{"id":355814,"date":"2023-05-29T00:45:07","date_gmt":"2023-05-28T22:45:07","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=355814"},"modified":"2023-05-29T00:45:13","modified_gmt":"2023-05-28T22:45:13","slug":"encefalopatia-epileptica-debida-a-una-alteracion-de-la-neurotransmision-gaba","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/encefalopatia-epileptica-debida-a-una-alteracion-de-la-neurotransmision-gaba\/","title":{"rendered":"\u00bfEncefalopat\u00eda epil\u00e9ptica debida a una alteraci\u00f3n de la neurotransmisi\u00f3n GABA?"},"content":{"rendered":"\n

Los cient\u00edficos han demostrado recientemente que los raros desajustes hereditarios en el SLC32A1, un gen que codifica el transportador vesicular del \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico, pueden causar epilepsias gen\u00e9ticas con convulsiones febriles. Ahora la pregunta era si estos genes mal codificados pod\u00edan ser tambi\u00e9n responsables de la encefalopat\u00eda epil\u00e9ptica.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Los miembros de la familia de prote\u00ednas transportadoras de solutos<\/em> (SLC) transportan una gran variedad de sustratos, siendo los amino\u00e1cidos los m\u00e1s comunes. Se ha demostrado que SCL32A1 transporta \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico (GABA) y glicina a las ves\u00edculas sin\u00e1pticas (VS). Por ello, tambi\u00e9n se denomina transportador vesicular de GABA (VGAT) o transportador vesicular de amino\u00e1cidos inhibidores (VIAAT). El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor crucial para el buen funcionamiento del cerebro maduro. Junto con la glicina, el GABA tambi\u00e9n act\u00faa como neurotransmisor inhibidor en la m\u00e9dula espinal y el tronco encef\u00e1lico. Dado que la alteraci\u00f3n de la neurotransmisi\u00f3n GABA-\u00e9rgica es una causa establecida de epilepsia y trastornos del neurodesarrollo, el deterioro de la funci\u00f3n VGAT es una causa plausible de la encefalopat\u00eda epil\u00e9ptica y del desarrollo (DEE) [1]. Recientemente, se han descrito raras variantes heterocig\u00f3ticas de sentido err\u00f3neo en SLC32A1 que podr\u00edan aislarse en familias con el fenotipo de epilepsia gen\u00e9tica con convulsiones febriles plus (GEFS+) y epilepsia generalizada idiop\u00e1tica [2]. Los familiares afectados presentaban una amplia gama de tipos de crisis: por ejemplo, crisis febriles, crisis focales, crisis generalizadas y crisis no clasificadas, pero ning\u00fan retraso del desarrollo (DD) ni discapacidad intelectual (DI). En un estudio se ha ilustrado ahora la causalidad de las variantes mediante modelizaci\u00f3n in silico y su evaluaci\u00f3n funcional en un modelo de cultivo de c\u00e9lulas neuronales [3].<\/p>\n\n

Cuatro casos de pacientes bajo el microscopio<\/h3>\n\n

La secuenciaci\u00f3n del exoma identific\u00f3 a cuatro individuos con encefalopat\u00eda epil\u00e9ptica y del desarrollo y variantes missense de novo en SLC32A1. Para evaluar la causalidad, tambi\u00e9n se realiz\u00f3 una evaluaci\u00f3n funcional de las variantes identificadas en un modelo de cultivo de c\u00e9lulas neuronales de rat\u00f3n. Los resultados mostraron un retraso global del desarrollo y un retraso mental de moderado a grave en los cuatro pacientes. Las convulsiones comenzaron a los 4 meses y 1 mes de edad en los sujetos 1 y 4, respectivamente, y en la primera infancia en los sujetos 2 y 3 (a los 15 y 18 meses de edad, respectivamente). Los individuos 1 y 4 mostraron inicialmente alteraciones focales y focales de la conciencia, mientras que en los individuos 2 y 3 predominaron las convulsiones t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas. Adem\u00e1s, el sujeto present\u00f3 2 crisis miocl\u00f3nicas y estado epil\u00e9ptico con sospecha de epilepsia at\u00f3nica miocl\u00f3nica. Tambi\u00e9n presentaba convulsiones focales con alteraci\u00f3n de la conciencia. A pesar de la semiolog\u00eda convulsiva focal inicial de la persona 4, esta persona desarroll\u00f3 posteriormente una epilepsia generalizada con crisis at\u00f3nicas generalizadas, miocl\u00f3nicas y t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas, as\u00ed como mioclon\u00eda palpebral.<\/p>\n\n

Durante el curso de la epilepsia, los cuatro individuos experimentaron al menos algunos periodos prolongados libres de convulsiones. En los momentos en que las convulsiones se intensificaron, todos los individuos tuvieron periodos de ralentizaci\u00f3n del desarrollo y tambi\u00e9n de regresi\u00f3n. Las cuatro variantes de novo en SLC32A1 identificadas en este estudio inclu\u00edan cambios de sentido err\u00f3neo.<\/p>\n\n

El modelo de rat\u00f3n debe proporcionar informaci\u00f3n<\/h3>\n\n

Para investigar los efectos de las cuatro variantes de VGAT sobre la neurotransmisi\u00f3n inhibitoria, se expresaron construcciones lentivirales de cada variante en neuronas GABA\u00e9rgicas estriatales de rat\u00f3n en cultivos de microislas. Las neuronas individuales que crecen en microislas de astrocitos forman sinapsis s\u00f3lo consigo mismas. Los registros electrofisiol\u00f3gicos de estas neuronas aisladas y aut\u00e1pticas permiten un an\u00e1lisis detallado de la neurotransmisi\u00f3n de neuronas individuales en condiciones definidas y son id\u00f3neos para los an\u00e1lisis de estructura-funci\u00f3n de las prote\u00ednas sin\u00e1pticas. La VGAT de humanos y ratones tiene un 98,5% de identidad a nivel de amino\u00e1cidos. <\/p>\n\n

La modelizaci\u00f3n in silico y los an\u00e1lisis funcionales mostraron que tres de las variantes localizadas en las h\u00e9lices conducen a una reducci\u00f3n del tama\u00f1o cu\u00e1ntico, lo que se asocia a un llenado deficiente de las ves\u00edculas sin\u00e1pticas con GABA. La cuarta variante, localizada en el N-terminal del \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico vesicular, no tiene ning\u00fan efecto sobre el tama\u00f1o cu\u00e1ntico pero aumenta la probabilidad de liberaci\u00f3n presin\u00e1ptica, dando lugar a una mayor depresi\u00f3n sin\u00e1ptica tras la estimulaci\u00f3n de alta frecuencia. <\/p>\n\n

As\u00ed pues, las variantes del \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico vesicular pueden afectar a la neurotransmisi\u00f3n GABA\u00e9rgica por al menos dos mecanismos: el del llenado de las ves\u00edculas sin\u00e1pticas y la alteraci\u00f3n de la plasticidad sin\u00e1ptica a corto plazo. As\u00ed pues, podr\u00edan detectarse variantes de sentido err\u00f3neo de novo en SLC32A1 como causa de encefalopat\u00eda epil\u00e9ptica y del desarrollo.<\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Maljevic S, M\u00f8ller RS, Reid CA, et al: Espectro de las variantes del receptor GABAA en la epilepsia. Curr Opin Neurol 2019; 32: 183-190.<\/li>\n\n\n\n
  2. Heron SE, Regan BM, Harris RV, et al: Association of SLC32A1 missense variants with genetic epilepsy with febrile seizures plus. Neurolog\u00eda 2021; 96: e2251-e2260.<\/li>\n\n\n\n
  3. Platzer K, Sticht H, Bupp C, et al: Las variantes de novo con sentido err\u00f3neo en SLC32A1 causan una encefalopat\u00eda epil\u00e9ptica y del desarrollo debida al deterioro de la neurotransmisi\u00f3n GABA\u00e9rgica. Ann Neurol 2022; 92: 958-973. <\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUROLOG\u00cdA Y PSIQUIATR\u00cdA 2023; 21(2): 32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Los cient\u00edficos han demostrado recientemente que los raros desajustes hereditarios en el SLC32A1, un gen que codifica el transportador vesicular del \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico, pueden causar epilepsias gen\u00e9ticas con convulsiones febriles.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":355830,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Neuropediatr\u00eda","footnotes":""},"category":[11475,11478,11364,11328,11402,11552],"tags":[67207,67209,67199,67203],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-355814","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudios","category-formacion-continua","category-genetica","category-neurologia","category-pediatria","category-rx-es","tag-encefalopatia-epileptica","tag-gaba-es","tag-neuropediatria-es","tag-neurotransmision-gaba","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-13 09:39:59","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/355814","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=355814"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/355814\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":355831,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/355814\/revisions\/355831"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/355830"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=355814"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=355814"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=355814"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=355814"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}