{"id":361764,"date":"2023-06-23T23:00:00","date_gmt":"2023-06-23T21:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-objetivo-a-la-vista-resultados-optimos-para-los-pacientes-hematologicos\/"},"modified":"2023-08-24T06:36:42","modified_gmt":"2023-08-24T04:36:42","slug":"el-objetivo-a-la-vista-resultados-optimos-para-los-pacientes-hematologicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-objetivo-a-la-vista-resultados-optimos-para-los-pacientes-hematologicos\/","title":{"rendered":"El objetivo a la vista: Resultados \u00f3ptimos para los pacientes hematol\u00f3gicos"},"content":{"rendered":"\n

En hematolog\u00eda, la reuni\u00f3n anual de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda <\/em>es una de las<\/em> citas del calendario anual. La asociaci\u00f3n promueve la excelencia en la atenci\u00f3n al paciente, la investigaci\u00f3n y la educaci\u00f3n en hematolog\u00eda. En consecuencia, el congreso transmite los \u00faltimos y m\u00e1s innovadores hallazgos y resultados de la investigaci\u00f3n sobre las enfermedades hematol\u00f3gicas. Abarcar\u00e1 la investigaci\u00f3n y la pr\u00e1ctica cl\u00ednicas, la investigaci\u00f3n b\u00e1sica y traslacional, y los \u00faltimos enfoques para el diagn\u00f3stico y el tratamiento.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Un grupo de investigadores est\u00e1 investigando una nueva terapia CAR para la leucemia mieloide aguda (LMA) cuyos resultados precl\u00ednicos son alentadores [1]. El concepto denominado ADCLEC.syn1 utiliza receptores cooperativos dirigidos a ADGRE2 y CLEC12A. De este modo, se eliminar\u00e1 la LMA y se minimizar\u00e1n al mismo tiempo las toxicidades hematol\u00f3gicas. As\u00ed lo ha demostrado una amplia serie de modelos de eficacia y toxicidad in vivo. Las terapias CAR para la LMA se enfrentan a obst\u00e1culos debidos a la heterogeneidad clonal y a la similitud con la hematopoyesis temprana normal, que pueden dar lugar a escapes de ant\u00edgenos y toxicidades hematol\u00f3gicas. El presente estudio investig\u00f3 la expresi\u00f3n cuantitativa de las dianas de superficie en la LMA y los tejidos normales para determinar las ventanas terap\u00e9uticas que pueden ser explotadas por novedosos dise\u00f1os combinatorios de CAR. As\u00ed, se desarroll\u00f3 ADCLEC.syn1, una novedosa terapia combinatoria CAR que se dirige conjuntamente a ADGRE2 y CLEC12A para la eliminaci\u00f3n selectiva de las c\u00e9lulas de la LMA con bajos niveles de ADGRE2 y la preservaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre y progenitoras hematopoy\u00e9ticas normales. (Fig. 1).<\/strong> Los investigadores correlacionaron la expresi\u00f3n del ant\u00edgeno diana con la eficacia de las c\u00e9lulas T ADCLEC.syn1 y CD33-CAR utilizando xenoinjertos de LMA. Los resultados mostraron que el ADCLEC.syn1 induc\u00eda una remisi\u00f3n duradera en varias l\u00edneas celulares de LMA humana representativas de los fenotipos de los pacientes con LMA en reca\u00edda\/refractaria. Sin embargo, los ratones que hab\u00edan recibido injertos de LMA y hab\u00edan sido reconstituidos con c\u00e9lulas hematopoy\u00e9ticas humanas normales s\u00f3lo respondieron al ADCLEC.syn1 pero no al CD33-CAR. Estos resultados ponen de relieve la importancia del perfil cuantitativo de dianas de CAR en la LMA. ADCLEC.syn1 se est\u00e1 investigando ahora en un primer ensayo cl\u00ednico de fase I en humanos para la LMA en reca\u00edda\/refractaria.<\/p>\n

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Progresos en APL<\/h3>\n\n

La leucemia promieloc\u00edtica aguda (LPA), considerada en su d\u00eda una de las formas de leucemia mieloide aguda m\u00e1s r\u00e1pidamente mortales, ha mostrado notables progresos en los resultados de su tratamiento. Un estudio que utiliz\u00f3 datos del registro HARMONY con una gran cohorte de pacientes confirm\u00f3 que la terapia combinada de \u00e1cido transretinoico total (ATRA) y tri\u00f3xido de ars\u00e9nico (ATO) dio lugar a tasas de supervivencia global a 10 a\u00f1os del 85-92% en pacientes con LPA [2]. El registro HARMONY incluye a 1868 pacientes con LPA, procedentes de dos ensayos cl\u00ednicos y registros nacionales de seis pa\u00edses, diagnosticados entre 2007 y 2020. De ellos, 937 pacientes cumplieron los requisitos de calidad de los datos y se incluyeron en el presente an\u00e1lisis. Los datos se armonizaron utilizando un modelo de datos comunes de la Observational Medical Outcomes Partnership y se registraron en la plataforma de macrodatos HARMONY. Los resultados del an\u00e1lisis mostraron que los pacientes tratados con el r\u00e9gimen ATRA-ATO ten\u00edan una tasa de supervivencia global (SG) a 10 a\u00f1os del 92% en comparaci\u00f3n con el 75% de los pacientes tratados con el r\u00e9gimen ATRA-idarubicina (AIDA) (Tab. 1)<\/strong>. El beneficio para la supervivencia fue el mismo en los distintos grupos de riesgo definidos por la puntuaci\u00f3n de riesgo de Sanz. La edad tambi\u00e9n desempe\u00f1\u00f3 un papel importante en la supervivencia, y los pacientes m\u00e1s j\u00f3venes (<50 a\u00f1os) obtuvieron mejores resultados. Sin embargo, la tasa de muertes tempranas (<30 d\u00edas despu\u00e9s del diagn\u00f3stico) fue similar en ambos grupos (3,4%-5,7%). En conjunto, estos resultados en una gran cohorte internacional de pacientes confirman el importante beneficio para la supervivencia de la terapia ATRA-ATO sin quimioterapia para los pacientes con LPA, independientemente de su perfil de riesgo, y aportan valiosas ideas para el tratamiento de la LPA.<\/p>\n

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\u00bfCuraci\u00f3n funcional en la TDT?<\/h3>\n\n

Los resultados provisionales iniciales son alentadores [3]: Un ensayo de fase III de autotemcel exagamglog\u00e9nico (exa-cel), una terapia celular no v\u00edrica, est\u00e1 alimentando la esperanza de una cura funcional \u00fanica para los pacientes con \u03b2-talasemia dependiente de transfusi\u00f3n (TDT). Se demostraron resultados significativos en la independencia de las transfusiones, la mejora de los niveles de hemoglobina y la calidad de vida. Exa-cel reactiva la s\u00edntesis de hemoglobina fetal (HbF) mediante la edici\u00f3n gen\u00e9tica ex vivo CRISPR\/Cas9, dirigida al gen BCL11A en c\u00e9lulas madre y progenitoras hematopoy\u00e9ticas CD34+ aut\u00f3logas. De los 48 pacientes con TDT que recibieron exa-cel, 27 fueron evaluables para los criterios de valoraci\u00f3n del estudio en el an\u00e1lisis intermedio preespecificado. Los que fueron independientes de las transfusiones durante \u226512 meses tuvieron un tiempo medio hasta la \u00faltima transfusi\u00f3n de 37 d\u00edas tras la infusi\u00f3n de exa-cel y permanecieron libres de transfusiones durante 12,1-40,7 meses. Los niveles de hemoglobina, as\u00ed como los alelos BCL11A editados en las c\u00e9lulas CD34+ de la m\u00e9dula \u00f3sea y en las c\u00e9lulas sangu\u00edneas nucleadas perif\u00e9ricas, permanecieron estables a lo largo del tiempo.<\/p>\n\n

El estudio tambi\u00e9n observ\u00f3 mejoras significativas en la calidad de vida y un injerto satisfactorio de neutr\u00f3filos y plaquetas en todos los pacientes, lo que pone de relieve la eficacia de la terapia. El perfil de seguridad de exa-cel fue coherente con el r\u00e9gimen de acondicionamiento mieloablativo basado en busulf\u00e1n y los procedimientos de trasplante aut\u00f3logo, con acontecimientos adversos manejables. Todos los acontecimientos adversos graves se resolvieron y no hubo muertes, retiradas del estudio ni neoplasias.<\/p>\n\n

Eritrocitosis incontrolada en la policitemia vera<\/h3>\n\n

El estudio REVIVE investig\u00f3 la eficacia de la rusfertida, un nuevo mim\u00e9tico de la hepcidina, en pacientes con policitemia vera (PV) [4]. La rusfertida inhibe la producci\u00f3n de gl\u00f3bulos rojos en los pacientes con PV al limitar la disponibilidad de hierro. El estudio utiliz\u00f3 una prote\u00edna sint\u00e9tica similar a la hepcidina, que normalmente produce el h\u00edgado y regula el transporte de hierro, para tratar la eritrocitosis asociada a la PV (producci\u00f3n excesiva de gl\u00f3bulos rojos). La fase de retirada aleatoria de 12 semanas del estudio cumpli\u00f3 el criterio de valoraci\u00f3n principal y demostr\u00f3 la gran eficacia de la rusfertida para controlar la eritrocitosis, una caracter\u00edstica clave de la PV que aumenta el riesgo de complicaciones tromboemb\u00f3licas y cardiovasculares.<\/p>\n\n

El estudio de fase II reclut\u00f3 a pacientes diagnosticados de PV seg\u00fan los criterios de la OMS de 2016 y que requirieron un n\u00famero excesivo de flebotom\u00edas terap\u00e9uticas (PT) en pacientes tratados con PT sola o con agentes de citorreducci\u00f3n (CYTO). La rusfertida, administrada por v\u00eda subcut\u00e1nea una vez a la semana, se a\u00f1adi\u00f3 a la terapia PV anterior. Durante la fase de retirada, se asign\u00f3 aleatoriamente a los pacientes a continuar el tratamiento con rusfertida durante 12 semanas o a recibir placebo. Los datos de la fase de retirada aleatoria mostraron la eficacia superior de la rusfertida en comparaci\u00f3n con el placebo. Los pacientes mostraron una tasa de respuesta estad\u00edsticamente significativa (sin TP) del 69,2% frente al 18,5% del grupo placebo. Adem\u00e1s, el tratamiento con rusfertida se asoci\u00f3 a un control sostenido del hematocrito (HCT) en comparaci\u00f3n con el placebo. La tasa de pacientes libres de TP alcanz\u00f3 el 92,3%. En general, el tratamiento fue bien tolerado, y la mayor\u00eda de los acontecimientos adversos fueron reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n de gravedad leve a moderada que disminuyeron con el tratamiento continuado.<\/p>\n\n

Los resultados positivos demuestran la eficacia y tolerabilidad de la rusfertida como terapia altamente eficaz para la eritrocitosis incontrolada y los s\u00edntomas asociados en la PV y representan un avance significativo en el tratamiento de esta neoplasia mieloproliferativa maligna. El compuesto ofrece un enfoque novedoso basado en un mim\u00e9tico hormonal que act\u00faa selectivamente sobre la eritrocitosis incontrolada, proporcionando un control sostenido y duradero de la HCT y una mejora de los s\u00edntomas relacionados con la PV.<\/p>\n\n

Tratamiento de la anemia en LR-MDS<\/h3>\n\n

El ensayo de fase III COMMANDS mostr\u00f3 resultados prometedores en el tratamiento de la anemia asociada a los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos de bajo riesgo (LR-MDS) [5]. En un an\u00e1lisis provisional previamente planificado, el luspatercept mostr\u00f3 beneficios cl\u00ednicos significativos en pacientes con SDM-LR sin AEE en comparaci\u00f3n con el tratamiento est\u00e1ndar con epoetina alfa. Estos hallazgos tienen el potencial de cambiar el panorama del tratamiento de los pacientes con LR-MDS que dependen de las transfusiones. Los pacientes con LR-MDS que padecen anemia cr\u00f3nica sufren una mayor morbilidad, sobrecarga de hierro y una menor supervivencia. El tratamiento est\u00e1ndar actual, los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), s\u00f3lo consiguen resultados sub\u00f3ptimos en estos pacientes. El an\u00e1lisis provisional evalu\u00f3 la eficacia y seguridad de luspatercept y epoetina alfa en 356 pacientes con SDM-LR sin AEE y dependientes de transfusi\u00f3n. El criterio de valoraci\u00f3n primario del estudio fue el logro de la independencia de la transfusi\u00f3n de gl\u00f3bulos rojos (ITR) durante \u226512 semanas con un aumento simult\u00e1neo de la hemoglobina media de al menos 1,5 g\/dL durante las primeras 24 semanas. El 59% de los pacientes tratados con luspatercept lograron un IT-RBC y un aumento concomitante de la hemoglobina en comparaci\u00f3n con el 31% del grupo de epoetina alfa. Se observ\u00f3 un beneficio cl\u00ednico en todos los subgrupos. La consecuci\u00f3n de los criterios de valoraci\u00f3n secundarios tambi\u00e9n fue favorable al luspatercept, incluida la mejora hematol\u00f3gica. Los pacientes con mutaciones gen\u00e9ticas espec\u00edficas asociadas a los SMD, como SF3B1, SF3B1a, ASXL1 y TET2, respondieron mejor que la media al luspatercept, independientemente de su carga global de mutaciones. El luspatercept tuvo un perfil de seguridad favorable, con acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de leves a moderados. La tasa de mortalidad global fue similar en los grupos de luspatercept y epoetina alfa.<\/p>\n\n

Tratar eficazmente la LLC<\/h3>\n\n

El estudio CLL14, una investigaci\u00f3n sobre el tratamiento de la leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC), ha proporcionado hallazgos recientes sobre los resultados a largo plazo de los pacientes tratados con venetoclax-obinutuzumab (Ven-Obi) [6]. Los resultados demuestran una eficacia y seguridad sostenidas y podr\u00edan establecer a Ven-Obi como la opci\u00f3n de tratamiento preferida para los pacientes con LLC, incluidos aquellos con enfermedad concomitante. En este estudio en curso, 432 pacientes con LLC no tratados previamente fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con Ven-Obi o clorambucil-obinutuzumab (Clb-Obi). Tras una mediana de tiempo de seguimiento de 76,4 meses, Ven-Obi mostr\u00f3 una mejor supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) que Clb-Obi (mediana de SLP 76,2 frente a 36,4 meses). Es importante destacar que, incluso despu\u00e9s de seis a\u00f1os, la tasa de SLP estimada para Ven-Obi fue del 53,1% en comparaci\u00f3n con el 21,7% para Clb-Obi. El estudio tambi\u00e9n demostr\u00f3 que Ven-Obi dio lugar a un tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT) significativamente mayor en comparaci\u00f3n con Clb-Obi (TTNT a 6 a\u00f1os del 65,2% frente al 37,1%) (Fig. 2)<\/strong>. Estos resultados positivos se observaron en todos los grupos de riesgo, incluidos los pacientes con caracter\u00edsticas de LLC de alto riesgo. Adem\u00e1s, Ven-Obi mostr\u00f3 una excelente respuesta a la enfermedad m\u00ednima residual (EMR), con un 7,9% de pacientes sin niveles detectables de EMR cinco a\u00f1os despu\u00e9s del tratamiento, en comparaci\u00f3n con el 1,9% con Clb-Obi. No se detectaron nuevas se\u00f1ales de seguridad.<\/p>\n\n

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Ven-Obi ofrece una remisi\u00f3n sostenida, altas tasas de enfermedad m\u00ednima residual indetectable y un tiempo prolongado hasta el siguiente tratamiento. M\u00e1s de la mitad de los pacientes siguen en remisi\u00f3n cinco a\u00f1os despu\u00e9s de finalizar el tratamiento y la mayor\u00eda no necesita tratamiento de segunda l\u00ednea.<\/p>\n\n

Hemocromatosis hereditaria<\/h3>\n\n

La homocigosis de la variante HFE C282Y causa la hemocromatosis hereditaria, que puede provocar diabetes, enfermedades hep\u00e1ticas y cardiacas. Un estudio ha comprobado ahora si la homocigosis C282Y aumenta el riesgo de diabetes, enfermedades hep\u00e1ticas y cardiopat\u00edas, incluso en personas con un nivel normal de hierro plasm\u00e1tico, saturaci\u00f3n de transferrina o ferritina [7]. Tambi\u00e9n se investig\u00f3 si los homocigotos C282Y con diabetes, enfermedades hep\u00e1ticas o card\u00edacas tienen un mayor riesgo de muerte en comparaci\u00f3n con los no portadores de estas enfermedades. Un total de 132 542 individuos consecutivos de una cohorte de poblaci\u00f3n general fueron genotipados para la variante HFE C282Y y se encontraron 422 homocigotos. Se realiz\u00f3 un seguimiento prospectivo de los individuos durante un m\u00e1ximo de 27 a\u00f1os. La informaci\u00f3n sobre los contactos hospitalarios proced\u00eda del registro nacional de pacientes, en el que se inscriben todos los hospitales daneses. <\/p>\n\n

Durante el periodo de seguimiento, 17.688 personas murieron por cualquier causa, mientras que 7.702, 2.804 y 21.769 personas fueron hospitalizadas por diabetes, enfermedades hep\u00e1ticas y cardiopat\u00edas, respectivamente. Al comparar los homocigotos C282Y con los no portadores, los cocientes de riesgo fueron de 1,66 para la diabetes, 2,16 para la enfermedad hep\u00e1tica y 0,98 para la enfermedad cardiaca. El riesgo de diabetes aument\u00f3 incluso en los homocigotos C282Y con hierro, saturaci\u00f3n de transferrina o ferritina normales (4,35; 1,81-10,48). Los homocigotos C282Y con diabetes ten\u00edan un cociente de riesgo de muerte por cualquier causa de 1,94 en comparaci\u00f3n con los no portadores con diabetes. El porcentaje de todas las muertes en homocigotos C282Y que te\u00f3ricamente podr\u00edan evitarse si se eliminara una sola enfermedad fue del 27,3% para la diabetes y del 14,4% para la enfermedad hep\u00e1tica. Los resultados sugieren que la estrategia actual de tratamiento de la hemocromatosis, centrada en reducir la ferritina, es insuficiente para reducir el riesgo de diabetes y el riesgo de morir por esta causa.<\/p>\n\n

Congreso 2023 de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda (EHA)<\/em><\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Hauber S, et al.: Novel CAR Therapy for Acute Myeloid Leukemia Targeting ADGRE2 and CLEC12A Shows Favorable Pre-Clinical Outcomes. S104. 10.06.2023. EHA 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Voso MT, et al: El r\u00e9gimen ATRA-ATO proporciona una ventaja significativa en la supervivencia de los pacientes con leucemia promieloc\u00edtica aguda. S136. 11.06.2023. EHA 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Locatelli F, et al.: Exagamglogene Autotemcel: A Potential One-Time Functional Cure for Patients with Transfusion-Dependent \u03b2-Thalassemia. S270. 11.06.2023. EHA 2023.<\/li>\n\n\n\n
  4. Hoffman R, et al.: Rusfertide Therapy Serves as a Novel Effective Treatment for Uncontrolled Erythrocytosis in Polycythemia Vera. LB2710. 11.06.2023. EHA 2023<\/li>\n\n\n\n
  5. Della Porta MG, et al.: Luspatercept Is Superior to Epoetin Alfa in Treating Anemia in Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. S102. 10.06.2023. EHA 2023.<\/li>\n\n\n\n
  6. Al-Sawaf O, et al.: Long-Term CLL14 Study Confirms Venetoclax-Obinutuzumab as Effective Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. S145. 09.06.2023. EHA 2023.<\/li>\n\n\n\n
  7. Mottelson M, et al.: Individuals with HFE C282Y Homozygosity and Diabetes habe almost two-fold risk of death compared to non-carriers with diabetes: A prospective study of a 132,542-individual general population cohort. S280. EHA 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2023; 11(3): 26\u201328<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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