{"id":357140,"date":"2023-05-26T00:03:00","date_gmt":"2023-05-25T22:03:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=357140"},"modified":"2023-05-20T12:17:16","modified_gmt":"2023-05-20T10:17:16","slug":"la-terapia-genica-mejora-la-vista","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-terapia-genica-mejora-la-vista\/","title":{"rendered":"La terapia g\u00e9nica mejora la vista"},"content":{"rendered":"\n

Existen diversas mutaciones que pueden subyacer a la distrofia hereditaria de retina. Gracias al desarrollo de los modernos m\u00e9todos de pruebas gen\u00e9ticas moleculares, en la actualidad es posible identificar la mayor\u00eda de las causas gen\u00e9ticas. Existe una innovadora terapia g\u00e9nica para pacientes con distrofia de retina debida a mutaciones bial\u00e9licas del RPE65.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

El t\u00e9rmino paraguas “distrofias hereditarias de la retina” (IRD; enfermedades hereditarias de la retina) engloba un grupo heterog\u00e9neo de enfermedades con fenotipos superpuestos que se caracterizan por la degeneraci\u00f3n progresiva y la disfunci\u00f3n de la retina [1]. Lo que estas enfermedades tienen en com\u00fan es que afectan a toda la retina durante el curso de la enfermedad y que la visi\u00f3n se deteriora lenta y progresivamente a lo largo de la vida de una persona. La IRD puede estar causada por mutaciones en >250 genes diferentes [2]. La patog\u00e9nesis molecular, as\u00ed como el cuadro cl\u00ednico y el curso de la enfermedad, est\u00e1n definidos de forma significativa por el tipo y la naturaleza del defecto gen\u00e9tico [3]. Dependiendo del gen mutado, pueden producirse diversos trastornos funcionales y del desarrollo de la retina, como alteraciones del metabolismo retiniano, de las estructuras celulares o de la fototransducci\u00f3n. La forma m\u00e1s com\u00fan de IRD es la retinosis pigmentaria, pero tambi\u00e9n existen la amaurosis cong\u00e9nita de Leber y la distrofia retiniana de aparici\u00f3n temprana (EORD) [2]. <\/p>\n\n

El diagn\u00f3stico precoz es crucial <\/h3>\n\n

En la retinosis pigmentaria, la degeneraci\u00f3n de los bastones se produce en las primeras fases de la enfermedad, lo que provoca ceguera nocturna. Los s\u00edntomas caracter\u00edsticos de la amaurosis cong\u00e9nita de Leber incluyen una reducci\u00f3n dr\u00e1stica de la agudeza visual y defectos del campo visual. El diagn\u00f3stico correcto y precoz de la enfermedad es muy importante, as\u00ed como una descripci\u00f3n morfol\u00f3gica y funcional detallada del estado actual de la retina en funci\u00f3n de las mutaciones subyacentes en el gen RPE65. Esto se debe a que la r\u00e1pida y grave progresi\u00f3n de la enfermedad hace necesaria una intervenci\u00f3n precoz mientras las c\u00e9lulas del epitelio pigmentario de la retina como c\u00e9lulas diana y tambi\u00e9n los fotorreceptores sigan presentes. En el marco del diagn\u00f3stico funcional oftalmol\u00f3gico y, especialmente, del diagn\u00f3stico por imagen no invasivo (por ejemplo, tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica, fondo de ojo o autofluorescencia en el infrarrojo cercano), es posible la descripci\u00f3n cl\u00ednica del fenotipo [5,6]. Para identificar la causa gen\u00e9tica de las distrofias hereditarias de retina, es indispensable utilizar m\u00e9todos de gen\u00e9tica molecular como la secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n. <\/p>\n\n

Las im\u00e1genes de autofluorescencia proporcionan hallazgos importantes <\/h3>\n\n

La imagen retiniana proporciona una visi\u00f3n m\u00e1s detallada de la patolog\u00eda retiniana que el examen fundusc\u00f3pico. Adem\u00e1s de la fotograf\u00eda convencional del fondo de ojo en color, la tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica (OCT) de alta resoluci\u00f3n y la autofluorescencia del fondo de ojo, que permite visualizar los fluor\u00f3foros del fondo ocular mediante luz de onda corta, son los m\u00e9todos m\u00e1s consolidados. La autofluorescencia del fondo del ojo muestra la distribuci\u00f3n de los fluor\u00f3foros del fondo del ojo, utilizando principalmente luz de excitaci\u00f3n de onda corta en la gama azul o verde. En los pacientes con mutaciones en el gen RPE65, la ausencia o al menos la reducci\u00f3n de la autofluorescencia en la regi\u00f3n del fondo de ojo (Fig. 1)<\/strong> es una caracter\u00edstica cl\u00ednicamente significativa debida al metabolismo defectuoso de los retinoides en los fotorreceptores y las c\u00e9lulas del EPR [9]. Por ejemplo, en la retinosis pigmentaria suele haber un anillo conc\u00e9ntrico de autofluorescencia aumentada para el que no existe un correlato visible fundusc\u00f3picamente [10\u201312]. Aunque no se conoce con exactitud el origen de este fen\u00f3meno, los estudios con OCT han demostrado que el anillo corresponde a la p\u00e9rdida de la banda elipsoidal y a un grave adelgazamiento o incluso p\u00e9rdida de la capa fotorreceptora [10]. <\/p>\n\n

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Pruebas gen\u00e9ticas moleculares para la detecci\u00f3n de la causa gen\u00e9tica <\/h3>\n\n

Los fenotipos de las variantes de distintos genes suelen solaparse y es posible una variabilidad considerable en las variantes de un mismo gen. Por lo tanto, las pruebas gen\u00e9ticas moleculares son esenciales y una base importante para la selecci\u00f3n de la opci\u00f3n terap\u00e9utica adecuada [6]. En el 55-80% de los casos, la causa gen\u00e9tica de las distrofias hereditarias de retina puede identificarse mediante pruebas gen\u00e9ticas moleculares [4]. En los pacientes con mutaciones bial\u00e9licas en el gen RPE65, la isomerasa RPE65 no se expresa en absoluto o se expresa como una prote\u00edna no funcional en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Por definici\u00f3n, para el diagn\u00f3stico de la distrofia de retina asociada a la mutaci\u00f3n RPE65 bial\u00e9lica, ambas copias del gen RPE65 deben estar presentes como una o dos variantes patog\u00e9nicas distintas [8]. El fenotipo cl\u00ednico en el que se manifiestan las mutaciones bial\u00e9licas del RPE65 suele estar asociado a la amaurosis cong\u00e9nita de Leber o a la retinosis pigmentaria. La falta de RPE65 isomerasa funcional significa que el todo-trans-retinal producido en la cascada de fototransducci\u00f3n no se convierte en 11-cis-retinal, lo que perjudica la regeneraci\u00f3n del pigmento visual rodopsina [1]. Esta alteraci\u00f3n del metabolismo retiniano hace que los fotorreceptores pierdan su capacidad de responder a los est\u00edmulos luminosos. Adem\u00e1s, la acumulaci\u00f3n de intermediarios t\u00f3xicos conduce a la muerte de las c\u00e9lulas epiteliales pigmentarias de la retina, lo que provoca una disfunci\u00f3n adicional de los fotorreceptores. Este efecto es m\u00e1s pronunciado en los bastones fotorreceptores que en los conos fotorreceptores, ya que estos \u00faltimos a\u00fan disponen de una v\u00eda metab\u00f3lica alternativa para la regeneraci\u00f3n del pigmento visual a trav\u00e9s de las llamadas c\u00e9lulas de M\u00fcller [1]. <\/p>\n\n

F\u00e1rmaco de terapia g\u00e9nica como opci\u00f3n de tratamiento para la mutaci\u00f3n en el gen RPE65<\/h3>\n\n

La idea b\u00e1sica es que a\u00f1adiendo una copia correcta mediante la terapia g\u00e9nica retiniana, se puede restaurar la funci\u00f3n de la retina. Los vectores virales recombinantes adenoasociados (AAV) son muy adecuados para realizar la transferencia de genes, ya que permiten una expresi\u00f3n duradera y espec\u00edfica de cada tipo celular en la retina [9]. Voretigen Neparvovec es un vector de transferencia gen\u00e9tica que utiliza la c\u00e1pside de un vector viral adenoasociado de serotipo 2 (AAV2) como veh\u00edculo de transporte del ADNc de la prote\u00edna de 65 kDa espec\u00edfica del epitelio pigmentario de la retina humana (hRPE65) a la retina [13]. <\/p>\n\n

Neparvovec preetig\u00e9nico con mutaci\u00f3n RPE65 bial\u00e9lica<\/strong>La eficacia de Luxturna\u00ae<\/sup> (voretigen neparvovec) se estudi\u00f3 en un total de 41 pacientes, todos ellos con distrofia hereditaria de retina [13]. En el estudio principal participaron 11 adultos (36%) y 20 ni\u00f1os mayores de 4 a\u00f1os (64%). La edad media era de 15 a\u00f1os. Para probar la eficacia de Luxturna\u00ae<\/sup> en el estudio principal, se midi\u00f3 la visi\u00f3n funcional. Se compone de la agudeza visual, el campo visual y la percepci\u00f3n y\/o visi\u00f3n con poca luz. Tras un a\u00f1o de tratamiento, los pacientes del brazo de tratamiento con Luxturna\u00ae<\/sup> pudieron completar un recorrido con mayor precisi\u00f3n, m\u00e1s r\u00e1pidamente y en condiciones de menor iluminaci\u00f3n. La mejora de la visi\u00f3n funcional se mantuvo durante un periodo de al menos tres a\u00f1os. Se est\u00e1 realizando un seguimiento de 15 a\u00f1os de los 41 participantes en el estudio.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Luxturna\u00ae<\/sup> es un medicamento de terapia g\u00e9nica que contiene el principio activo voretigen neparvovec y est\u00e1 aprobado en Suiza desde febrero de 2020 para el tratamiento de adultos y ni\u00f1os con p\u00e9rdida de visi\u00f3n debida a distrofia hereditaria de retina con mutaci\u00f3n RPE65 bial\u00e9lica (box) <\/strong>[13]. El tratamiento con Luxturna\u00ae<\/sup> requiere que la mutaci\u00f3n RPE65 se haya confirmado mediante pruebas gen\u00e9ticas y que a\u00fan existan suficientes c\u00e9lulas funcionales en la retina del paciente [13]. Luxturna\u00ae<\/sup> se aplica microquir\u00fargicamente bajo la retina [13,14]. En Suiza, existe un centro exclusivo para esta terapia g\u00e9nica en el Hospital Universitario de Basilea (USB) [14]. El Prof. Dr. med. Hendrik Scholl es jefe y m\u00e9dico jefe de la Cl\u00ednica Oftalmol\u00f3gica de la USB, el Prof. Dr. med. Christian Pr\u00fcnte es m\u00e9dico jefe cl\u00ednico de la misma y se ha especializado, entre otras cosas, en microcirug\u00eda. En noviembre de 2022, la USB anunci\u00f3 que un equipo de doce miembros dirigido por los profesores Scholl y Pr\u00fcnte hab\u00eda realizado la primera operaci\u00f3n de microcirug\u00eda en Suiza para la aplicaci\u00f3n de Luxturna\u00ae<\/sup>. El paciente de 51 a\u00f1os con distrofia hereditaria de retina se someti\u00f3 a un tratamiento en su segundo ojo en marzo de 2022, tras una intervenci\u00f3n quir\u00fargica en el otro ojo un a\u00f1o antes [14]. Ambas intervenciones se desarrollaron de forma \u00f3ptima. <\/p>\n\n

Mensajes para llevarse a casa <\/strong><\/p>\n\n