{"id":354936,"date":"2023-05-02T00:00:00","date_gmt":"2023-05-01T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=354936"},"modified":"2023-05-03T10:32:16","modified_gmt":"2023-05-03T08:32:16","slug":"ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab\/","title":{"rendered":"PTX3 contribuye a las complicaciones cardiacas inducidas por el trastuzumab"},"content":{"rendered":"\n

El trastuzumab, el primer anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (ERBB2\/HER2), se utiliza actualmente como terapia de primera l\u00ednea para los tumores HER2(+). Sin embargo, el trastuzumab aumenta el riesgo de complicaciones cardiacas sin afectar a la estructura del miocardio, lo que sugiere un mecanismo diferente de cardiotoxicidad.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

El trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado ampliamente utilizado dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (HER2), muestra efectos terap\u00e9uticos en la cl\u00ednica contra los c\u00e1nceres que sobreexpresan HER2. Sin embargo, el trastuzumab est\u00e1 estrechamente asociado al riesgo de complicaciones cardiovasculares. Un 2\u201316% de los pacientes tratados con trastuzumab experimentan una disminuci\u00f3n de la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del ventr\u00edculo izquierdo, y un 1\u20134% de los pacientes acaban desarrollando insuficiencia cardiaca sintom\u00e1tica [2\u20134], lo que limita seriamente el uso seguro del trastuzumab en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Adem\u00e1s, no se observaron da\u00f1os mioc\u00e1rdicos significativos en las muestras de biopsia endomioc\u00e1rdica de pacientes con cardiotoxicidad por trastuzumab [5], lo que sugiere un mecanismo cardiot\u00f3xico complicado.<\/p>\n\n

HER2 desempe\u00f1a un papel clave en el desarrollo y la funci\u00f3n del coraz\u00f3n<\/h3>\n\n

La inhibici\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n HER2 provoca da\u00f1os en los cardiomiocitos durante el envejecimiento y la sobrecarga de estr\u00e9s, lo que se traduce en una disminuci\u00f3n de la supervivencia de los cardiomiocitos. Esto sugiere que HER2 es crucial para la supervivencia de los cardiomiocitos y la funci\u00f3n cardiaca. Sin embargo, no se observ\u00f3 ning\u00fan cambio significativo en la muerte mitocondrial o de cardiomiocitos en ratones adultos con deficiencia ventricular de HER2 [7]. De hecho, la expresi\u00f3n global de HER2 en los corazones de rat\u00f3n disminuye con la edad [8], pero no se ha demostrado la expresi\u00f3n y funci\u00f3n de HER2 en diferentes tipos celulares dentro del coraz\u00f3n adulto.<\/p>\n\n

Los estudios cl\u00ednicos han demostrado que los pacientes con enfermedad vascular preexistente son m\u00e1s susceptibles a las complicaciones cardiovasculares inducidas por el trastuzumab [2,9], lo que sugiere que el sistema vascular puede contribuir a la cardiotoxicidad relacionada con el trastuzumab. Las c\u00e9lulas endoteliales vasculares (CEV) son un factor importante en el mantenimiento de la funci\u00f3n contr\u00e1ctil de los cardiomiocitos. Liberan mol\u00e9culas de se\u00f1alizaci\u00f3n que regulan la respuesta sist\u00f3lica de los cardiomiocitos [10,11]. Por lo tanto, la inhibici\u00f3n de HER2 en las CEV podr\u00eda ser una de las causas de la disfunci\u00f3n cardiaca inducida por el trastuzumab. Sin embargo, la expresi\u00f3n y la funci\u00f3n de HER2 en las CEV de corazones adultos siguen siendo desconocidas.<\/p>\n\n

Un estudio publicado recientemente demostr\u00f3 ahora que la expresi\u00f3n de HER2 era mayor en los CEV adultos que en los cardiomiocitos, e identific\u00f3 a los CEV como las principales c\u00e9lulas diana del trastuzumab. Se descubri\u00f3 que la pentraxina 3 (PTX3) de las CEV reduce la contractilidad de los cardiomiocitos al inhibir la se\u00f1alizaci\u00f3n del calcio. Adem\u00e1s, se demostr\u00f3 que STAT3 funciona como factor de transcripci\u00f3n de PTX3 y que el eje de se\u00f1alizaci\u00f3n EGFR-STAT3 en VEC aumenta la transcripci\u00f3n y la liberaci\u00f3n de PTX3. Tambi\u00e9n se descubri\u00f3 que el lapatinib, un inhibidor dual de EGFR y HER2, abol\u00eda el deterioro de la funci\u00f3n del VI inducido por el trastuzumab, lo que sugiere una estrategia protectora contra la cardiomiopat\u00eda inducida por el trastuzumab y proporciona una justificaci\u00f3n para el uso combinado de lapatinib y trastuzumab en la terapia contra el c\u00e1ncer [1].<\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n\n

Las CEV median en la cardiotoxicidad inducida por el trastuzumab<\/h3>\n\n

Para identificar el mecanismo cardiot\u00f3xico del trastuzumab, se investig\u00f3 primero el efecto directo del trastuzumab sobre los cardiomiocitos. Los resultados mostraron que el trastuzumab no reduc\u00eda la supervivencia de los cardiomiocitos. Se cre\u00f3 un modelo para detectar la fuerza contr\u00e1ctil de las c\u00e9lulas, basado en la bibliograf\u00eda [13] y utilizando digoxina, que puede promover la contracci\u00f3n celular y reducir la superficie plana. Se observ\u00f3 que la superficie plana de las c\u00e9lulas se reduc\u00eda tras la administraci\u00f3n de digoxina tanto en el grupo de control como en el de trastuzumab, lo que sugiere que el trastuzumab no tiene efectos delet\u00e9reos directos sobre la contracci\u00f3n de los cardiomiocitos. Adem\u00e1s, se utiliz\u00f3 el modelo de iPSC-CM humanas y se trataron las iPSC-CM con trastuzumab o adriamicina (ADR), un f\u00e1rmaco contra el c\u00e1ncer que puede reducir la supervivencia y la contractilidad de los cardiomiocitos, para generar un grupo de control positivo. Tras seis horas de tratamiento con ADR, la tasa de supervivencia de las c\u00e9lulas disminuy\u00f3 significativamente. En contraste con el ADR, el trastuzumab no redujo significativamente la supervivencia celular. Las observaciones ilustran que la amplitud de la contracci\u00f3n espont\u00e1nea y la frecuencia de los latidos no se vieron afectadas por el tratamiento con trastuzumab, pero se redujeron con el tratamiento con ADR. <\/p>\n\n

Para confirmar el efecto del trastuzumab en el coraz\u00f3n, se cre\u00f3 un modelo de rata con anticuerpo anti-HER2\/neu (hom\u00f3logo del HER2 en ratas). El anticuerpo anti-HER2\/neu y el trastuzumab comparten similitud estructural en la tercera regi\u00f3n determinante de la complementariedad y tienen el mismo ep\u00edtopo antig\u00e9nico en sus dianas [14]. La tinci\u00f3n con hematoxilina y eosina (H&E) no mostr\u00f3 da\u00f1os cardiacos evidentes en los corazones de las ratas tratadas con anticuerpos anti-HER2\/neu. Se observ\u00f3 una mayor deposici\u00f3n de col\u00e1geno en secciones de coraz\u00f3n de ratas tratadas con anticuerpos anti-HER2\/neu. La tinci\u00f3n con aglutinina de germen de trigo (WGA) mostr\u00f3 un ligero aumento del tama\u00f1o de los cardiomiocitos en los corazones de las ratas tratadas con anticuerpos anti-HER2\/neu, lo que indica una hipertrofia cardiaca leve. Estos resultados concuerdan con los hallazgos cl\u00ednicos de que el trastuzumab causa disfunci\u00f3n cardiaca en pacientes sin cambios estructurales significativos en el coraz\u00f3n ni da\u00f1os en las c\u00e9lulas musculares cardiacas seg\u00fan los resultados de la biopsia [5].<\/p>\n\n

Adem\u00e1s, se realiz\u00f3 una prueba de inmunofluorescencia con corazones de ratones adultos y embriones de rat\u00f3n. Se comprob\u00f3 que los niveles de prote\u00edna HER2 se reduc\u00edan dr\u00e1sticamente en los cardiomiocitos de los corazones adultos. Sin embargo, las CEV de los capilares del coraz\u00f3n de los ratones adultos segu\u00edan mostrando una expresi\u00f3n considerable de HER2. Posteriormente, las HUVEC se trataron con agua esterilizada (control de disolvente) o con trastuzumab durante 24 horas, y los sobrenadantes se recogieron como medio condicionado (medio de control, medio Ctrl o medio de trastuzumab, medio Tra). El medio Tra tuvo poco efecto sobre la supervivencia de las c\u00e9lulas CCC-HEH-2 pero inhibi\u00f3 su contracci\u00f3n. Como era de esperar, Tra-medium no redujo la tasa de supervivencia de las iPSC-CM, pero inhibi\u00f3 significativamente la amplitud de contracci\u00f3n y la frecuencia de latido de las iPSC-CM. No se observaron cambios significativos en el potencial de membrana mitocondrial ni en las concentraciones de prote\u00ednas de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial en los cardiomiocitos tras 24 horas de tratamiento con medio Tra. El medio Tra aument\u00f3 el nivel de ARNm de NPPA, NPPB (p\u00e9ptido natriur\u00e9tico TIPO A\/B) y MYH7 (p\u00e9ptido pesado de miosina 7, miocardio \u03b2) y disminuy\u00f3 el nivel de ARNm de MYH6 (p\u00e9ptido pesado de miosina 6, miocardio \u03b1) en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2, lo que indica una remodelaci\u00f3n cardiaca patol\u00f3gica. <\/p>\n\n

La PTX3 liberada por las CEV promueve la disfunci\u00f3n cardiaca inducida por el trastuzumab<\/h3>\n\n

Para identificar los factores clave de las HUVEC que inhiben la contractilidad de los cardiomiocitos, se analizaron mediante LC-MS\/MS las sustancias presentes en el medio de las HUVEC tratadas con trastuzumab. Se identificaron un total de ciento cuarenta prote\u00ednas. La PTX3, una de las prote\u00ednas, puede ser liberada por las CEV y desempe\u00f1ar un papel clave en la disfunci\u00f3n endotelial y la lesi\u00f3n de los cardiomiocitos. Se demostr\u00f3 que el tratamiento con trastuzumab provocaba un aumento dependiente del tiempo y de la dosis de las concentraciones de PTX3 en el medio, lo que indicaba la liberaci\u00f3n de PTX3 de las HUVEC. Adem\u00e1s, se observ\u00f3 que las CCC-HEH-2, las c\u00e9lulas musculares lisas vasculares a\u00f3rticas humanas y los macr\u00f3fagos primarios inducidos a partir de monocitos de sangre perif\u00e9rica humana no eran capaces de liberar PTX3 tras el tratamiento con trastuzumab, lo que confirma que el aumento de PTX3 secretada proced\u00eda de los CEV y no de otros tipos celulares. Los resultados del ELISA mostraron que los pacientes con complicaciones cardiacas como deterioro de la funci\u00f3n sist\u00f3lica del coraz\u00f3n izquierdo, deterioro de la funci\u00f3n diast\u00f3lica del coraz\u00f3n izquierdo, regurgitaci\u00f3n tric\u00faspide, regurgitaci\u00f3n mitral o taquicardia ten\u00edan niveles plasm\u00e1ticos de PTX3 m\u00e1s elevados que los pacientes sin complicaciones cardiacas. <\/p>\n\n

Se utiliz\u00f3 un anticuerpo neutralizante de PTX3 para bloquear la funci\u00f3n de PTX3. La neutralizaci\u00f3n de la PTX3 aboli\u00f3 el deterioro de la contractilidad de los cardiomiocitos causado por el tra-medio en el modelo de la digoxina. Adem\u00e1s, el anticuerpo neutralizante de PTX3 fue suficiente para inhibir la amplitud de contracci\u00f3n y la frecuencia de latido reducidas de las iPSC-CM sin afectar a la supervivencia. La liberaci\u00f3n de PTX3 inducida por el trastuzumab se redujo significativamente en las HUVEC (PTX3 KO). El medio que conten\u00eda trastuzumab de HUVECs (PTX3 KO) no inhibi\u00f3 la contractilidad de los cardiomiocitos en el modelo de digoxina ni redujo la amplitud de contracci\u00f3n o la frecuencia de latido de las iPSC-CMs.<\/p>\n\n

Se demostr\u00f3 que la tasa de supervivencia de las c\u00e9lulas CCC-HEH-2 permanec\u00eda inalterada cuando se trataban con la prote\u00edna PTX3 recombinante. En particular, se observ\u00f3 una reducci\u00f3n de la contractilidad estimulada por la digoxina en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2 tratadas con PTX3. Adem\u00e1s, 40 ng\/mL de PTX3 provocaron una disminuci\u00f3n significativa de la amplitud de contracci\u00f3n, pero esto no consigui\u00f3 reducir ni la tasa de supervivencia ni la frecuencia de latido de las iPSC-CMs. El tratamiento de ratones ICR con 20 \u00f3 100 ng de prote\u00edna PTX3 recombinante de rat\u00f3n durante 14 d\u00edas mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n de la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n y del acortamiento fraccional en los ratones tratados con PTX3, lo que indica disfunci\u00f3n cardiaca en los ratones tratados con PTX3. Los resultados de la tinci\u00f3n H&E no revelaron lesiones cardiacas evidentes en los corazones tratados con PTX3. Sin embargo, se observ\u00f3 cierta deposici\u00f3n de col\u00e1geno en secciones de coraz\u00f3n de ratones inyectados con PTX3. Adem\u00e1s, la tinci\u00f3n WGA mostr\u00f3 un ligero aumento del tama\u00f1o de los cardiomiocitos en los corazones de los ratones inyectados con PTX3. Sin embargo, la inyecci\u00f3n de PTX3 tuvo poco efecto sobre la relaci\u00f3n peso cardiaco\/peso corporal o la frecuencia cardiaca. Adem\u00e1s, no se observ\u00f3 que el PTX3 aumentara los niveles s\u00e9ricos de creatina quinasa (CK-MB), ALT o AST, que son marcadores bioqu\u00edmicos de lesi\u00f3n cardiaca o hep\u00e1tica, respectivamente. Estos resultados sugieren que la PTX3 es suficiente para causar directamente disfunci\u00f3n cardiaca sin da\u00f1ar la estructura del coraz\u00f3n. Se ha informado de que el PTX3 puede inducir una disfunci\u00f3n endotelial [15], y que el trastuzumab no mostr\u00f3 casi ning\u00fan efecto sobre la proliferaci\u00f3n y la migraci\u00f3n, pero s\u00ed poco sobre la supervivencia de las HUVEC. <\/p>\n\n

PTX3 provoca una se\u00f1alizaci\u00f3n aberrante del calcio en los cardiomiocitos<\/h3>\n\n

La expresi\u00f3n de 26 genes en los corazones de los ratones tratados con PTX3 estaba significativamente regulada al alza (\u22652 o \u22640,5 veces, tasa de falsos descubrimientos \u22640,05) en comparaci\u00f3n con los ratones de control, mientras que la expresi\u00f3n de 36 genes estaba regulada a la baja. El an\u00e1lisis Gene Ontology Pathway de los procesos biol\u00f3gicos revel\u00f3 un enriquecimiento de genes en procesos relacionados con la respuesta a la hipoxia, la regulaci\u00f3n de la actividad de los canales de calcio de alto voltaje y la angiog\u00e9nesis. El an\u00e1lisis de enriquecimiento de conjuntos de genes tambi\u00e9n confirm\u00f3 que las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n estrechamente asociadas a la funci\u00f3n cardiaca, incluida la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del calcio, la actividad reguladora de los canales de calcio, el AMPc y la reabsorci\u00f3n de calcio regulada por factores endocrinos y de otro tipo, estaban m\u00e1s enriquecidas en los corazones tratados con veh\u00edculos. La citometr\u00eda de flujo con colorante de calcio Fluo-4 AM revel\u00f3 que el medio Tra y la prote\u00edna PTX3 recombinante provocaron una disminuci\u00f3n del contenido de calcio intracelular en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2. Adem\u00e1s, la deleci\u00f3n del gen PTX3 en las HUVEC aboli\u00f3 la disminuci\u00f3n del contenido de calcio intracelular en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2 provocada por el medio que conten\u00eda trastuzumab.<\/p>\n\n

El an\u00e1lisis de enriquecimiento de v\u00edas de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto<\/em> (KEGG) y el mapa de calor resultante mostraron el enriquecimiento de v\u00edas relacionadas con la infecci\u00f3n por pat\u00f3genos y la respuesta inmunitaria. Esto indica una activaci\u00f3n de la respuesta inflamatoria en los corazones tratados con PTX3. Teniendo en cuenta que el PTX3 promueve la respuesta inflamatoria en parte a trav\u00e9s de la se\u00f1alizaci\u00f3n STAT3 [16] y que STAT3 desempe\u00f1a un papel clave en la regulaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n del calcio cardiaco [17,18], se ha demostrado la activaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n STAT3 por el PTX3. El medio Tra aument\u00f3 la fosforilaci\u00f3n de STAT3 (Y705) en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2 de forma dependiente del tiempo y la dosis. Adem\u00e1s, el tratamiento con PTX3 aument\u00f3 la expresi\u00f3n de p-STAT3 (Y705) en los corazones. Sorprendentemente, el trastuzumab tuvo un peque\u00f1o efecto directo sobre la fosforilaci\u00f3n de STAT3 (Y705) en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2. <\/p>\n\n

La activaci\u00f3n de la v\u00eda del EGFR provoc\u00f3 la liberaci\u00f3n de PTX3 de las CEV<\/h3>\n\n

Los resultados de Western blot mostraron que la brefeldina A (BFA) inhib\u00eda el aumento de los niveles extracelulares de PTX3 inducido por el trastuzumab y provocaba la acumulaci\u00f3n intracelular de la prote\u00edna PTX3. Sorprendentemente, la 3-metiladenina (3-MA), un inhibidor de la autofagia, no tuvo ning\u00fan efecto sobre los niveles de PTX3. En la v\u00eda de secreci\u00f3n convencional, los p\u00e9ptidos se\u00f1al en los N-terminales de las prote\u00ednas secretadas son esenciales para la secreci\u00f3n [19]. Por lo tanto, los p\u00e9ptidos se\u00f1al de PTX3 se predijeron utilizando el servidor SignalP 5.0. Para confirmar este p\u00e9ptido se\u00f1al, se construyeron un pl\u00e1smido PTX3 de longitud completa y un pl\u00e1smido PTX3 truncado (\u0394 2-16), y se investig\u00f3 la liberaci\u00f3n de PTX3 de las HUVEC (PTX3-KO). El truncamiento de los amino\u00e1cidos 2-16 impidi\u00f3 la liberaci\u00f3n de PTX3 inducida por el trastuzumab, lo que sugiere que este p\u00e9ptido es el p\u00e9ptido se\u00f1al de PTX3 necesario para su liberaci\u00f3n de las CEV [4,5]. La activaci\u00f3n de la v\u00eda del EGFR provoc\u00f3 la liberaci\u00f3n de PTX3 de las CEV.<\/p>\n\n

El aumento de la transcripci\u00f3n de las prote\u00ednas secretoras promovi\u00f3 su liberaci\u00f3n al espacio extracelular. Como era de esperar, 75, 150 y 300 \u03bcg\/mL de trastuzumab aumentaron los niveles de ARNm de PTX3. En comparaci\u00f3n con el ARNsi no dirigido (NC), el ARNsi HER2 aument\u00f3 el nivel de ARNm de PTX3. En concreto, el ARNsi HER2 desencaden\u00f3 la liberaci\u00f3n de PTX3 al medio extracelular. La inhibici\u00f3n de HER2 induce una activaci\u00f3n compensatoria de la v\u00eda del EGFR [20], y la sobreexpresi\u00f3n\/activaci\u00f3n del EGFR favorece las enfermedades y lesiones cardiovasculares, como la hipertrofia cardiaca, la fibrosis, la disfunci\u00f3n endotelial y la aterog\u00e9nesis [21,22]. <\/p>\n\n

Result\u00f3 que el tratamiento con trastuzumab o el silenciamiento del gen HER2 promov\u00edan la fosforilaci\u00f3n de la tirosina (Y) 1068 del EGFR en las HUVEC. Los ensayos de inmunofluorescencia e inmunohistoqu\u00edmica confirmaron el aumento de la fosforilaci\u00f3n del EGFR en las HUVEC y en las VEC de los corazones, respectivamente. Estos datos sugieren la activaci\u00f3n del EGFR por la inhibici\u00f3n del HER2 mediada por el trastuzumab en las CEV. El EGF, ligando del EGFR, aument\u00f3 el nivel de transcripci\u00f3n del PTX3 y promovi\u00f3 su secreci\u00f3n, acompa\u00f1ada de un aumento de la fosforilaci\u00f3n del EGFR. Se construy\u00f3 un pl\u00e1smido EGFR activo convirtiendo la tirosina 1068 en \u00e1cido asp\u00e1rtico. (D) o \u00e1cido glut\u00e1mico (E) mutado, designado Y1068D o Y1068E, para imitar la fosforilaci\u00f3n de tirosina. La sobreexpresi\u00f3n del pl\u00e1smido Y1068D o Y1068E produjo un marcado aumento de los niveles de ARNm, as\u00ed como de los niveles de prote\u00edna intracelular y secretada de PTX3. <\/p>\n\n

Por el contrario, se utilizaron lentivirus que conten\u00edan ARNhc para suprimir la expresi\u00f3n del EGFR en las HUVEC. El knockdown del EGFR invirti\u00f3 el aumento inducido por el trastuzumab en la transcripci\u00f3n y los niveles de prote\u00edna secretada de PTX3. Los inhibidores del EGFR gefitinib y AZD3759 y los inhibidores duales del EGFR\/HER2 lapatinib, neratinib y pirotinib tambi\u00e9n disminuyeron directamente los niveles de ARNm de PTX3 en las HUVEC. Adem\u00e1s, el gefitinib, el AZD3759 y el lapatinib bloquearon los efectos del trastuzumab sobre la transcripci\u00f3n y la liberaci\u00f3n de PTX3. <\/p>\n\n

La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del EGFR media la transcripci\u00f3n y la liberaci\u00f3n de PTX3 por STAT3<\/h3>\n\n

La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del EGFR, en la que varios efectores descendentes cl\u00e1sicos, como STAT3, AKT, IkB\u03b1, ERK y JNK1\/2, regulan la transducci\u00f3n de se\u00f1ales a partir de la activaci\u00f3n del EGFR, es una de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n m\u00e1s estudiadas. De las prote\u00ednas analizadas, s\u00f3lo la concentraci\u00f3n de STAT3 fosforilada (Y705) aument\u00f3 con el trastuzumab. La fosforilaci\u00f3n de STAT3 en Y705 promueve la translocaci\u00f3n de STAT3 del citoplasma al n\u00facleo, donde STAT3 act\u00faa como factor de transcripci\u00f3n regulando la transcripci\u00f3n de genes diana [23]. <\/p>\n\n

Los ensayos de inmunofluorescencia y los an\u00e1lisis de fraccionamiento subcelular mostraron que el trastuzumab promov\u00eda la localizaci\u00f3n nuclear de STAT3, lo que sugiere que el trastuzumab promueve la localizaci\u00f3n nuclear de STAT3 en las HUVEC, lo que se confirm\u00f3 adem\u00e1s mediante ensayos inmunohistoqu\u00edmicos utilizando secciones de coraz\u00f3n tratadas con trastuzumab. La sobreexpresi\u00f3n del pl\u00e1smido STAT3 provoc\u00f3 un aumento de los niveles de ARNm y de prote\u00edna secretada de PTX3 en las HUVEC. Adem\u00e1s, el aumento de los niveles de ARNm y prote\u00edna secretada de PTX3 provocado por el trastuzumab se invirti\u00f3 al silenciar STAT3. El ensayo de luciferasa demostr\u00f3 que la actividad de la luciferasa PTX3 estaba regulada al alza por el tratamiento con trastuzumab. La sobreexpresi\u00f3n del pl\u00e1smido STAT3 aument\u00f3 la actividad de la luciferasa PTX3 1,73 veces. Por el contrario, la supresi\u00f3n de PTX3 tuvo poco efecto sobre la fosforilaci\u00f3n de STAT3. La capacidad del trastuzumab para promover la acumulaci\u00f3n de STAT3 en la regi\u00f3n promotora de PTX3 se confirm\u00f3 mediante STAT3 ChIP-qPCR (ensayo de inmunoprecipitaci\u00f3n de la cromatina). STAT3 se recluta a la regi\u00f3n promotora de PTX3 para promover directamente la transcripci\u00f3n de PTX3 tras la activaci\u00f3n de la v\u00eda EGFR inducida por trastuzumab.<\/p>\n\n

El lapatinib podr\u00eda ser un medio de intervenci\u00f3n para la cardiotoxicidad inducida por el trastuzumab<\/h3>\n\n

La adici\u00f3n de lapatinib aboli\u00f3 los efectos del medio Tra sobre los niveles de calcio en las c\u00e9lulas CCC-HEH-2. Adem\u00e1s, el lapatinib invirti\u00f3 la disminuci\u00f3n de la amplitud de contracci\u00f3n y de la frecuencia de latido inducida por el tra-medium sin afectar a la tasa de supervivencia de las iPSC-CMs.<\/p>\n\n

Teniendo en cuenta que la PTX3 es el factor clave que subyace a la cardiotoxicidad inducida por el trastuzumab, se determin\u00f3 el cambio en el contenido de PTX3 en el suero de rata. En comparaci\u00f3n con el valor basal en la semana cero, los niveles de PTX3 aumentaron significativamente en el grupo anti-HER2\/neu en las semanas dos y cuatro, y el lapatinib redujo el aumento de los niveles de PTX3 causado por el anti-HER2\/neu al nivel del grupo IgG. <\/p>\n\n

Los resultados de la ecocardiograf\u00eda mostraron que el anticuerpo anti-HER2\/neu causaba disfunci\u00f3n cardiaca, como evidenciaba la disminuci\u00f3n de la fracci\u00f3n de eyecci\u00f3n del VI y del acortamiento fraccional. La adici\u00f3n de lapatinib mejor\u00f3 la funci\u00f3n cardiaca. No se observaron cambios evidentes en los marcadores de da\u00f1o mioc\u00e1rdico, incluidos el \u00edndice cardiaco, las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas y los niveles de lactato deshidrogenasa, creatina quinasa y CK-MB, en consonancia con las observaciones cl\u00ednicas. Tambi\u00e9n puede confirmarse que el lapatinib fue capaz de atenuar la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n EFGR\/STAT3 en el coraz\u00f3n.<\/p>\n\n

\u00a0<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

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    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2023; 22(1): 36\u201339<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    El trastuzumab, el primer anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epid\u00e9rmico humano (ERBB2\/HER2), se utiliza actualmente como terapia de primera l\u00ednea para los tumores…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":354446,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Investigaci\u00f3n","footnotes":""},"category":[11324,11475,11478,11336,11552],"tags":[66810,66807,66806,66804,66805,66808,58031,66809,18732],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-354936","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia","category-estudios","category-formacion-continua","category-oncologia","category-rx-es","tag-activacion-de-la-via-de-senalizacion-efgr-stat3","tag-celulas-endoteliales-vasculares","tag-complicaciones-cardiacas","tag-disfuncion-cardiaca","tag-erbb2-her2-es","tag-fraccion-de-eyeccion-del-vi","tag-lapatinib-es","tag-ptx3-es","tag-trastuzumab-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-04 08:23:07","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354936","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=354936"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354936\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":357200,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354936\/revisions\/357200"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/354446"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=354936"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=354936"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=354936"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=354936"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}