{"id":354757,"date":"2023-02-01T01:00:00","date_gmt":"2023-02-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=354757"},"modified":"2023-03-30T10:47:00","modified_gmt":"2023-03-30T08:47:00","slug":"optimizacion-de-la-terapia-con-l-dopa-al-inicio-de-las-fluctuaciones-del-efecto-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/optimizacion-de-la-terapia-con-l-dopa-al-inicio-de-las-fluctuaciones-del-efecto-2\/","title":{"rendered":"Optimizaci\u00f3n de la terapia con L-dopa al inicio de las fluctuaciones del efecto"},"content":{"rendered":"\n
La levodopa sigue consider\u00e1ndose el patr\u00f3n oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Entre ellos, se puede conseguir un buen control de los s\u00edntomas con una alta calidad de vida para el paciente durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, tras el \u00e9xito terap\u00e9utico inicial, las fluctuaciones del efecto son casi inevitables en el curso del tratamiento. \u00bfQu\u00e9 se puede hacer?<\/strong><\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n\n\n\n\n

La levodopa (L-dopa) sigue consider\u00e1ndose el patr\u00f3n oro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Entre ellos, se puede conseguir un buen control de los s\u00edntomas con una alta calidad de vida para el paciente durante un largo periodo de tiempo [1]. Sin embargo, tras el \u00e9xito terap\u00e9utico inicial, las fluctuaciones del efecto son casi inevitables en el curso del tratamiento. Las consecuencias de las complicaciones son principalmente las fluctuaciones motoras (MF) y la discinesia. <\/p>\n\n\n\n\n\n

Lo \u00faltimo en terapia para el Parkinson<\/h3>\n\n\n\n

La enfermedad de Parkinson se entiende ahora como una enfermedad de espectro, el t\u00e9rmino Parkinson <\/em>engloba un grupo de enfermedades heterog\u00e9neas que presentan un espectro diverso de s\u00edntomas motores y no motores. Mientras que los s\u00edntomas no motores -como las alteraciones del sue\u00f1o, el dolor o los cambios de humor- sol\u00edan denominarse s\u00edntomas secundarios, hoy en d\u00eda debe afirmarse que representan uno de los principales problemas de la enfermedad de Parkinson, al menos en su curso a largo plazo. Estos s\u00edntomas muestran una respuesta variable a la terapia de sustituci\u00f3n dopamin\u00e9rgica. Hoy en d\u00eda, se supone que hasta un 15% de las enfermedades de Parkinson tienen un trasfondo gen\u00e9tico (al menos como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson). Existe una progresi\u00f3n variable de la neurodegeneraci\u00f3n y un curso cl\u00ednico variable de la enfermedad – este hecho hace especialmente dif\u00edcil hacer predicciones cl\u00ednicas; existe una correlaci\u00f3n d\u00e9bil o incluso ausente entre el fenotipo cl\u00ednico y la patolog\u00eda. El intento cl\u00ednico o basado en datos de identificar los subtipos de Parkinson, que luego permiten estimar el pron\u00f3stico para la cl\u00ednica, suele fracasar. Una excepci\u00f3n suele ser el s\u00edndrome de Parkinson dominante por temblores, que suele tener un buen pron\u00f3stico [2]. Incluso los s\u00edndromes de Parkinson monogen\u00e9ticos pueden variar en su cuadro cl\u00ednico.<\/p>\n\n\n\n

La base del tratamiento del Parkinson hasta la fecha es la terapia de sustituci\u00f3n dopamin\u00e9rgica con levodopa, siempre en combinaci\u00f3n con los inhibidores de la descarboxilasa carbidopa o benserazida. Los inhibidores de la descarboxilasa inhiben la degradaci\u00f3n perif\u00e9rica de la L-dopa y aumentan as\u00ed su biodisponibilidad [3]. La L-dopa se convierte en dopamina en el cerebro y se absorbe en las terminales dopamin\u00e9rgicas, se libera en forma de dopamina y estimula los receptores postsin\u00e1pticos de dopamina D1 y D2 en particular. Esto conduce a que el circuito de control ganglio basal-corteza motora-t\u00e1lamo, que regula la funci\u00f3n motora, recupere su funci\u00f3n fisiol\u00f3gica [4]. Si el sistema del circuito de control se estimula con muy poca dopamina, se produce un efecto de frenado, mientras que un exceso de dopamina tiende a acelerar los movimientos. \u00c9sta es tambi\u00e9n la base de la aparici\u00f3n de la discinesia o diston\u00eda y de los trastornos hipercin\u00e9ticos del movimiento. Adem\u00e1s, la corta vida media de la terapia de sustituci\u00f3n con L-dopa, que conduce a una estimulaci\u00f3n puls\u00e1til no fisiol\u00f3gica de los receptores de dopamina, es responsable de la aparici\u00f3n de fluctuaciones en el efecto. En \u00faltima instancia, las ves\u00edculas de dopamina, que no est\u00e1n bien llenas, tambi\u00e9n desempe\u00f1an un papel importante en el desarrollo de las fluctuaciones del efecto.<\/p>\n\n\n\n

Inicio de la terapia<\/h3>\n\n\n\n

En pacientes mayores >70 a\u00f1os y\/o aquellos con comorbilidad, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson suele iniciarse con levodopa. Las personas m\u00e1s j\u00f3venes y\/o sin comorbilidades o con s\u00edntomas leves suelen iniciar el tratamiento con un inhibidor de la MAO-B y\/o un agonista dopamin\u00e9rgico (Fig. 1)<\/strong> [5,6]. Sin embargo, los pacientes que empiezan con un inhibidor de la MAO-B casi siempre necesitan L-dopa adicional en el curso de su tratamiento. <\/p>\n\n\n\n

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La ventaja de los agonistas dopamin\u00e9rgicos frente a la levodopa es que tienen una semivida m\u00e1s larga y se ponen a disposici\u00f3n del cerebro de forma m\u00e1s uniforme. Sin embargo, pueden aparecer efectos secundarios neuropsiqui\u00e1tricos, somnolencia diurna o ataques repentinos de sue\u00f1o y edema. Especialmente la aparici\u00f3n de trastornos del control de los impulsos es t\u00edpica y debe evitarse [6].<\/p>\n\n\n\n

Cuando termine la luna de miel<\/h3>\n\n\n\n

Adem\u00e1s de la anamnesis con preguntas espec\u00edficas sobre las fluctuaciones del efecto en el paciente y el cuidador, se pueden utilizar cuestionarios (Cuestionario de desgaste de Mark Stacy et al.), que ayudan a detectar muchas m\u00e1s fluctuaciones del efecto de las que se pueden averiguar s\u00f3lo con el interrogatorio. En los \u00faltimos a\u00f1os se ha demostrado que la terapia con levodopa, que parece tener tanto \u00e9xito al principio de la enfermedad (fase de luna de miel), tiene a la larga un efecto desfavorable sobre la funci\u00f3n motora. La ventana terap\u00e9utica de la L-dopa es cada vez m\u00e1s estrecha debido a la progresi\u00f3n de la neurodegeneraci\u00f3n y la sensibilizaci\u00f3n asociada de los receptores de dopamina. As\u00ed pues, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por un curso neurodegenerativo natural, por un lado, y su tratamiento se complica a\u00fan m\u00e1s, por otro, ya que con el tiempo se producen complicaciones asociadas a la terapia. Ya uno o dos a\u00f1os despu\u00e9s del inicio de la terapia con levodopa, se observan fluctuaciones motoras en el 20-30% de los pacientes, despu\u00e9s de 5 a\u00f1os la proporci\u00f3n es incluso \u226550% [7].<\/p>\n\n\n\n

A medida que la enfermedad progresa, se produce una reducci\u00f3n de las terminales dopamin\u00e9rgicas en el SNC. Otros tipos de neuronas que tambi\u00e9n son capaces de metabolizar la levodopa tienen que compensarlo, como las neuronas serotonin\u00e9rgicas. Estas neuronas producen no s\u00f3lo serotonina sino tambi\u00e9n dopamina, pero s\u00f3lo pueden reabsorber serotonina, es decir, la dopamina liberada permanece en la hendidura sin\u00e1ptica, se acumula all\u00ed y da lugar a niveles fluctuantes y ya no estables de dopamina en el cuerpo estriado. \u00c9stas, a su vez, provocan una sensibilizaci\u00f3n de los receptores postsin\u00e1pticos y de las neuronas dopamin\u00e9rgicas postsin\u00e1pticas descendentes, lo que da lugar a diversos cambios, entre ellos un aumento de la sensibilidad en el sistema motor con la aparici\u00f3n de discinesias. Adem\u00e1s, tambi\u00e9n se producen alteraciones de los circuitos de control dopamin\u00e9rgico de la regulaci\u00f3n cognitiva y emocional, que pueden provocar trastornos psiqui\u00e1tricos y conductuales en los pacientes. Adem\u00e1s, la patolog\u00eda de la alfa-sinucle\u00edna tambi\u00e9n se extiende a las zonas centrales no dopamin\u00e9rgicas del cerebro y provoca su disfunci\u00f3n (resumen 1) <\/strong>. <\/p>\n\n\n\n

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Sin efecto modificador de la enfermedad por la levodopa<\/h3>\n\n\n\n

Un estudio holand\u00e9s de 2019 respald\u00f3 que la levodopa no es neurot\u00f3xica ni neuroprotectora [8]. En el dise\u00f1o de inicio retardado, un grupo recibe un tratamiento inmediato y otro recibe un tratamiento retardado con una sustancia que se cre\u00eda modificadora de la enfermedad. Si exist\u00eda una terapia modificadora de la enfermedad, las curvas que indican la progresi\u00f3n de la enfermedad deber\u00edan haberse desplazado en paralelo tras el retraso en su uso. En cambio, las curvas convergieron: Hubo un efecto sintom\u00e1tico: los pacientes del estudio descrito con levodopa ten\u00edan menos gravedad de la enfermedad en la escala UPDRS (Fig. 2A) <\/strong>. El grupo con levodopa retardada tuvo el mismo efecto, pero m\u00e1s tard\u00edo, y al final todos estaban al mismo nivel. Esto tambi\u00e9n se expres\u00f3 en t\u00e9rminos de calidad de vida (Fig. 2B<\/strong> ): el retraso hizo que los pacientes de este grupo tuvieran una peor calidad de vida durante un periodo de tiempo m\u00e1s largo. En t\u00e9rminos de calidad de vida y reducci\u00f3n de los s\u00edntomas, no existe por tanto ninguna raz\u00f3n para negar la L-dopa a los pacientes. Es la sustancia m\u00e1s potente y es la que aporta la mejor calidad de vida en las primeras etapas. El uso retardado no tiene ninguna ventaja con respecto al efecto de la sustancia. <\/p>\n\n\n\n

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En cuanto a las complicaciones a largo plazo, un estudio realizado durante un periodo de seguimiento de hasta 14 a\u00f1os investig\u00f3 si la iniciaci\u00f3n con un agonista dopamin\u00e9rgico frente a la levodopa sola frente a la selegilina proporciona un beneficio a largo plazo [9]. Hubo una peque\u00f1a ventaja de la bromocriptina durante un corto periodo de tiempo, pero \u00e9sta desapareci\u00f3 r\u00e1pidamente, tras lo cual no hubo ninguna ventaja de eficacia para el agonista dopamin\u00e9rgico sobre la terapia con levodopa en la terapia a largo plazo. De todos modos, la mayor\u00eda de los pacientes necesitan levodopa tras unos a\u00f1os de tratamiento. Tampoco hubo diferencias en la aparici\u00f3n de fluctuaciones de los efectos (especialmente la discinesia).<\/p>\n\n\n\n

Se retiene la calidad de vida<\/h3>\n\n\n\n

Investigadores italianos, junto con colegas de Ghana, emparejaron casos de Parkinson de Italia y del pa\u00eds africano, partiendo de la base de que en Europa, en un sistema sanitario bien desarrollado, la gente no retrasa el uso de una terapia, mientras que en Ghana esto no est\u00e1 garantizado de esta forma [10]. All\u00ed, los pacientes de Parkinson no pueden ser diagnosticados f\u00e1cilmente y la terapia tambi\u00e9n se retrasa debido a la falta de neur\u00f3logos y de recursos financieros.<\/p>\n\n\n\n

En relaci\u00f3n con el presunto inicio de la enfermedad, compararon cu\u00e1nto tiempo permanecieron los pacientes sin diagnosticar, desde que fueron tratados con levodopa en Italia o Ghana, y cu\u00e1ndo se produjeron finalmente complicaciones secundarias como el desgaste o la discinesia. Los pacientes italianos hab\u00edan sido diagnosticados tras una media de 3,5 a\u00f1os desde el inicio de los s\u00edntomas y se les administr\u00f3 L-dopa. El desgaste se produjo al cabo de unos 5,5 a\u00f1os. Los pacientes ghaneses, por su parte, permanecieron sin diagnosticar durante mucho tiempo, seguido de un periodo de diagn\u00f3stico, durante el cual no recibieron ninguna medicaci\u00f3n (presi\u00f3n para ahorrar dinero), hasta que la enfermedad empeor\u00f3. Se les administr\u00f3 levodopa despu\u00e9s de una media de 5,9 a\u00f1os, pero el desgaste y la discinesia aparecieron al cabo de pocos meses. Por lo tanto, ahorrar s\u00f3lo consegu\u00eda que la fase de luna de miel fuera muy corta, privando a los pacientes de un periodo con una buena calidad de vida.<\/p>\n\n\n\n

No menos importante, los resultados de este estudio han reforzado la suposici\u00f3n de que el alcance de la neurodegeneraci\u00f3n en el cuerpo estriado en particular es decisivo para cuando se producen fluctuaciones y discinesias en relaci\u00f3n con la terapia con L-dopa. <\/p>\n\n\n\n

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Contrarrestar las complicaciones motrices<\/h3>\n\n\n\n

Las fluctuaciones motoras (MF) se asocian a una peor calidad de vida [11]. Como ya se ha mencionado, est\u00e1n provocados en particular por el efecto puls\u00e1til de la levodopa y cuando su dosificaci\u00f3n es demasiado elevada. Para contrarrestarlo, se recomienda fijar la dosis de L-dopa lo m\u00e1s baja posible, con la mayor duraci\u00f3n de acci\u00f3n posible (estimulaci\u00f3n dopamin\u00e9rgica continua<\/em>, EDC) [12]. Una opci\u00f3n para reducir la MF es utilizar sustancias con estimulaci\u00f3n de los receptores dopamin\u00e9rgicos de acci\u00f3n prolongada como complemento de la L-dopa [13]. Sin embargo, existe un riesgo de efectos secundarios, con menos beneficios globales en t\u00e9rminos de trastornos del movimiento que con la L-dopa.<\/p>\n\n\n\n

El problema de la liberaci\u00f3n de dopamina: En la enfermedad de Parkinson avanzada, la capacidad de almacenamiento de dopamina se agota, las subidas y bajadas de los niveles plasm\u00e1ticos de L-dopa provocan m\u00e1s r\u00e1pidamente discinesias y tiempos muertos debido a la falta de ves\u00edculas de dopamina. Para los profesionales, esto significa que no debe aumentarse la dosis de levodopa porque esto tambi\u00e9n aumenta el riesgo de discinesia, y que tambi\u00e9n debe evitarse un aumento de la frecuencia de administraci\u00f3n de L-dopa, ya que esto no cambia el problema de los picos de los niveles plasm\u00e1ticos sin ajuste (reducci\u00f3n) de la dosis de levodopa, con la influencia adicional cada vez mayor de las comidas en el nivel de levodopa.<\/p>\n\n\n\n

La primera fluctuaci\u00f3n motora en el curso de la enfermedad suele ser el llamado “early morning off”, en el que la eficacia de la terapia deja de ser suficiente en la segunda mitad de la noche o por la ma\u00f1ana [14]. La raz\u00f3n es la disminuci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de dopamina end\u00f3gena (aproximadamente un 40%) por la noche debido al ritmo circadiano [15]. A medida que la enfermedad progresa, el desgaste tambi\u00e9n se produce durante el d\u00eda, lo que se debe a la corta vida media de la levodopa y a la decreciente capacidad de almacenamiento de las neuronas presin\u00e1pticas [16]. El inicio de acci\u00f3n retardado de la levodopa (Delayed-On), es el resultado de un vaciado g\u00e1strico retardado y una absorci\u00f3n intestinal limitada de la levodopa. El tiempo de desconexi\u00f3n se compone, por tanto, del tiempo de desgaste y del tiempo de retardo, pudiendo predominar claramente el tiempo de retardo [6].<\/p>\n\n\n\n

Inhibidores DDC, COMT y MAO-B<\/h3>\n\n\n\n

Para optimizar el mecanismo de acci\u00f3n de la levodopa, hoy en d\u00eda se dispone de una serie de potentes agentes complementarios: Inhibidores de la dopa descarboxilasa (inhibidores de la DDC, carbidopa, benserazida), inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (inhibidores de la COMT, tolcapona, entacapona, opicapona) e inhibidores de la monoaminooxidasa B (inhibidores de la MAO-B, selegilina (no disponible en Suiza), rasagilina, safinamida) [17]. La inhibici\u00f3n dual con una adici\u00f3n de un DDC m\u00e1s un inhibidor de la COMT a la levodopa puede permitir una reducci\u00f3n del 30-50% de la variabilidad plasm\u00e1tica [18]. Un efecto adicional bienvenido de la inhibici\u00f3n dual es tambi\u00e9n una posible reducci\u00f3n de la dosis de L-dopa, que se asocia a una reducci\u00f3n del riesgo de MF. <\/p>\n\n\n\n

Los principales objetivos terap\u00e9uticos en el tratamiento de la MF incluyen una movilidad atractiva y constante, la mejor liberaci\u00f3n posible de los s\u00edntomas motores y no motores, y la conservaci\u00f3n de la independencia. Las posibles opciones de ajuste de la terapia para el Wearing-Off incluyen <\/p>\n\n\n\n