{"id":366614,"date":"2023-10-13T00:01:00","date_gmt":"2023-10-12T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/los-resultados-del-ensayo-de-fase-iii-stellar-muestran-progresos-terapeuticos\/"},"modified":"2023-10-13T12:22:37","modified_gmt":"2023-10-13T10:22:37","slug":"los-resultados-del-ensayo-de-fase-iii-stellar-muestran-progresos-terapeuticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/los-resultados-del-ensayo-de-fase-iii-stellar-muestran-progresos-terapeuticos\/","title":{"rendered":"Los resultados del ensayo de fase III STELLAR muestran progresos terap\u00e9uticos"},"content":{"rendered":"\n

En la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar, el sotatercept mejor\u00f3 los criterios de valoraci\u00f3n primarios y secundarios y, por tanto, numerosos par\u00e1metros de la enfermedad en un estudio de fase 3, adem\u00e1s de la terapia combinada est\u00e1ndar. La mol\u00e9cula se dirige a un nuevo mecanismo de acci\u00f3n.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La hipertensi\u00f3n arterial pulmonar es una enfermedad caracterizada por la remodelaci\u00f3n proliferativa de las peque\u00f1as arterias pulmonares y el estrechamiento progresivo de las luces [2]. El aumento resultante de la presi\u00f3n en las arterias pulmonares somete al coraz\u00f3n a una gran tensi\u00f3n y provoca el fallo del ventr\u00edculo derecho y la muerte. Los tratamientos disponibles en la actualidad incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa-5, antagonistas de los receptores de endotelina, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y agentes dirigidos a la v\u00eda de la prostaciclina [3,4]. Administrados solos o en combinaci\u00f3n, estos tratamientos mejoran la hemodin\u00e1mica pulmonar, la capacidad de ejercicio y la supervivencia sin progresi\u00f3n en pacientes con hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. La mediana de supervivencia se sit\u00faa entre cinco y siete a\u00f1os tras el diagn\u00f3stico [5]. La morbilidad y mortalidad persistentemente elevadas subrayan la necesidad de opciones de tratamiento adicionales dirigidas a nuevas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n implicadas en el remodelado vascular pulmonar.<\/p>\n\n

La remodelaci\u00f3n de los vasos pulmonares afecta a todas las capas de la pared vascular y est\u00e1 impulsada principalmente por el aumento de la proliferaci\u00f3n y la disminuci\u00f3n de la apoptosis de las c\u00e9lulas endoteliales y del m\u00fasculo liso [6]. Investigaciones recientes han destacado el papel de la transducci\u00f3n de se\u00f1ales alterada por miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante \u03b2 (TGF-\u03b2), incluido el receptor de la prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3sea tipo II, el receptor de activina tipo IIA (ActRIIA) y los ligandos ActRIIA activina A, activina B, factor de diferenciaci\u00f3n del crecimiento 8 (GDF8) y GDF11. Se cree que un cambio hacia la se\u00f1alizaci\u00f3n proliferativa y antiapopt\u00f3tica por parte de estos miembros de la superfamilia TGF-\u03b2 es un mecanismo importante que impulsa el remodelado vascular pulmonar en pacientes con hipertensi\u00f3n arterial pulmonar [7\u20139].<\/p>\n\n

Equilibrio entre se\u00f1ales pro y antiproliferativas<\/h3>\n\n

Sotatercept es una prote\u00edna de fusi\u00f3n de primera clase que consiste en el dominio Fc de IgG humana unido al dominio extracelular de ActRIIA humana, que act\u00faa como una trampa de ligando para miembros seleccionados de la superfamilia TGF-\u03b2. Se cree que la inhibici\u00f3n de estos ligandos por el sotatercept reequilibra la homeostasis vascular pulmonar hacia una se\u00f1alizaci\u00f3n inhibidora del crecimiento y proapopt\u00f3tica. En modelos animales de hipertensi\u00f3n pulmonar, el sotatercept inhibi\u00f3 la proliferaci\u00f3n celular, promovi\u00f3 la apoptosis y alivi\u00f3 la inflamaci\u00f3n en las paredes vasculares, lo que condujo a una remodelaci\u00f3n inversa y al restablecimiento de la permeabilidad vascular [9\u201311].<\/p>\n\n

El estudio de fase 2 PULSAR ya mostr\u00f3 resultados alentadores<\/h3>\n\n

En el estudio de fase 2 PULSAR, en el que participaron 106 pacientes que recib\u00edan tratamiento de fondo para la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar, mejor\u00f3 la hemodin\u00e1mica pulmonar (incluidas la resistencia vascular pulmonar y la presi\u00f3n arterial pulmonar), los niveles s\u00e9ricos de p\u00e9ptido natriur\u00e9tico N-terminal tipo B (NT-proBNP) y la capacidad de ejercicio (medida por la distancia de 6 minutos andando) a las 24 semanas de tratamiento con sotatercept administrado por v\u00eda subcut\u00e1nea cada tres semanas a una dosis de 0,3 \u00f3 0,7 mg por kilogramo de peso corporal [12]. Las mejoras se observaron en las primeras 24 semanas de tratamiento y se mantuvieron durante un periodo de 18 a 24 meses con una terapia continuada con sotatercept [13]. <\/p>\n\n

Tras los alentadores resultados del ensayo de fase 2, el sotatercept se ha sometido ahora a la prueba cl\u00ednica de fase 3 en el ensayo doble ciego STELLAR. “Los datos de nuestro estudio establecen el beneficio cl\u00ednico del sotatercept como nuevo enfoque para la HAP en combinaci\u00f3n con f\u00e1rmacos establecidos, un verdadero cambio de paradigma”, afirm\u00f3 el primer autor del estudio, el Prof. Marius H\u00f6per, director adjunto del Departamento de Neumolog\u00eda y Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Hannover, en el Congreso ACC 2023 de Nueva Orleans [1]. <\/p>\n\n

Estudio doble ciego STELLAR con 323 pacientes con HAP<\/h3>\n\n

De los 434 pacientes elegibles para el ensayo, 323 fueron aleatorizados y asignados (proporci\u00f3n 1:1) a sotatercept (163 pacientes) o placebo (160 pacientes) en combinaci\u00f3n con un tratamiento de fondo estable. Se administr\u00f3 sotatercept o placebo (soluci\u00f3n salina) cada 21 d\u00edas mediante inyecci\u00f3n subcut\u00e1nea. El sotatercept se administr\u00f3 a una dosis inicial de 0,3 mg por kilogramo en la visita 1 y se aument\u00f3 hasta la dosis objetivo de 0,7 mg por kilogramo en la visita 2 (d\u00eda 21, con una ventana temporal de \u00b1 3 d\u00edas). Los pacientes siguieron recibiendo una dosis de 0,7 mg por kilogramo durante todo el periodo de estudio, a menos que el protocolo justificara una reducci\u00f3n de la dosis. <\/p>\n\n

Las caracter\u00edsticas demogr\u00e1ficas y cl\u00ednicas de los pacientes al inicio del estudio fueron en general similares en los dos grupos. La poblaci\u00f3n del estudio era relativamente joven (edad media de 47,9 \u00b1 14,8 a\u00f1os), con un tiempo medio desde el diagn\u00f3stico de 8,8 a\u00f1os. En total, 198 de los 323 pacientes aleatorizados (61,3%) recibieron terapia triple y 129 (39,9%) recibieron terapia de infusi\u00f3n de prostaciclina en el momento de la inclusi\u00f3n en el estudio.<\/p>\n\n

Mejora de numerosos componentes de la enfermedad <\/h3>\n\n

El cambio medio observado con respecto al valor basal en la distancia caminada de 6 minutos en la semana 24 fue de 40,1 m (intervalo de confianza del 95%) en el grupo de sotatercept y de -1,4 m (intervalo de confianza del 95%) en el grupo de placebo (fig. 1)<\/strong> [14]. En el an\u00e1lisis preespecificado del criterio de valoraci\u00f3n primario, la mediana del cambio con respecto al valor inicial en la distancia recorrida caminando durante 6 minutos fue de 34,4 m en el grupo de sotatercept y de 1,0 m en el grupo de placebo. Los resultados de un an\u00e1lisis post hoc de la distancia caminada de 6 minutos fueron coherentes con los del an\u00e1lisis preespecificado: La mediana del cambio respecto al valor basal en la semana 24 fue de 34,4 m en el grupo de sotatercept y de 5,4 m en el grupo de placebo. La magnitud del efecto del tratamiento sobre la distancia caminada de 6 minutos fue independiente de los datos perdidos por muerte o deterioro cl\u00ednico no mortal y similar en la mayor\u00eda de los subgrupos predefinidos.<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Los ocho primeros criterios de valoraci\u00f3n secundarios tambi\u00e9n se vieron influidos positivamente de forma significativa <\/h3>\n\n

El n\u00famero de pacientes que cumplieron los tres criterios del criterio de valoraci\u00f3n de mejor\u00eda multicomponente en la semana 24 fue de 63 de 162 (38,9%) en el grupo de sotatercept y de 16 de 159 (10,1%) en el grupo de placebo (p<0,001). <\/p>\n\n

En comparaci\u00f3n con el placebo, con el tratamiento con sotatercept se observaron mejoras significativas en el cambio respecto al valor basal en la semana 24 en la resistencia vascular pulmonar, los niveles de NT-proBNP, la clase funcional de la OMS y el modelo de riesgo simplificado franc\u00e9s. <\/p>\n\n

Hubo una diferencia significativa en la distribuci\u00f3n del tiempo hasta la primera aparici\u00f3n de muerte o empeoramiento cl\u00ednico no mortal en los grupos de sotatercept y placebo (p<0,001 mediante la prueba de rangos logar\u00edtmicos). Las curvas de Kaplan-Meier mostraron que la separaci\u00f3n comenz\u00f3 pronto (alrededor de la semana 10) y continu\u00f3 durante el resto del estudio. Tras una mediana de seguimiento de 32,7 semanas en todos los grupos, el cociente de riesgos fue de 0,16 (95%) en el grupo de sotatercept en comparaci\u00f3n con el grupo de placebo.<\/p>\n\n

En cuanto al cuestionario de calidad de vida PAH-SYMPACT, en la semana 24, el sotatercept mostr\u00f3 mayores mejoras que el placebo en los dominios de “efectos f\u00edsicos” y “s\u00edntomas cardiopulmonares”. No se encontraron diferencias significativas en la puntuaci\u00f3n del impacto cognitivo\/emocional PAH-SYMPACT entre los grupos (p=0,16). <\/p>\n\n

Los efectos secundarios que se produjeron con mayor frecuencia en el grupo verum incluyeron hemorragias nasales, somnolencia, telangiectasia, aumento de la hemoglobina, disminuci\u00f3n de las plaquetas y aumento de la presi\u00f3n arterial. Sin embargo, no fueron graves, inform\u00f3 H\u00f6per.<\/p>\n\n

No es una poblaci\u00f3n de pacientes totalmente representativa<\/h3>\n\n

El estudio STELLAR tambi\u00e9n se public\u00f3 en el New England Journal of Medicine<\/em> (NEJM) simult\u00e1neamente a su presentaci\u00f3n en el Congreso de la ACC. Sin embargo, los autores del editorial del NEJM, dirigidos por el profesor Darren Taichman, advirtieron de que los resultados no son aplicables a todos los pacientes con HAP. El colectivo estaba formado principalmente por pacientes de clase funcional II o III de la OMS cl\u00ednicamente relativamente estables (87%); sin embargo, los pacientes con HAP en el contexto de colagenosis mixtas, que representan una proporci\u00f3n significativa en la pr\u00e1ctica, estaban infrarrepresentados (15%). Adem\u00e1s, se desconoce la durabilidad a largo plazo de la respuesta al tratamiento, por lo que se aconseja una mayor vigilancia [15].<\/p>\n\n

Congreso: ACC 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Hoeper MM: The STELLAR Phase III Trial: A Study Of Sotatercept In Combination With Background Therapy For The Treatment Of Pulmonary Arterial Hypertension; Late-Breaking Clinical Trial IV, ACC-Congress 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Hassoun PM: Hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 385: 2361-2376.<\/li>\n\n\n\n
  3. Humbert M, et al: 2022 ESC\/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023; 61(1): 2200879-2200879.<\/li>\n\n\n\n
  4. Humbert M, et al: 2022 ESC\/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731.<\/li>\n\n\n\n
  5. Hoeper MM, et al: Tendencias temporales de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar: resultados del registro COMPERA. Eur Respir J 2022; 59(6): 2102024-2102024.<\/li>\n\n\n\n
  6. Humbert M, et al: Patolog\u00eda y patobiolog\u00eda de la hipertensi\u00f3n pulmonar: estado de la cuesti\u00f3n y perspectivas de investigaci\u00f3n. Eur Respir J 2019; 53: 1801887-1801887.<\/li>\n\n\n\n
  7. Ryanto GRT, et al: Un enlace endotelial activina A-receptor de prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3sea tipo 2 est\u00e1 sobredimensionado en la hipertensi\u00f3n pulmonar. Nat Commun 2021; 12: 1720-1720.<\/li>\n\n\n\n
  8. Guignabert C, Humbert M: Targeting transforming growth factor-\u03b2 receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021;57(2): 2002341-2002341.<\/li>\n\n\n\n
  9. Andre P, et al: Enfoques terap\u00e9uticos para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar mediante la correcci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n desequilibrada de la superfamilia TGF-\u03b2. Front Med (Lausana) 2022; 8: 814222-814222.<\/li>\n\n\n\n
  10. Yung L-M, et al: ACTRIIA-Fc reequilibra la se\u00f1alizaci\u00f3n de activina\/GDF frente a BMP en la hipertensi\u00f3n pulmonar. Sci Transl Med 2020; 12(543): eaaz5660-eaaz5660.<\/li>\n\n\n\n
  11. Joshi SR, et al: El an\u00e1logo del sotatercept suprime la inflamaci\u00f3n para revertir la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar experimental. Sci Rep 2022; 12(1): 7803-7803.<\/li>\n\n\n\n
  12. Humbert M, et al: Sotatercept para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215.<\/li>\n\n\n\n
  13. Humbert M, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension: PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023; 61(1): 2201347-2201347.<\/li>\n\n\n\n
  14. Hoeper MM, et al: Ensayo de fase 3 de sotatercept para el tratamiento de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; doi: 10.1056\/NEJMoa2213558.<\/li>\n\n\n\n
  15. Taichmann DB, et al: Progresos continuos en la terapia de la hipertensi\u00f3n arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056\/NEJMe2300324.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2023; 22(3): 26\u201327<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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