios modelos animales de enfermedades autoinmunes, incluida la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). La teriflunomida provoca una inhibici\u00f3n de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima importante en la neos\u00edntesis de pirimidina. De este modo, reduce la expansi\u00f3n clonal de los linfocitos activados y la actividad inflamatoria en la EM.<\/p>\n

TEMSO y TORRE<\/h2>\n

El ensayo de fase III TEMSO compar\u00f3 dos dosis diferentes de teriflunomida (7 \u00f3 14 mg) con placebo en 1088 pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) [20]. Esto mostr\u00f3 una reducci\u00f3n de la tasa de reca\u00edda del 31,2 y 31,5% respectivamente (p<0,001) y una reducci\u00f3n significativa del riesgo de progresi\u00f3n de la discapacidad del 29,8% para la dosis de 14 mg (p=0,03). Los efectos secundarios m\u00e1s comunes registrados fueron diarrea y n\u00e1useas, un adelgazamiento temporal del cabello y un ligero aumento de los valores hep\u00e1ticos. Sin embargo, los efectos secundarios rara vez llevaron a la interrupci\u00f3n de la terapia. La fase de extensi\u00f3n ciega a la dosis de TEMSO, con un 68% de la poblaci\u00f3n del estudio original, demostr\u00f3 un efecto sostenido del tratamiento con teriflunomida sobre los criterios de valoraci\u00f3n cl\u00ednicos y de RMN durante un periodo de cinco a\u00f1os tras la aleatorizaci\u00f3n inicial [21].<\/p>\n

TOWER tambi\u00e9n compar\u00f3 dos dosis de teriflunomida en monoterapia con placebo [22]. La dosis de 14 mg redujo la tasa anual de reca\u00eddas (TRA) frente al placebo en un 36,6% (p<0,001) y la progresi\u00f3n de la discapacidad confirmada durante al menos 12 semanas en un 31,5% (p=0,044).<\/p>\n

Destrucci\u00f3n selectiva de c\u00e9lulas B y T<\/h2>\n

El anticuerpo monoclonal selectivo anti-CD52 alemtuzumab provoca la destrucci\u00f3n selectiva de linfocitos T y B a trav\u00e9s de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la lisis celular mediada por complemento [23]. En los dos estudios CARE-MS I y II, el alemtuzumab demostr\u00f3 ser superior al interfer\u00f3n beta-1a s.c. [24, 25]. El tratamiento produjo una reducci\u00f3n de la actividad cl\u00ednica de la enfermedad (reducci\u00f3n del riesgo de reca\u00edda del 54,9% en CARE-MS I y del 49,4% en CARE-MS II), pero tambi\u00e9n dio lugar a una tasa considerable de enfermedad autoinmune secundaria (16-19% de tiroiditis autoinmune, 1% de trombocitopenia inmune). Las enfermedades tiroideas eran en la mayor\u00eda de los casos tratables con medicaci\u00f3n oral convencional. La trombocitopenia inmunitaria tambi\u00e9n respondi\u00f3 r\u00e1pida y persistentemente al tratamiento de primera l\u00ednea.<\/p>\n

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Fuente:2\u00ba<\/sup> Congreso de la SFCNS – Federaci\u00f3n Suiza de Neurociencias Cl\u00ednicas, 5-7 de junio de 2013, Montreux<\/em>
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Literatura:<\/p>\n

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  1. Castr\u00e9n E: Nat Rev Neurosci 2005; 6: 241-246.<\/li>\n
  2. Sandi C: Nat Rev Neurosci 2004; 5: 917-930.<\/li>\n
  3. Sandi C, Bisaz R: Neuroendocrinolog\u00eda 2007; 85: 158-176.<\/li>\n
  4. Bisaz R, Sandi C: Genes Brain Behav 2010; 9: 353-364.<\/li>\n
  5. Sandi C, Richter-Levin G: Trends Neurosci 2009; 32: 312-320.<\/li>\n
  6. Hasler G, Northoff G: Mol Psychiatry 2011; 16: 604-619.<\/li>\n
  7. Drevets WC, et al: Science 1992; 256: 1696.<\/li>\n
  8. Pezawas L, et al: Nat Neurosci 2005; 8: 828-834.<\/li>\n
  9. Sheline YI, et al: Proc Natl Acad Sci 2010; 107: 11020-11025.<\/li>\n
  10. Scheidegger M, et al: PLoS One 2012; 7: e44799.<\/li>\n
  11. De Rubeis RJ, et al: Nat Rev Neurosci 2008; 9: 788-796.<\/li>\n
  12. Leboyer M, et al: J Affect Disord 2012; 141: 1-10.<\/li>\n
  13. Lupien SJ, et al: Nat Rev Neurosci 2009; 10: 434-445.<\/li>\n
  14. Hillegers MH, et al: Br J Psychiatry 2004; 185: 97-101.<\/li>\n
  15. Vandeleur C, et al: Bipolar Disord 2012; 14: 641-653.<\/li>\n
  16. Ellenbogen MA, et al: Bipolar Disord 2010; 12: 77-86.<\/li>\n
  17. Kauer-Sant’Anna M, et al: Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12: 447-458.<\/li>\n
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  20. O’Connor PW, et al: N Engl J Med 2011; 365: 1293-1303.<\/li>\n
  21. O’Connor P, et al: Mult Scler 2011; 17, P924.<\/li>\n
  22. Miller A, et al: Neurology 2013; 80(Annual Meeting Abstracts). S01.004.<\/li>\n
  23. Wiendl H, Kieseier B: Nat Rev Neurol 2013; 9: 125-126.<\/li>\n
  24. Cohen JA, et al: Lancet 2012; 380: 1819-1828.<\/li>\n
  25. Coles AJ, et al: Lancet 2012; 380: 1829-1839.<\/li>\n
  26. Pryce CR, Seifritz E: Psiconeuroendocrinolog\u00eda 2011; 36: 308-329.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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