{"id":361259,"date":"2023-07-19T11:11:17","date_gmt":"2023-07-19T09:11:17","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=361259"},"modified":"2024-09-19T09:36:57","modified_gmt":"2024-09-19T07:36:57","slug":"mecanismos-moleculares-en-la-patogenesis-y-el-tratamiento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/mecanismos-moleculares-en-la-patogenesis-y-el-tratamiento\/","title":{"rendered":"Mecanismos moleculares en la patog\u00e9nesis y el tratamiento"},"content":{"rendered":"\n

Los estudios han demostrado que la alteraci\u00f3n del transporte de c\u00e9lulas inmunitarias y las c\u00e9lulas inmunitarias pat\u00f3genas son factores cruciales responsables de la inflamaci\u00f3n de la mucosa y la destrucci\u00f3n del tejido en la EII. Una barrera intestinal defectuosa y la disbiosis microbiana conducen a dicha acumulaci\u00f3n y a la activaci\u00f3n local de las c\u00e9lulas inmunitarias, lo que da lugar a un bucle de citoquinas proinflamatorias que anula las se\u00f1ales antiinflamatorias y provoca una inflamaci\u00f3n intestinal cr\u00f3nica.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), como la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), se caracterizan por la activaci\u00f3n incontrolada de las c\u00e9lulas inmunitarias del intestino en un individuo gen\u00e9ticamente susceptible. Hasta la fecha, la inmunopatolog\u00eda de la EII no puede explicarse por completo. Sin embargo, se han investigado continuamente los componentes individuales que contribuyen a la progresi\u00f3n de este proceso inflamatorio cr\u00f3nico, incluidos los factores ambientales, los procesos alterados de migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias, as\u00ed como los factores gen\u00e9ticos, microbianos e inmunol\u00f3gicos. Tras el contacto del organismo con un ant\u00edgeno, se produce la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (CPA) (respuesta inflamatoria frente a respuesta tolerog\u00e9nica). Las APC pueden producir mediadores como la interleucina 12, que conducen a la activaci\u00f3n, proliferaci\u00f3n e impronta de c\u00e9lulas T con un fenotipo intestinal mediante la regulaci\u00f3n al alza de mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n espec\u00edficas. Una barrera intestinal defectuosa y la disbiosis microbiana conducen a una acumulaci\u00f3n y activaci\u00f3n local de las c\u00e9lulas inmunitarias, lo que da lugar a un bucle de citoquinas proinflamatorias que anula las se\u00f1ales antiinflamatorias y provoca una inflamaci\u00f3n intestinal cr\u00f3nica. Los estudios de asociaci\u00f3n gen\u00e9tica han identificado m\u00e1s de 250 genes de susceptibilidad para la enfermedad inflamatoria intestinal, revelando aspectos fundamentales de la biolog\u00eda molecular de la enfermedad, incluido el papel de la autofagia y la se\u00f1alizaci\u00f3n y el desarrollo de las c\u00e9lulas Th17. <\/p>\n\n\n\n

Adem\u00e1s de las influencias gen\u00e9ticas, incluidos los polimorfismos gen\u00e9ticos del hu\u00e9sped en una serie de genes implicados en el reconocimiento y el procesamiento microbianos, tambi\u00e9n se ha descubierto que factores ambientales como el estilo de vida, la dieta y los medicamentos afectan al equilibrio, a menudo a trav\u00e9s de su influencia en la composici\u00f3n de la microbiota intestinal. Actualmente est\u00e1 ampliamente aceptado que la EII es el resultado de una “tormenta perfecta” de interacciones entre una microbiota disbi\u00f3tica, un sistema inmunitario anormal y las influencias ambientales en un hu\u00e9sped susceptible, explica el Prof. Dr. Michael Scharl, Director Adjunto de EII. Director de la Cl\u00ednica de Investigaci\u00f3n y Docencia de Gastroenterolog\u00eda y Hepatolog\u00eda del Hospital Universitario de Z\u00farich (Fig. 1)<\/strong> [1,2].<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Visi\u00f3n general de la estructura y funci\u00f3n del sistema inmunitario asociado al intestino<\/h3>\n\n\n\n

Esta alteraci\u00f3n de la barrera permite la translocaci\u00f3n de los ant\u00edgenos bacterianos presentes en los alimentos y en determinadas regiones desde la luz intestinal hasta la pared intestinal, donde se encuentran con el mayor conjunto de c\u00e9lulas inmunitarias del cuerpo humano: el sistema inmunitario musocal, prosigui\u00f3 Scharl. Al contacto con el ant\u00edgeno le sigue la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos (APC) (respuesta inflamatoria frente a respuesta tolerog\u00e9nica). Las APC pueden producir mediadores como la interleucina 12, que conducen a la activaci\u00f3n, proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas T con un fenotipo intestinal mediante la regulaci\u00f3n al alza de mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n espec\u00edficas. Tras la recirculaci\u00f3n, estos subconjuntos de c\u00e9lulas T pueden migrar posteriormente a lo largo de gradientes quimiot\u00e1cticos hacia el intestino como tejido diana, donde interact\u00faan con mol\u00e9culas expresadas por las c\u00e9lulas endoteliales e inician el proceso de extravasaci\u00f3n de m\u00faltiples pasos de la homing intestinal. Una vez en el lugar de acci\u00f3n, las c\u00e9lulas T adaptan la composici\u00f3n de sus mol\u00e9culas de superficie a su entorno, lo que provoca su retenci\u00f3n en el tejido o, si no se activan, su reciclaje en la sangre y la linfa. Si la activaci\u00f3n local de las c\u00e9lulas T por la presentaci\u00f3n de ant\u00edgenos tiene lugar en el tejido intestinal, pueden causar da\u00f1os potenciales masivos en el intestino inflamado [1,2].<\/p>\n\n\n\n

Las respuestas inmunitarias desreguladas causan la EII<\/h3>\n\n\n\n

Adem\u00e1s de un mayor n\u00famero de c\u00e9lulas T, que son especialmente prevalentes en los pacientes con EC, tanto los pacientes con EC como los pacientes con CU muestran un mayor n\u00famero de las denominadas c\u00e9lulas T auxiliares de tipo 17 (c\u00e9lulas Th17), que producen la citocina caracter\u00edstica (interleucina 17A). Adem\u00e1s, los pacientes con CU tambi\u00e9n tienen un mayor n\u00famero de c\u00e9lulas inmunitarias de tipo 2 (c\u00e9lulas Th2), que producen interleucina 5, por ejemplo. Las citocinas t\u00edpicas de las c\u00e9lulas Th2 son la IL-4 y la IL-13. Se trata de r\u00e1fagas de c\u00e9lulas inmunitarias proinflamatorias activadas, y estas respuestas inmunitarias proinflamatorias est\u00e1n contrarreguladas por respuestas inmunitarias antiinflamatorias mediadas, por ejemplo, por c\u00e9lulas T reguladoras (IL-10 y TGF-beta) o c\u00e9lulas Th1. Estas c\u00e9lulas tambi\u00e9n pueden ser inmunopat\u00f3genas y presentar las siguientes citocinas t\u00edpicas: IFN-gamma, TNF-alfa.<\/p>\n\n\n\n

En concreto, el desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que se produce en la EII dificulta la resoluci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n y, por el contrario, conduce a la persistencia de la enfermedad y a la destrucci\u00f3n del tejido. Las citoquinas desempe\u00f1an un papel central en la modulaci\u00f3n del sistema inmunitario intestinal. Las producen los linfocitos (especialmente las c\u00e9lulas T de fenotipo Th1 y Th2), los monocitos, los macr\u00f3fagos intestinales, los granulocitos, las c\u00e9lulas epiteliales, las c\u00e9lulas endoteliales y los fibroblastos. Tienen funciones proinflamatorias [interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), IL-12] o antiinflamatorias [antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1ra), IL-10, factor de crecimiento transformante \u03b2 (TGF\u03b2)]. Las concentraciones mucosas y sist\u00e9micas de muchas citocinas pro y antiinflamatorias est\u00e1n aumentadas en la EII. Los estudios de asociaci\u00f3n de todo el genoma han identificado varios loci de susceptibilidad para la EII que contienen genes que codifican citocinas y prote\u00ednas implicadas en la se\u00f1alizaci\u00f3n de citocinas. En concreto, se ha demostrado que las mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en los genes que codifican la interleucina-10 (IL-10) y el receptor de la IL-10 est\u00e1n asociadas a la EII de aparici\u00f3n muy temprana [3,4].<\/p>\n\n\n\n

Cambios en la microbiota intestinal debidos a la terap\u00e9utica<\/h3>\n\n\n\n

Existen varios medicamentos para el tratamiento de la EII. A menudo se utiliza un enfoque de tratamiento por etapas, pasando de medicamentos menos espec\u00edficos, como el \u00e1cido 5-aminosalic\u00edlico, a medicamentos m\u00e1s potentes, como los corticosteroides, los inmunomoduladores y los biol\u00f3gicos, en funci\u00f3n de la gravedad de la EII. Adem\u00e1s de la medicaci\u00f3n, la \u00fanica otra opci\u00f3n es la cirug\u00eda (Fig. 2) <\/strong>[5].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Un examen detallado de los posibles mecanismos de acci\u00f3n de las terapias inmunomoduladoras disponibles en la actualidad muestra que se dirigen a varias dianas potenciales en el sistema inmunitario de las mucosas, como las c\u00e9lulas inmunitarias como las c\u00e9lulas B, los macr\u00f3fagos y las c\u00e9lulas T, as\u00ed como a dianas en el \u00e1mbito del tr\u00e1fico y la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas T. El ustekinumab, por ejemplo, bloquea la diferenciaci\u00f3n en c\u00e9lulas Th1 proinflamatorias; el ozanimod inhibe la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas T proinflamatorias desde el ganglio linf\u00e1tico hacia los linf\u00e1ticos de drenaje; el vedolizumab bloquea espec\u00edficamente la migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas T efectoras proinflamatorias de los vasos sangu\u00edneos a los tejidos intestinales; y los anti-TNF, los anti-IL12\/23 y los inhibidores de JAK bloquean la funci\u00f3n o la transcripci\u00f3n de las citocinas para romper el ciclo inflamatorio [5].<\/p>\n\n\n\n

Ustekinumab: Diferenciaci\u00f3n en c\u00e9lulas efectoras Th1 proinflamatorias<\/h3>\n\n\n\n

Una vista detallada de la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T auxiliares en los ganglios linf\u00e1ticos regionales muestra la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos que producen interleucina 12. De este modo, se encuentran con c\u00e9lulas T ingenuas, que experimentan una mayor diferenciaci\u00f3n en las denominadas c\u00e9lulas Th1. Estas c\u00e9lulas Th1 polarizadas poseen receptores de homing como el \u03b14\u03b27, que les permiten reinvadir la microbiota intestinal y expresar el receptor de la interleucina-12. El ustekinumab, que se dirige a la interleucina 12, puede suprimir esta v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n e inhibir as\u00ed la polarizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas Th1. El anticuerpo monoclonal humano se une espec\u00edficamente a la subunidad p40 de la IL-12\/23, impidiendo que la IL-12 y la IL-23 se unan a sus complejos receptores de la superficie celular, bloqueando as\u00ed las v\u00edas inflamatorias T helper (Th) 1 (IL-12) y Th17 (IL-23). El ustekinumab est\u00e1 aprobado en Suiza tanto para la EC como para la CU y se administra en infusi\u00f3n intravenosa durante la inducci\u00f3n a una dosis de inducci\u00f3n de 6 mg\/kg. Tras una \u00fanica infusi\u00f3n, se pasa a una terapia de mantenimiento con administraci\u00f3n subcut\u00e1nea, 90 mg, q12w\/q8w (revisi\u00f3n 1)<\/strong> [3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Ozanimod: migraci\u00f3n de c\u00e9lulas T efectoras proinflamatorias del ganglio linf\u00e1tico a los vasos linf\u00e1ticos drenantes<\/h3>\n\n\n\n

Tras el cebado de las c\u00e9lulas T, surgen c\u00e9lulas efectoras polarizadas. Estas c\u00e9lulas abandonan el ganglio linf\u00e1tico regional para llegar a los vasos linf\u00e1ticos eferentes y al torrente sangu\u00edneo. Se trata de un proceso activo que crea un gradiente quimiot\u00e1ctico mediado, al menos en parte, por la mol\u00e9cula S1P. La S1P se une al receptor S1P de las c\u00e9lulas T, esta v\u00eda permite que las c\u00e9lulas abandonen el ganglio linf\u00e1tico. El ozanimod, un agonista del receptor de S1P, interfiere con este punto final del gradiente e impide la salida de c\u00e9lulas T del ganglio linf\u00e1tico regional. De este modo, las c\u00e9lulas T afectadas, altamente polarizadas, ya no pueden volver a la circulaci\u00f3n. El agonista del receptor S1P, que se estudi\u00f3 previamente en pacientes con esclerosis m\u00faltiple, est\u00e1 aprobado en Suiza para la CU. Ozanimod se administra por v\u00eda oral en tres fases, 0,23 mg d\u00eda 1\u20134 qd; 0,46 mg d\u00eda 5\u20137 qd; y 0,92 mg qd a partir de entonces (Resumen 2)<\/strong> [3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

El ozanimod se considera una nueva opci\u00f3n para los pacientes con CU. Sin embargo, al tratarse de un agente biol\u00f3gico m\u00e1s reciente en el tratamiento de la EII, se necesitan m\u00e1s datos del mundo real, m\u00e1s all\u00e1 de los ensayos cl\u00ednicos, para evaluar en qu\u00e9 punto se integra el agonista del receptor de la S1P en la terapia de la EII, explica el Prof. Dr. Markus Neurath, director cl\u00ednico del Hospital Universitario de Erlangen. En particular, los efectos secundarios cardiovasculares reales y la necesidad de un ECG, ponen de relieve la falta de experiencia en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica rutinaria para que este f\u00e1rmaco se posicione finalmente en pacientes con CU, a\u00f1adi\u00f3 Neurath.<\/p>\n\n\n\n

Vedolizumab: migraci\u00f3n de c\u00e9lulas T efectoras proinflamatorias de los vasos sangu\u00edneos al tejido intestinal<\/h3>\n\n\n\n

El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina G1 (IgG1). Su mecanismo de acci\u00f3n selectivo en el intestino distingue al vedolizumab de los biol\u00f3gicos existentes para el tratamiento de la EII, que se basan en la inmunosupresi\u00f3n sist\u00e9mica. El anticuerpo de inmunoglobulina G1 (IgG1) bloquea espec\u00edficamente la \u03b14\u03b27-integrina en la superficie de la subpoblaci\u00f3n de linfocitos activados que circulan por el torrente sangu\u00edneo y que est\u00e1n predispuestos a dirigirse al tracto gastrointestinal. Este bloqueo interrumpe un mecanismo fisiopatol\u00f3gico esencial de la EII que suele permitir que los linfocitos se adhieran al endotelio del tracto gastrointestinal. Sin esta adhesi\u00f3n, los linfocitos ya no pueden migrar del torrente sangu\u00edneo al tracto gastrointestinal inflamado, lo que hace que la inflamaci\u00f3n localizada remita y sienta las bases para el control a largo plazo de la enfermedad. El vedolizumab no interrumpe el mecanismo de homing de las poblaciones de linfocitos hacia otros tejidos, por ejemplo hacia el sistema nervioso central (SNC), sino que act\u00faa como un f\u00e1rmaco dirigido selectivamente a la pared intestinal mediante una inmunosupresi\u00f3n no sist\u00e9mica. El anticuerpo inmunoglobulina G1 (IgG1) est\u00e1 aprobado para la EC y la CU y se administra por v\u00eda intravenosa (300 mg semana 0,2,6; despu\u00e9s 300 mg q8w) o subcut\u00e1nea (300 mg semana 0,2; despu\u00e9s 108 mg q2w) (Visi\u00f3n general 3)<\/strong> [3,4,6].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Efectos proinflamatorios pleiotr\u00f3picos del TNF <\/h3>\n\n\n\n

El TNF es un mediador crucial en el control de los procesos inflamatorios intestinales y se utiliza en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica habitual desde hace m\u00e1s de 20 a\u00f1os. El TNF y sus receptores est\u00e1n implicados de forma crucial en la patog\u00e9nesis de la EII. Por ejemplo, se hallaron niveles elevados de la forma soluble de TNFR1 y TNFR2 tanto en pacientes con EC como con CU, y su expresi\u00f3n se correlacion\u00f3 con la actividad de la enfermedad.<\/p>\n\n\n\n

Los anticuerpos anti-TNF bloquean tanto la forma precursora transmembrana (mTNF) como la forma soluble (sTNF), reduciendo as\u00ed el medio proinflamatorio en el intestino al bloquear la interacci\u00f3n entre el TNF y el receptor del TNF, bloqueando as\u00ed varios tipos proinflamatorios de c\u00e9lulas inmunitarias. Adem\u00e1s, el TNF provoca la muerte de las c\u00e9lulas epiteliales. As\u00ed pues, los anticuerpos anti-TNF tienen varios mecanismos de acci\u00f3n que pueden utilizarse en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica en pacientes con EII tanto con EC como con CU. Entre los anticuerpos anti-TNF de eficacia probada para uso cl\u00ednico rutinario se encuentran el infliximab, el adalimumab, el golimumab y el certoliizumab pegol, cada uno con diferentes aplicaciones. Algunos de ellos est\u00e1n disponibles para terapia intravenosa, unos pocos est\u00e1n disponibles tanto para terapia subcut\u00e1nea como intravenosa y otros s\u00f3lo est\u00e1n disponibles para administraci\u00f3n subcut\u00e1nea (revisi\u00f3n 4) <\/strong>[7].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Seg\u00fan Neurath, los distintos anticuerpos anti-TNF han demostrado su eficacia en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y a\u00fan hoy se utilizan de forma selectiva. La v\u00eda intravenosa o subcut\u00e1nea depende en cierta medida del contexto cl\u00ednico. Si la actividad cl\u00ednica es elevada o si el paciente est\u00e1 hospitalizado, la administraci\u00f3n intravenosa es sin duda una buena forma de administrar anticuerpos anti-TNF, especialmente en pacientes con una actividad muy elevada que pierden muchos anticuerpos en las heces. Neurath a\u00f1ade que no es absolutamente necesario determinar las mediciones del nivel de valle ni comprobar el estado de los anticuerpos. Por lo general, esto s\u00f3lo se hace en pacientes con falta de respuesta o p\u00e9rdida secundaria de eficacia, o en pacientes que no logran la respuesta cl\u00ednica primaria deseada. En este caso, hay varias opciones, a\u00f1ade Neurath: cambiar a otro agente o a\u00f1adir un inmunosupresor como la azatioprina para suprimir las respuestas de las c\u00e9lulas B y los anticuerpos antif\u00e1rmaco. El ensayo SONIC ya ha demostrado que la terapia combinada como azatioprina m\u00e1s infliximab es superior a la monoterapia con s\u00f3lo uno de los dos. Sin embargo, la terapia combinada debe depender de la actividad cl\u00ednica. Alternativamente, el paciente puede ser monitorizado cl\u00ednicamente, por ejemplo con ecograf\u00edas para proteger los niveles de PCR y las actividades cl\u00ednicas para determinar si el paciente est\u00e1 en remisi\u00f3n cl\u00ednica. Si surgen problemas, la terapia puede entonces intensificarse, por ejemplo acortando el intervalo de infusi\u00f3n y aumentando la dosis del agente activo, o cambiarse a otra clase de agentes biol\u00f3gicos.<\/p>\n\n\n\n

Actividad de las c\u00e9lulas efectoras Th17 proinflamatorias<\/h3>\n\n\n\n

El ustekinumab es un anticuerpo que no s\u00f3lo bloquea la IL 12, sino tambi\u00e9n la interleucina 23. La IL-23 conduce a la activaci\u00f3n y el mantenimiento de las funciones efectoras de las c\u00e9lulas Th17 proinflamatorias en el tejido intestinal. Ustekinumab reduce la actividad de las c\u00e9lulas Th17 proinflamatorias en el tejido intestinal mediante el bloqueo de la interacci\u00f3n Il-23\/Il-23R. Bas\u00e1ndose en estos hallazgos, actualmente se est\u00e1 intentando desarrollar antagonistas selectivos contra la interleucina 23. No est\u00e1n dirigidos a la subunidad P40, como es el caso del ustekinumab, sino a la subunidad P19, que es exclusiva de la interleucina 23 y no se encuentra en la interleucina 12. Algunos agentes para ello ya se encuentran en ensayos cl\u00ednicos y tarde o temprano se utilizar\u00e1n en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, por ejemplo el risankizumab, el mirikizumab, el guselkumab y el brazikumab. Adem\u00e1s, algunos datos preliminares sugieren que los bloqueantes P19 tambi\u00e9n pueden ser eficaces cuando los bloqueantes P40 no han funcionado previamente (revisi\u00f3n 5) <\/strong>[3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Se\u00f1alizaci\u00f3n de citoquinas a trav\u00e9s de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK\/STAT<\/h3>\n\n\n\n

La v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la quinasa Janus y activadora de la transcripci\u00f3n (JAK-STAT) desempe\u00f1a un papel importante en la transmisi\u00f3n de se\u00f1ales desde los receptores de la membrana celular hasta el n\u00facleo. Muchas citoquinas proinflamatorias inducen la transcripci\u00f3n de genes efectores en la c\u00e9lula diana mediante la activaci\u00f3n de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n JAK\/STAT espec\u00edficas. La familia JAK humana consta de cuatro JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. El tofacitinib, un inhibidor que se dirige principalmente a las JAK 1 y JAK 3, y en menor medida a la JAK 2, reduce la transcripci\u00f3n de los genes efectores y de se\u00f1alizaci\u00f3n proinflamatorios mediante el bloqueo de la actividad de la quinasa JAK. El tofacitinib es una peque\u00f1a mol\u00e9cula que act\u00faa simult\u00e1neamente sobre varias citocinas y est\u00e1 disponible por v\u00eda oral. Sin embargo, hasta ahora el inhibidor s\u00f3lo ha sido aprobado para la CU, pero no para la EC (resumen 6) <\/strong>[8\u201310].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Debido a su actividad inmunomoduladora y al riesgo de acontecimientos cardiovasculares y tromboemb\u00f3licos, se han impuesto restricciones de uso desde que se aprob\u00f3 el tofacitinib, por lo que no es el f\u00e1rmaco de primera elecci\u00f3n, dijo Neurath. En particular, los pacientes de edad avanzada con enfermedades cardiovasculares y un riesgo potencialmente mayor de episodios tromboemb\u00f3licos deben someterse a pruebas minuciosas antes de iniciar la terapia. <\/p>\n\n\n\n

En Suiza, actualmente s\u00f3lo se dispone de tofacitinib para la inhibici\u00f3n de JAK. Sin embargo, debido a la diversidad de estudios, cada vez se aprueban m\u00e1s inhibidores de JAK o se encuentran en ensayos cl\u00ednicos, por lo que tarde o temprano se dispondr\u00e1 de toda una gama de inhibidores de JAK para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Aqu\u00ed, los cambios m\u00e1s peque\u00f1os en la afinidad de las mol\u00e9culas supondr\u00e1n una gran diferencia cl\u00ednica. Seg\u00fan Neurath, podr\u00eda haber diferencias relevantes entre los distintos inhibidores de JAK-1, por ejemplo, pero esto a\u00fan debe investigarse. La patog\u00e9nesis deja claro que estos agentes interfieren en la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias. Ser\u00e1 interesante comparar la eficacia, pero sobre todo el perfil de seguridad, a\u00f1ade Neurath. Esto se debe a que la seguridad, en particular, desempe\u00f1a un papel decisivo para la rutina cl\u00ednica, pero tambi\u00e9n para los pacientes.<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Opciones futuras y terapias combinadas para la EII<\/h3>\n\n\n\n

Seg\u00fan Neurath, se dispone de los primeros datos de un estudio de combinaci\u00f3n con bloqueantes P19 m\u00e1s anticuerpos anti-TNF y se est\u00e1n realizando m\u00e1s estudios [11]. Esencialmente, aqu\u00ed se utiliz\u00f3 una terapia combinada para inducir la remisi\u00f3n, por lo que no se trata de una terapia combinada de por vida. Sin embargo, podr\u00eda ser una opci\u00f3n para los pacientes dif\u00edciles de tratar. El vedolizimab en particular parece ser un socio atractivo para las terapias combinadas porque tiene un mecanismo de acci\u00f3n molecular muy diferente en comparaci\u00f3n con otros agentes, por lo que es f\u00e1cil al menos postular que podr\u00eda haber sinergias, a\u00f1adi\u00f3 Neurath. Adem\u00e1s, es un agente muy seguro que tiene un buen perfil de seguridad, lo que lo convierte en una l\u00ednea de base ideal para cualquier enfoque combinado. Sin embargo, Neurath no ve mucho potencial en la combinaci\u00f3n de inhibidores de JAK con agentes biol\u00f3gicos.<\/p>\n\n\n\n

Mensajes para llevar a casa<\/strong><\/p>\n\n\n\n