{"id":369289,"date":"2023-12-18T00:01:00","date_gmt":"2023-12-17T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/el-mundo-de-la-investigacion-hematologica-y-oncologica\/"},"modified":"2023-12-22T17:20:23","modified_gmt":"2023-12-22T16:20:23","slug":"el-mundo-de-la-investigacion-hematologica-y-oncologica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-mundo-de-la-investigacion-hematologica-y-oncologica\/","title":{"rendered":"El mundo de la investigaci\u00f3n hematol\u00f3gica y oncol\u00f3gica"},"content":{"rendered":"\n

Los r\u00e1pidos avances tecnol\u00f3gicos en el diagn\u00f3stico y las innovaciones en la terapia multimodal en el campo de la hematolog\u00eda y la oncolog\u00eda m\u00e9dica fueron el centro de atenci\u00f3n de la conferencia anual. Mientras que las inmunoterapias con anticuerpos monoclonales espec\u00edficos contra tumores y los inhibidores de puntos de control ya dominan la pr\u00e1ctica oncol\u00f3gica diaria, los enfoques inmunoterap\u00e9uticos combinados y las inmunoterapias basadas en terapia celular son el centro de atenci\u00f3n de los ensayos cl\u00ednicos actuales. Se analizaron y debatieron con m\u00e1s detalle.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Las c\u00e9lulas T reguladoras (Tregs) desempe\u00f1an un papel crucial en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria, pero su presencia en el microambiente tumoral (TME) puede amortiguar la respuesta inmunitaria antitumoral. La citocina proinflamatoria IL-23, producida principalmente por las c\u00e9lulas mieloides, promueve parad\u00f3jicamente el crecimiento tumoral en modelos precl\u00ednicos y se correlaciona con malos resultados cl\u00ednicos. Sin embargo, a\u00fan no est\u00e1n claros los mecanismos espec\u00edficos que subyacen a los efectos promotores de tumores de la IL-23. En un estudio, se utilizaron varios modelos precl\u00ednicos de c\u00e1ncer junto con una nueva cepa de rat\u00f3n reportero y an\u00e1lisis de c\u00e9lulas individuales para trazar un mapa exhaustivo de los respondedores celulares y las fuentes de IL-23 en la EMT [1]. Adem\u00e1s, se investigaron los efectos de la se\u00f1alizaci\u00f3n de IL23R en las Tregs dentro de la EMT utilizando ratones knockout condicionales. El objetivo era comprender la influencia de la IL23R en la estabilidad y la funci\u00f3n supresora de las Treg tanto en la EMT murina como en la humana. <\/p>\n\n

En el estudio, se identific\u00f3 a los macr\u00f3fagos asociados al tumor como los principales productores de IL-23 en la EMT. Entre las c\u00e9lulas que perciben la IL-23, se descubri\u00f3 un subgrupo de Tregs infiltrantes tumorales altamente supresoras. La ablaci\u00f3n espec\u00edfica de Il23r en las Tregs condujo a una reducci\u00f3n significativa del crecimiento tumoral en varios modelos precl\u00ednicos. Sorprendentemente, la reducci\u00f3n del crecimiento tumoral observada con la ablaci\u00f3n espec\u00edfica de Treg correspondi\u00f3 a la cin\u00e9tica observada en ratones con p\u00e9rdida completa de Il23r. Esto indica que las Tregs son la diana relevante de la IL-23 en la EMT. Mec\u00e1nicamente, la se\u00f1alizaci\u00f3n de IL23R promueve un programa eectorTreg (eTreg) caracterizado por el aumento de la expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n maestro Foxp3 y de dianas descendentes clave implicadas en la funci\u00f3n supresora. Las Tregs empobrecidas en IL23r mostraron una capacidad supresora reducida y signos de desestabilizaci\u00f3n de las Treg. El an\u00e1lisis del transcriptoma revel\u00f3 que la se\u00f1alizaci\u00f3n de IL23R es crucial para la transici\u00f3n de las Tregs de un programa de diferenciaci\u00f3n activado a un programa de diferenciaci\u00f3n eTreg. Es importante destacar que estos resultados se han validado en el contexto del c\u00e1ncer humano en varios tipos de tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n\n

Datos reales sobre el c\u00e1ncer de mama<\/h3>\n\n

Los oncogenes forman parte de un complejo paisaje gen\u00f3mico que se caracteriza por cambios adicionales. \u00c9stas podr\u00edan ser a su vez estructuras diana o biomarcadores potenciales de la respuesta a una terapia. Se desarroll\u00f3 e implement\u00f3 una plataforma OncoVision. Se trata de una plataforma inform\u00e1tica automatizada y orientada a la cl\u00ednica para la identificaci\u00f3n y el seguimiento din\u00e1mico de pacientes en funci\u00f3n de criterios moleculares y cl\u00ednicos [2]. El estudio analiz\u00f3 a 122 pacientes con c\u00e1ncer de mama avanzado que se sometieron a secuenciaci\u00f3n de pr\u00f3xima generaci\u00f3n basada en captura h\u00edbrida para identificar cambios gen\u00f3micos cl\u00ednicamente relevantes. A continuaci\u00f3n, se analizaron los datos para detectar la aparici\u00f3n de co-intercambios mediante la plataforma OncoVision. Se analizaron los patrones moleculares de cada paciente, en los que la primera pareja g\u00e9nica representaba una alteraci\u00f3n incluida en la Escala de Accionabilidad Cl\u00ednica de Objetivos Moleculares (ESCAT) de la ESMO. <\/p>\n\n

La plataforma OncoVision identific\u00f3 con \u00e9xito patrones moleculares. Se identific\u00f3 al menos una co-modificaci\u00f3n en un total del 58,2% de los pacientes, y en 61 pacientes (50,0%) se encontraron dos alteraciones gen\u00e9ticas potencialmente vulnerables. En 10 (8,2%) pacientes se detectaron tres co-modificaciones enumeradas en ESCAT. La plataforma OncoVision detect\u00f3 cambios relevantes para la terapia que se produc\u00edan simult\u00e1neamente en m\u00e1s del 50% de los pacientes examinados. A medida que se ampl\u00eda el panorama de las terapias molecularmente dirigidas, las combinaciones de terapias personalizadas adquieren cada vez m\u00e1s relevancia. La plataforma OncoVision es un m\u00e9todo novedoso y eficaz para identificar patrones moleculares relevantes para la terapia en el c\u00e1ncer de mama.<\/p>\n\n

C\u00e1ncer de pulm\u00f3n en un entorno paliativo<\/h3>\n\n

Las opciones de tratamiento para los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n microc\u00edtico (CPM) han mejorado considerablemente con la aprobaci\u00f3n de los dos primeros inhibidores de los puntos de control (IPC), el atezolizumab y el durvalumab, para el CPM en estadio IV. \u00bfHa influido la introducci\u00f3n del IPC en el uso de la ICP? \u00bfCu\u00e1les son las caracter\u00edsticas de los pacientes y los tumores de los pacientes con y sin tratamiento de primera l\u00ednea con ICP y dentro de estos grupos con y sin ICP? Un estudio investig\u00f3 estas cuestiones [3]. CRISP es una plataforma de investigaci\u00f3n cl\u00ednica prospectiva y multic\u00e9ntrica cuyo objetivo es conocer la realidad del tratamiento de los pacientes con c\u00e1ncer de pulm\u00f3n en Alemania. Entre septiembre de 2019 y abril de 2021, 114 centros de Alemania reclutaron a 817 pacientes diagnosticados de CPCP en todos los estadios. Adem\u00e1s de los detalles sobre las caracter\u00edsticas del paciente y del tumor, los tratamientos sist\u00e9micos y el resultado, tambi\u00e9n se recogi\u00f3 informaci\u00f3n sobre la radioterapia, como la ICP.<\/p>\n\n

Se identificaron 149 pacientes sin met\u00e1stasis documentadas en el SNC y con tratamiento de primera l\u00ednea completado con mejor respuesta CR\/PR\/SD como potencialmente aptos para el tratamiento con ICP. De los 149 pacientes, 114 pacientes (77%) fueron tratados con IPC de primera l\u00ednea y 35 pacientes (23%) sin IPC de primera l\u00ednea. De los 114 pacientes con tratamiento ICP que cumpl\u00edan los requisitos para recibir una ICP, 25 pacientes (22%) recibieron una ICP, 78 pacientes (68%) no recibieron una ICP y 11 pacientes (10%) a\u00fan ten\u00edan la posibilidad de recibir una ICP en el futuro. En definitiva, la IPC en combinaci\u00f3n con quimioterapia se ha convertido r\u00e1pidamente en la nueva norma de tratamiento para el CPCP en estadio extenso. Las caracter\u00edsticas de los pacientes tratados con y sin IPC no muestran grandes diferencias. Esto sugiere que ninguna caracter\u00edstica espec\u00edfica de los pacientes influye en el proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento con IPC. Se realiz\u00f3 una ICP en un cuarto a un tercio de los pacientes elegibles. En el grupo de pacientes con tratamiento de primera l\u00ednea con ICP, m\u00e1s mujeres y medianamente m\u00e1s j\u00f3venes recibieron ICP.<\/p>\n\n

El c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas y el papel de los inhibidores de los puntos de control<\/h3>\n\n

Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) dirigidos contra la prote\u00edna de muerte celular programada 1-ligando 1 (PD-L1) o su receptor PD-1 no han mejorado los resultados terap\u00e9uticos en el adenocarcinoma ductal pancre\u00e1tico (PDAC) a pesar de su \u00e9xito en otros c\u00e1nceres. La resistencia al PDAC suele explicarse por la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral (TME) del PDAC. Los macr\u00f3fagos representan una poblaci\u00f3n celular inmunitaria abundante en la EMT del PDAC y, en funci\u00f3n de su fenotipo, pueden favorecer o inhibir la progresi\u00f3n tumoral. Para comprender mejor el fracaso del tratamiento con inhibidores de PD-L1\/PD-1 en el PDAC, un estudio investig\u00f3 la expresi\u00f3n de PD-L1 en el contexto de una EMT din\u00e1mica en el PDAC, centr\u00e1ndose en la influencia de los macr\u00f3fagos [4]. Las muestras de PDAC extirpadas quir\u00fargicamente y las met\u00e1stasis hep\u00e1ticas correspondientes se ti\u00f1eron inmunohistoqu\u00edmicamente y se determin\u00f3 la expresi\u00f3n de PD-L1 en el tumor y la EMT. Para investigar los efectos de las interacciones celulares en la expresi\u00f3n de PD-L1, se desarroll\u00f3 un modelo de co-cultivo de esferoides en 3D de c\u00e9lulas de PDAC y diferentes proporciones de macr\u00f3fagos polarizados de tipo M1- y M2 y c\u00e9lulas T CD8+. El efecto del tratamiento con ICI sobre la viabilidad de las c\u00e9lulas tumorales y el fenotipo de los macr\u00f3fagos y las c\u00e9lulas T CD8+ se determin\u00f3 mediante ensayo de apoptosis, citometr\u00eda ow y an\u00e1lisis de sobrenadantes de cultivo.<\/p>\n\n

Los an\u00e1lisis inmunohistoqu\u00edmicos confirmaron que la PD-L1 se expresa principalmente en las c\u00e9lulas del estroma, incluidos los macr\u00f3fagos. Se encontr\u00f3 con frecuencia una gran abundancia local de macr\u00f3fagos y una fuerte tinci\u00f3n de PD-L1 en los frentes de invasi\u00f3n de las lesiones tumorales, entre las c\u00e9lulas T CD8+ y las c\u00e9lulas tumorales. En concordancia con los resultados in situ, se observ\u00f3 una elevada expresi\u00f3n de PD-L1 en los macr\u00f3fagos y no en las c\u00e9lulas de PDAC en el modelo de cultivo 3D. El fenotipo efector de las c\u00e9lulas T CD8+ co-cultivadas, evidenciado por la expresi\u00f3n de marcadores de activaci\u00f3n y la liberaci\u00f3n de mol\u00e9culas ectoras, aument\u00f3 en los esferoides de co-cultivo de macr\u00f3fagos de PDAC. Sin embargo, la apoptosis de las c\u00e9lulas del PDAC no se vio incrementada por este fenotipo efector mejorado. Adem\u00e1s, el tratamiento ICI con durvalumab o pembrolizumab solos o en combinaci\u00f3n con gemcitabina tuvo escasos efectos sobre el fenotipo efector de las c\u00e9lulas T CD8+ o la apoptosis de las c\u00e9lulas del PDAC. <\/p>\n\n

La inhibici\u00f3n del eje PD-1\/PD-L1 no condujo a una mejora del fenotipo citot\u00f3xico de las c\u00e9lulas T CD8+, aunque los macr\u00f3fagos mostraron una fuerte expresi\u00f3n de PD-L1. Esto sugiere que existen mecanismos alternativos que dominan la defensa inmunitaria en el PDAC. <\/p>\n\n

Nuevos factores de riesgo para la LLC<\/h3>\n\n

En la era de la quimioinmunoterapia (CIT) en la LLC, han surgido diversos factores biol\u00f3gicos de riesgo de una menor supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) y supervivencia global (SG). El CLL-IPI, que incluye los factores desfavorables m\u00e1s importantes (estado TP53 e IGHV, \u00df2-MG, edad, estadio), predice de forma fiable los resultados de la CIT. Los inhibidores de la BTK (BTKi) y de Bcl-2 gozan ya de gran aceptaci\u00f3n en la terapia de primera l\u00ednea y de reca\u00edda. Por lo tanto, es importante revisar el valor pron\u00f3stico de estos factores de riesgo conocidos en el contexto de los nuevos f\u00e1rmacos e identificar nuevos factores pron\u00f3sticos [5]. <\/p>\n\n

Las aberraciones TP53 (TP53ab) tienen el efecto negativo m\u00e1s fuerte sobre los resultados de la CIT. En el contexto del BTKi, la presencia de TP53ab sigue asoci\u00e1ndose en general con una peor SLP y SG1. En varios estudios amplios con BTKi, no se observaron diferencias en la SLP entre los pacientes con y sin TP53ab. En el contexto del venetoclax (ven) + obinutuzumab de duraci\u00f3n limitada, el TP53ab sigue siendo un factor pron\u00f3stico independiente para una SLP m\u00e1s corta. La IGHV no mutada (U-CLL) se asocia a una peor SLP y SG en la CIT. Con el tratamiento con BTKi, s\u00f3lo unos pocos estudios observaron una SLP m\u00e1s corta en pacientes con LLC-U, mientras que el seguimiento a largo plazo de la mayor\u00eda de los estudios pivotales de BTKi no mostr\u00f3 un impacto significativo de la LLC-U en la SLP, lo que subraya el importante papel de BTKi en este grupo de pacientes. En los estudios CLL13 y CLL14, los pacientes con LLC-U que recibieron combinaciones ven limitadas en el tiempo tuvieron una SLP significativamente m\u00e1s corta, aunque esto fue mucho menos pronunciado que con el CIT. Los cariotipos complejos se asocian a peores resultados en pacientes tratados con CIT. En los pacientes tratados con ibrutinib, un n\u00famero creciente de aberraciones tambi\u00e9n condujo a una SLP y una SG m\u00e1s cortas. Con las combinaciones basadas en ven, no tres sino s\u00f3lo cinco aberraciones fueron un factor de riesgo independiente para una SLP m\u00e1s corta. Adem\u00e1s de estos factores de riesgo establecidos, grandes estudios que utilizan enfoques multi\u00f3micos integradores han propuesto nuevos subgrupos biol\u00f3gicos basados en rasgos gen\u00f3micos\/epigen\u00f3micos\/prote\u00f3micos. Sin embargo, estos resultados deben validarse en poblaciones de pacientes m\u00e1s homog\u00e9neas y tratadas a tiempo.<\/p>\n\n

La mayor\u00eda de los factores biol\u00f3gicos de riesgo establecidos, como TP53ab, U-CLL, CKT y \u00df2-MG, siguen desempe\u00f1ando un papel (reducido) en relaci\u00f3n con la inhibici\u00f3n de BTK y Bcl-2. TP53ab y U-CLL parecen ser m\u00e1s pron\u00f3sticos con las combinaciones ven limitadas en el tiempo que con el tratamiento continuo con BTKi. Sin embargo, faltan datos procedentes de comparaciones directas.<\/p>\n\n

Congreso: Reuni\u00f3n anual de la Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza de Hematolog\u00eda y Oncolog\u00eda M\u00e9dica<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  2. Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  3. Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors \u2013 Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  4. Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  5. F\u00fcrstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n<\/ol>\n\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2023; 11(5): 30\u201331<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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