{"id":369010,"date":"2023-11-14T14:00:00","date_gmt":"2023-11-14T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estrategias-de-tratamiento-en-el-contexto-adyuvante-y-neoadyuvante\/"},"modified":"2023-11-14T14:00:10","modified_gmt":"2023-11-14T13:00:10","slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-contexto-adyuvante-y-neoadyuvante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-contexto-adyuvante-y-neoadyuvante\/","title":{"rendered":"Estrategias de tratamiento en el contexto adyuvante y neoadyuvante"},"content":{"rendered":"\n

La introducci\u00f3n de los inhibidores de los puntos de control y la terapia dirigida con inhibidores de la cinasa revolucionaron las opciones de tratamiento para los pacientes con melanoma en estadio avanzado. Aunque ya hay muchas pruebas de la inmunoterapia en el contexto adyuvante, la terapia anti-PD-1 tambi\u00e9n ofreci\u00f3 resultados convincentes en el contexto neoadyuvante en un estudio reciente. Tambi\u00e9n hay nuevos hallazgos interesantes sobre los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia y el uso de virus oncol\u00edticos y vacunas terap\u00e9uticas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

En los pacientes con melanoma en estadio avanzado, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios pueden lograr ahora una respuesta duradera al tratamiento en casi la mitad de los tratados. Se trata de un avance significativo en comparaci\u00f3n con las quimioterapias est\u00e1ndar anteriores, subray\u00f3 el Prof. Dr. Reinhard Dummer, Jefe Adjunto del Departamento de Biomedicina. Director de la Cl\u00ednica Dermatol\u00f3gica del Hospital Universitario de Z\u00farich y Jefe del Centro de Tumores Cut\u00e1neos [1]. El principio de estos agentes terap\u00e9uticos innovadores es que se estimula a las propias c\u00e9lulas inmunitarias del paciente para que luchen ellas mismas contra las c\u00e9lulas cancerosas. Se ha demostrado que bloqueando las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n inhibitorias, se podr\u00eda invertir su efecto inhibidor sobre las respuestas inmunitarias \u00fatiles en la lucha contra los tumores. “Nuestro sistema inmunitario es capaz de controlar la evoluci\u00f3n de las c\u00e9lulas cancerosas”, resumi\u00f3 el ponente [1]. <\/p>\n\n

\u00bfCu\u00e1l es la secuencia de tratamiento \u00f3ptima para los bloqueantes del punto de control PD1? <\/h3>\n\n

La cuesti\u00f3n de la secuencia terap\u00e9utica \u00f3ptima atrae cada vez m\u00e1s la atenci\u00f3n de los expertos. Mientras que en el pasado las opciones de terapia sist\u00e9mica s\u00f3lo se utilizaban una vez agotadas las posibilidades de tratamiento quir\u00fargico (tumor primario, met\u00e1stasis en los ganglios linf\u00e1ticos, met\u00e1stasis a distancia) y radioterapia, en la actualidad la terapia sist\u00e9mica tambi\u00e9n se utiliza en el contexto adyuvante y neoadyuvante. Los datos a largo plazo de un seguimiento de 5 a\u00f1os muestran que el tratamiento profil\u00e1ctico basado en anti-PD-1 con pembrolizumab en el contexto adyuvante (es decir, tras la resecci\u00f3n de un melanoma de alto riesgo o de un ganglio linf\u00e1tico centinela) dio lugar a una supervivencia libre de recidiva significativamente mayor que el placebo, inform\u00f3 el profesor Dummer [1,2]. Sin embargo, en el caso de los pacientes con melanoma maligno avanzado que a\u00fan pueden extirparse quir\u00fargicamente, parece que tambi\u00e9n merece la pena llevar a cabo una inmunoterapia neoadyuvante de apoyo con un bloqueador del punto de controlPD1 (prote\u00edna 1 de muerte celular programada)antes de la cirug\u00eda.<\/em> “El enfoque neoadyuvante es muy interesante”, afirm\u00f3 el ponente [1]. <\/p>\n\n

En un estudio de fase III publicado en el New England Journal of<\/em> Medicine en 2023, 313 pacientes con melanoma resecable en estadio IIIB o IVC fueron asignados aleatoriamente a dos brazos de tratamiento (Fig. 1<\/strong> ) [3]. Un grupo recibi\u00f3 3 ciclos del anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab en el contexto neoadyuvante, seguidos de cirug\u00eda y 15 ciclos de pembrolizumab adyuvante (n=154). En el otro grupo (n=159), se realiz\u00f3 primero la cirug\u00eda, seguida de tratamiento adyuvante con pembrolizumab (18 ciclos en total) durante aproximadamente 1 a\u00f1o o hasta que se produjera una recidiva o efectos secundarios t\u00f3xicos intolerables. El pembrolizumab se administr\u00f3 por v\u00eda intravenosa a una dosis de 200 mg cada 3 semanas. Tras un periodo medio de observaci\u00f3n de 14,7 meses, se hab\u00edan producido un n\u00famero significativamente menor de nuevos episodios de enfermedad en el grupo neoadyuvante-adyuvante que en el grupo adyuvante. Los an\u00e1lisis de referencia mostraron que, al cabo de dos a\u00f1os, no se produjeron m\u00e1s acontecimientos en el 71% del grupo neoadyuvante-adyuvante, mientras que \u00e9ste fue el caso en el 49% del grupo adyuvante. <\/p>\n

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Mecanismos de resistencia: nuevos hallazgos sobre TIM-3, LAG-3 y TIGIT<\/h3>\n\n

El hecho de que no todos los pacientes respondan a la inmunoterapia indica que se desarrollan mecanismos de resistencia y un microentorno tumoral espec\u00edfico [4]. “La resistencia primaria es el principal problema en la inmunoterapia de los pacientes con c\u00e1ncer”, explic\u00f3 el profesor Dummer. Por ello, la investigaci\u00f3n se centra tambi\u00e9n en los mecanismos por los que el melanoma evade la respuesta inmunitaria antitumoral. Las mol\u00e9culas del punto de control inmunitario que desempe\u00f1an un papel importante en este proceso son la inmunoglobulina de c\u00e9lulas T y el dominio 3 de la mucina (TIM-3), el receptor inmunitario de c\u00e9lulas T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) y LAG-3 ( prote\u00edna del gen 3 de activaci\u00f3n de linfocitos)<\/em> (Fig. 2)<\/strong> [5]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

En la reuni\u00f3n anual de este a\u00f1o de la Sociedad Americana de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica<\/em> (ASCO) se presentaron los resultados del ensayo RELATIVITY-047, que demostraron que los pacientes con melanoma maligno no operable se benefician de la terapia combinada con un inhibidor de PD1 y un inhibidor de LAG3. 355 pacientes recibieron una terapia combinada de bloqueante PD1 y LAG3 y 359 s\u00f3lo el bloqueante PD1. Tras un periodo de seguimiento de unos dos a\u00f1os, la supervivencia libre de recidivas result\u00f3 ser significativamente mayor en el grupo de terapia combinada, y la supervivencia global y las tasas de respuesta tambi\u00e9n fueron mejores que con el bloqueante de PD1 solo. Sin embargo, los efectos secundarios graves de grado 3-4 y las muertes relacionadas con el tratamiento se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de terapia combinada. [6,7]. <\/p>\n\n

Virus oncol\u00edticos: datos a largo plazo sobre T-VEC <\/h3>\n\n

El principio activo de la terapia con virus oncol\u00edticos se basa en que se induce la oncolisis, la apoptosis, la necrosis y la muerte celular autof\u00e1gica y se estimula una respuesta inmunitaria antitumoral general [8]. Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) es un virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) recombinante y modificado que se utiliza como inmunoterapia oncol\u00edtica para el melanoma maligno. El virus se replica selectivamente en las c\u00e9lulas tumorales y favorece la destrucci\u00f3n local de las c\u00e9lulas tumorales promoviendo el reclutamiento de c\u00e9lulas T y c\u00e9lulas asesinas naturales [9]. El ensayo cl\u00ednico OPTiM demostr\u00f3 que los pacientes con melanoma no resecable en estadio avanzado que recibieron monoterapia con T-VEC tuvieron una respuesta a largo plazo significativamente mejor en comparaci\u00f3n con el factor estimulante de colonias de granulocitos-macr\u00f3fagos (GM-CSF) (Recuadro)<\/strong> [10]. <\/p>\n\n

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Monoterapia con T-VEC: estudio OPTiM de fase III<\/strong>
436 pacientes con melanoma no resecable en estadio IIIB, IIIC o IV fueron incluidos en el estudio OPTiM y aleatorizados 2:1 a Talimogen Laherparepvec (intralesional cada 2 semanas) o GM-CSF (s.c. en los primeros 14 d\u00edas de cada ciclo de 28 d\u00edas). Tras un periodo de seguimiento medio de 49 meses, la mediana de la supervivencia global (SG) en el brazo T-VEC fue de 23,3 meses (intervalo de confianza del 95% [KI]; 19,5-29,6) y en el brazo GM-CSF de 18,9 meses (IC del 95%; 16,0-23,7) (HR no estratificado; 0,79; IC del 95%; 0,62-1,00; p=0,0494) [10]. El T-VEC mostr\u00f3 la mejor eficacia en pacientes con melanoma IIIB-IVM1a, lo que concuerda con an\u00e1lisis anteriores. Ahora tambi\u00e9n est\u00e1n disponibles los datos a 5 a\u00f1os del estudio, que muestran que la T-VEC tambi\u00e9n demostr\u00f3 ser superior durante este periodo de seguimiento [9].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

vacuna de ARNm adem\u00e1s del bloqueo inmunol\u00f3gico del punto de control PD1<\/h3>\n\n

Las vacunas profil\u00e1cticas se utilizan para prevenir infecciones, mientras que las vacunas terap\u00e9uticas pretenden activar las defensas del organismo contra ant\u00edgenos espec\u00edficos. Este \u00faltimo es el principio en el que se basan las vacunas para combatir las c\u00e9lulas tumorales (Fig. 3)<\/strong> [11]. La vacunaci\u00f3n terap\u00e9utica con ARNm en combinaci\u00f3n con inhibidores de los puntos de control es actualmente objeto de una intensa investigaci\u00f3n. Las c\u00e9lulas T reconocen como extra\u00f1os los ant\u00edgenos espec\u00edficos de los tumores, que s\u00f3lo se forman espec\u00edficamente en las c\u00e9lulas cancerosas debido a mutaciones som\u00e1ticas, por lo que representan una diana ideal para las vacunas contra el c\u00e1ncer [11,12]. Tambi\u00e9n se presentaron en el Congreso de la ASCO los resultados de un estudio que demuestra que la combinaci\u00f3n de una vacuna personalizada de ARNm con inmunoterapia puede reducir significativamente el riesgo de reca\u00edda tras la cirug\u00eda [13,14]. Se trata del estudio de fase 2 mRNA-4157-P201\/Keynote-942 en pacientes adultos con melanoma en estadio IIIB\/C\/D o IV que presentaban un alto riesgo de recidiva tras la extirpaci\u00f3n completa del tumor debido a determinadas caracter\u00edsticas del mismo. Adem\u00e1s de la inmunoterapia adyuvante con un bloqueante de PD1, algunos de los pacientes recibieron una vacuna de ARNm, que se administr\u00f3 cada tres semanas hasta un total de nueve dosis. Al cabo de dos a\u00f1os, se hab\u00edan producido un n\u00famero significativamente mayor de reca\u00eddas en el grupo tratado \u00fanicamente con el bloqueante PD1 que en el grupo de la vacuna PD1\/ARNm. Adem\u00e1s, las met\u00e1stasis a distancia fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de la vacuna PD1\/ARNm. <\/p>\n

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Congreso: Reuni\u00f3n anual de la SGAI<\/em><\/p>\n\n

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Literatura: <\/p>\n\n

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  1. \u00abLatest developments in the treatment of melanoma\u00bb, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643\u2013654. <\/li>\n\n\n\n
  3. Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813\u2013823. <\/li>\n\n\n\n
  4. Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92\u2013101. <\/li>\n\n\n\n
  5. Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107\u2013117. <\/li>\n\n\n\n
  6. Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Pr\u00e4sentation auf ASCO 2023, abstract 9502. <\/li>\n\n\n\n
  7. \u00abDoppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft\u00bb, Deutsche Krebs\u00adgesellschaft, 12.06.2023. <\/li>\n\n\n\n
  8. Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61. <\/li>\n\n\n\n
  9. Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789. <\/li>\n\n\n\n
  10. Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III\u2013IV melanoma.
    J Immuno\u00adther Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145.<\/li>\n\n\n\n
  11. Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360\u2013378. <\/li>\n\n\n\n
  12. \u00abDer Piks gegen Tumoren\u00bb, Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19\/2022. <\/li>\n\n\n\n
  13. \u00abImpfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs\u00bb, Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023<\/li>\n\n\n\n
  14. Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201\/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.<\/li>\n\n\n\n
  15. Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
    www.mdpi.com\/2073-4409\/11\/15\/2351<\/a> (\u00faltima consulta: 11\/10\/2023).<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35\u201337 <\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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