{"id":369293,"date":"2023-12-13T00:01:00","date_gmt":"2023-12-12T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-la-anemia-al-cancer-de-sangre-los-ultimos-descubrimientos-de-un-vistazo\/"},"modified":"2023-11-08T09:42:44","modified_gmt":"2023-11-08T08:42:44","slug":"de-la-anemia-al-cancer-de-sangre-los-ultimos-descubrimientos-de-un-vistazo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/de-la-anemia-al-cancer-de-sangre-los-ultimos-descubrimientos-de-un-vistazo\/","title":{"rendered":"De la anemia al c\u00e1ncer de sangre: los \u00faltimos descubrimientos de un vistazo"},"content":{"rendered":"\n

La hematolog\u00eda abarca un amplio espectro de indicaciones con patrones de enfermedad muy heterog\u00e9neos. En consecuencia, se est\u00e1 llevando a cabo una intensa investigaci\u00f3n para proporcionar a los pacientes una terapia eficaz. Las enfermedades m\u00e1s raras se examinan del mismo modo que los efectos m\u00e1s comunes. El objetivo es el mismo para todos los focos de investigaci\u00f3n: la supervivencia a largo plazo con una buena calidad de vida. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad clonal de las c\u00e9lulas madre y progenitoras hematopoy\u00e9ticas (CMPH) que provoca una expansi\u00f3n de las c\u00e9lulas progenitoras indiferenciadas. El desarrollo y la progresi\u00f3n de la enfermedad est\u00e1n impulsados por las c\u00e9lulas madre de la leucemia (LSC). Al igual que las HSPC, las LSC interact\u00faan en el microambiente de la m\u00e9dula \u00f3sea (BM) con diferentes tipos celulares, incluidas las c\u00e9lulas estromales de la BM, las c\u00e9lulas endoteliales y tambi\u00e9n las c\u00e9lulas inmunitarias. Sin embargo, las LSC eluden eficazmente la eliminaci\u00f3n por parte del sistema inmunitario expresando mol\u00e9culas inmunoinhibidoras o regulando a la baja importantes v\u00edas de reconocimiento inmunol\u00f3gico. Recientemente se ha documentado que las c\u00e9lulas T CD8+ infiltradas en la m\u00e9dula \u00f3sea de los pacientes con LMA muestran una expresi\u00f3n g\u00e9nica suprimida y est\u00e1n alteradas en su funci\u00f3n. Aunque las c\u00e9lulas T CD4+ desempe\u00f1an un papel clave en la regulaci\u00f3n del sistema inmunitario adaptativo, su papel funcional y la se\u00f1alizaci\u00f3n asociada en los pacientes con leucemia no se conocen bien. El objetivo de un estudio era caracterizar las c\u00e9lulas T CD4+ infiltrantes de la BM e investigar su interacci\u00f3n con las LSC y las c\u00e9lulas T CD8+ [1]. Se analiz\u00f3 el transcriptoma de poblaciones definidas con precisi\u00f3n de LSCs\/HSCs y c\u00e9lulas progenitoras, as\u00ed como de c\u00e9lulas inmunitarias coincidentes (linfocitos T CD8+ o CD4+) procedentes de la BM de 30 pacientes con LMA reci\u00e9n diagnosticada (diferentes categor\u00edas de riesgo) y siete controles. Posteriormente, se modelaron numerosas decenas de miles de redes predictivas mediante un an\u00e1lisis de correlaci\u00f3n insesgado para identificar posibles v\u00ednculos entre los genes expresados en la fracci\u00f3n madre\/progenitora de la leucemia y las c\u00e9lulas inmunitarias correspondientes en todos los grupos de riesgo de LMA y en los controles. Se verificaron funcionalmente las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n desreguladas inmunodependientes descubiertas en las c\u00e9lulas T CD4+ y sus posibles conexiones con los otros grupos celulares investigados. <\/p>\n\n

En contraste con las c\u00e9lulas T CD8+ que se infiltran en la cavidad peritoneal y muestran un patr\u00f3n de expresi\u00f3n g\u00e9nica suprimido, el an\u00e1lisis transcript\u00f3mico de las c\u00e9lulas T CD4+ que se infiltran en la cavidad peritoneal en la LMA revel\u00f3 la activaci\u00f3n de v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n relacionadas con el sistema inmunitario con una inclinaci\u00f3n hacia la polarizaci\u00f3n TH1 y una ausencia de inmunofenotipo TH9. Se realiz\u00f3 una modelizaci\u00f3n de red de correlaci\u00f3n exhaustiva e imparcial para investigar las posibles interacciones de las c\u00e9lulas T CD4+ con las LSC de la LMA preparadas, los progenitores y las c\u00e9lulas T CD8+ en la BM. Dentro de todas las redes mapeadas, un nodo se defini\u00f3 como un gen expresado en una de las poblaciones celulares analizadas, y un nodo (altamente correlacionado) era un gen en una c\u00e9lula que se correlacionaba significativamente con m\u00e1s de 15 genes diferentes en el otro tipo celular. El gen IL9 ha sido identificado como un posible eje en las LSC de la LMA que regula las c\u00e9lulas T CD4+ infiltradas en la m\u00e9dula \u00f3sea. Las validaciones funcionales demostraron que la IL-9 producida por las LSC de la LMA puede activar epigen\u00e9ticamente las c\u00e9lulas T CD4+ en la m\u00e9dula \u00f3sea. La se\u00f1alizaci\u00f3n de IL-9R en las c\u00e9lulas T CD4+ activ\u00f3 la se\u00f1alizaci\u00f3n JAK\/STAT y aument\u00f3 la metilaci\u00f3n de histonas. Las c\u00e9lulas T CD4+ activadas por la IL-9 produjeron diversas citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF)-\u03b1 y el interfer\u00f3n (IFN)-gamma. El IFN-gamma secretado por las c\u00e9lulas T CD4+ activadas aument\u00f3 significativamente la capacidad de formaci\u00f3n de colonias de las LSC-LMA. El bloqueo de la se\u00f1alizaci\u00f3n JAK\/STAT o el silenciamiento de genes reguladores clave para la metilaci\u00f3n de histonas (lisina metiltransferasa 2A, KMT2A y lisina metiltransferasa 2E, KMT2E) redujo la activaci\u00f3n\/proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T CD4+ y disminuy\u00f3 la producci\u00f3n de TNF-\u03b1 e IFN-gamma. Seg\u00fan los investigadores, los resultados indican que las AML-LSC activan los linfocitos T CD4+ infiltrados en la m\u00e9dula \u00f3sea mediante la liberaci\u00f3n de IL-9. La se\u00f1alizaci\u00f3n de IL9R en las c\u00e9lulas T CD4+ conduce a la se\u00f1alizaci\u00f3n JAK\/STAT y al aumento de la metilaci\u00f3n de histonas, lo que da lugar a la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas efectoras y a la producci\u00f3n de IFN-gamma, que a su vez agranda las LSC y contribuye a la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n\n

Terapia TKI en pacientes mayores con LLA Ph+<\/h3>\n\n

Los resultados en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes con leucemia linfobl\u00e1stica aguda (LLA) Ph+ mejoraron gracias a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) con terapia pedi\u00e1trica y trasplante de c\u00e9lulas madre (TCM). En los pacientes de mayor edad, la elecci\u00f3n del TKI, la necesidad de quimioterapia y las terapias con anticuerpos siguen siendo objeto de debate. Ahora se dispone de nuevos datos de estudios de fase II [2]. El Grupo de Estudio de Centros Multic\u00e9ntricos Alemanes para la LLA en Adultos (GMALL <\/em>) ten\u00eda como objetivo establecer y evaluar terapias est\u00e1ndar para pacientes mayores con LLA Ph+ (>55 a\u00f1os). <\/p>\n\n

GMALL ha realizado un estudio seguido de un estudio de registro basado en recomendaciones est\u00e1ndar con documentaci\u00f3n prospectiva en el registro GMALL. Las estrategias se han ido modificando a lo largo de los a\u00f1os. El marco b\u00e1sico inclu\u00eda: pre-fase (Dexa, Cyclo), inducci\u00f3n I (Dexa, VCR, Idarubicina), inducci\u00f3n II (Cyclo, AraC), ciclos de consolidaci\u00f3n (C) con HDMTX (\u00b1 E.coli ASP), HDAraC (anteriormente: VM26), reinducci\u00f3n (VCR, Idarubicina, Cyclo, AraC), \u00b1 Rituximab en CD20+, i.th. Profilaxis y mantenimiento (6-MP\/MTX). La inducci\u00f3n se sustituy\u00f3 s\u00f3lo por imatinib (Ima) (grupo 1), se a\u00f1adi\u00f3 Ima a la inducci\u00f3n est\u00e1ndar (grupo 2) o se combin\u00f3 s\u00f3lo con VCR\/Dexa (grupo 3). Adem\u00e1s, en el grupo 3 se recomend\u00f3 la modificaci\u00f3n de los TKI en funci\u00f3n de la ERM para todos los pacientes con ERM>10-4 despu\u00e9s de C II.<\/p>\n\n

Se incluyeron 305 pacientes de 105 instituciones entre 2007 y 2022. La tasa de RC por indicaci\u00f3n fue del 87%, con un 6% de muerte precoz (ME) y un 7% de fracaso o remisi\u00f3n parcial. Las tasas de RC fueron del 88%, 87% y 81% en pacientes de 56-65, 66-75 y \u226576 a\u00f1os, con tasas de DE del 4%, 5% y 19%, respectivamente. El grupo 2 s\u00f3lo estaba formado por 15 pacientes y no se incluy\u00f3 en la comparaci\u00f3n. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 1,6 a\u00f1os, la supervivencia global (SG) en la cohorte global despu\u00e9s de 1, 3 y 5 a\u00f1os fue del 72%, 45% y 34% respectivamente. 34% o con una mediana de SG de 2,6 a\u00f1os. En 259 pacientes con RC, la duraci\u00f3n de la remisi\u00f3n fue del 76%, 40% y 27% tras 1, 3 y 5 a\u00f1os respectivamente. La SG se correlacion\u00f3 fuertemente con la edad y fue muy pobre en pacientes mayores de 75 a\u00f1os. En general, s\u00f3lo el 29% de todos los pacientes con RC recibieron un TCM alog\u00e9nico en RC1. Los pacientes de TCS mostraron una SG a 3\/5 a\u00f1os del 67%\/55%. La SG tras el TCS en comparaci\u00f3n con la ausencia de TCS fue significativamente mejor en el caso del TCS (68% frente a 44%). Con este r\u00e9gimen adaptado a la edad, que inclu\u00eda una indicaci\u00f3n de quimioterapia baja con Ima seguida de un tratamiento pedi\u00e1trico C, se consigui\u00f3 una tasa de RC adecuada hasta los 75 a\u00f1os. <\/p>\n\n

Reacci\u00f3n al da\u00f1o del ADN en la LMA<\/h3>\n\n

Las neoplasias mieloides, incluidos los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA), se caracterizan por la acumulaci\u00f3n de alteraciones gen\u00e9ticas. El fallo de los mecanismos de respuesta al da\u00f1o del ADN (DDR) puede ser uno de los mecanismos subyacentes al desarrollo y la progresi\u00f3n de estas enfermedades. Por lo tanto, la investigaci\u00f3n de los cambios en el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los genes de respuesta al da\u00f1o del ADN es de especial importancia. El objetivo de un estudio fue, por tanto, investigar los posibles cambios en el perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica de los genes de respuesta al da\u00f1o del ADN en pacientes con LMA y SMD de novo como mecanismo de resistencia al estr\u00e9s genot\u00f3xico y resistencia al estr\u00e9s genot\u00f3xico y posible resistencia al tratamiento [3]. <\/p>\n\n

Las l\u00edneas celulares Kasumi-1 con t(8;21) y MV4-11 (leucemia mielomonoc\u00edtica B bifenot\u00edpica) se trataron con idarubicina (0,1\u03bc\u039c ) durante seis horas o con citarabina (1\u03bc\u039c ) durante 48 horas. Se eliminaron las c\u00e9lulas muertas de las c\u00e9lulas tratadas con f\u00e1rmacos utilizando un kit comercial adecuado. El perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica mediante an\u00e1lisis de arrays PCR se realiz\u00f3 por triplicado tras la extracci\u00f3n de ARN de c\u00e9lulas no tratadas, tratadas con quimioterapia y vivas tras la exposici\u00f3n a la quimioterapia. La expresi\u00f3n g\u00e9nica asociada a la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del da\u00f1o en el ADN humano se evalu\u00f3 y analiz\u00f3 mediante la herramienta de an\u00e1lisis de datos RT2 Profiler PCR Array. Adem\u00e1s, se aislaron c\u00e9lulas mononucleares de la m\u00e9dula \u00f3sea de pacientes con linfoma que sirvieron de control, pacientes con LMA de novo y pacientes con SMD de bajo riesgo. Se aisl\u00f3 y cuantific\u00f3 el ARN total y se sintetiz\u00f3 el ADNc. <\/p>\n\n

Los siguientes genes fueron regulados al alza m\u00e1s del doble en las c\u00e9lulas vivas de las l\u00edneas celulares leuc\u00e9micas tras el tratamiento con ambos f\u00e1rmacos: Genes PPP1R15A, CDKN1A y GADD45G en ambas l\u00edneas celulares vivas, GADD45A en c\u00e9lulas vivas MV4-11 y EXO1 en c\u00e9lulas vivas Kasumi. CDKN1A y GADD45A estaban regulados a la baja en los pacientes con SMD en comparaci\u00f3n con los controles y la LMA. El GADD45G estaba regulado a la baja en los pacientes con LMA en comparaci\u00f3n con los controles y los SMD. La PPP1R15A estaba regulada al alza en la LMA en comparaci\u00f3n con los controles, mientras que estaba regulada a la baja en los SMD. Un suban\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de los cinco genes en la LMA, en el que se compar\u00f3 a los respondedores a la quimioterapia de inducci\u00f3n con los no respondedores, revel\u00f3 una tendencia hacia una mayor expresi\u00f3n de PPP1R15A en los no respondedores en comparaci\u00f3n con los respondedores.<\/p>\n\n

Los resultados indican una desregulaci\u00f3n de las v\u00edas de da\u00f1o y reparaci\u00f3n del ADN en la LMA y los SMD. Se sabe que la regulaci\u00f3n al alza de GADD45G en respuesta al da\u00f1o del ADN desencadena la apoptosis, la diferenciaci\u00f3n y la detenci\u00f3n del crecimiento y aumenta la sensibilidad de las c\u00e9lulas de la LMA a los agentes quimioterap\u00e9uticos. Su regulaci\u00f3n a la baja en la LMA puede estar relacionada con la quimiorresistencia. CDKN1A y GADD45A inducen la apoptosis a trav\u00e9s de las v\u00edas p53\/TP53 y p38-JNK, respectivamente. Su regulaci\u00f3n a la baja en los SMD puede representar un mecanismo compensatorio del aumento de la apoptosis que caracteriza a los SMD de bajo riesgo. La PPP1R15A preserva el factor de transcripci\u00f3n eIF-2A\/EIF2S1 en su estado activo, promoviendo as\u00ed la s\u00edntesis de prote\u00ednas y facilitando la recuperaci\u00f3n celular del estr\u00e9s. La regulaci\u00f3n al alza de la PPP1R15A en la LMA, que es m\u00e1s pronunciada en los no respondedores a la quimioterapia de inducci\u00f3n, podr\u00eda ser un mecanismo de resistencia, mientras que la regulaci\u00f3n a la baja de la PPP1R15A en los SMD es coherente con un aumento de la apoptosis. <\/p>\n\n

Factores pron\u00f3sticos de la ACM <\/h3>\n\n

El linfoma de c\u00e9lulas del manto (LCM) es un subtipo de linfoma no Hodgkin con un curso cl\u00ednico muy heterog\u00e9neo. La caja par 5 (PAX5), reguladora de la diferenciaci\u00f3n y el crecimiento de las c\u00e9lulas B, se expresa de forma anormal en varios tipos de c\u00e1ncer. Sin embargo, a\u00fan es necesario investigar m\u00e1s a fondo la clara relaci\u00f3n entre los cambios en PAX5 y el pron\u00f3stico de los pacientes con MCL. El objetivo de un estudio es investigar el papel de la expresi\u00f3n de PAX5 en pacientes con MCL y establecer un nuevo sistema de puntuaci\u00f3n del riesgo para la evaluaci\u00f3n del riesgo cl\u00ednico en MCL [4]. Se analizaron detalladamente las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y los datos de laboratorio de 82 pacientes con MCL. Se demostr\u00f3 que, en pacientes con MCL, la positividad de PAX5 se asociaba a una menor supervivencia global (SG) y, por tanto, pod\u00eda identificarse como un factor pron\u00f3stico independiente. El an\u00e1lisis de supervivencia de otras caracter\u00edsticas cl\u00ednicas mostr\u00f3 que una puntuaci\u00f3n de riesgo elevada, un \u00edndice pron\u00f3stico internacional del linfoma de c\u00e9lulas del manto (MIPI), una puntuaci\u00f3n ECOG elevada (\u22652), esplenomegalia y una puntuaci\u00f3n \u03b22-MG elevada (\u22652,65 mg\/L) se correlacionaban con una peor SG. Adem\u00e1s, la elevada \u03b2 2-MG y la puntuaci\u00f3n MIPI avanzada se asociaron con una expresi\u00f3n positiva de PAX5. En los pacientes con LCM con expresi\u00f3n positiva de PAX5, \u03b2 2-MG (\u22652,65 mg\/L), esplenomegalia, tasa positiva de Ki67 (\u226530%) y LDH (\u2265202 U\/L) se correlacionaron con una peor SG. Se introdujo el novedoso sistema de puntuaci\u00f3n de riesgo denominado MIPI-SP, que mostr\u00f3 un mejor valor pron\u00f3stico para la SG, con un \u00e1rea bajo la curva ROC (AUC) de 0,770, que la puntuaci\u00f3n MIPI, con un AUC de 0,698.<\/p>\n\n

Congreso: 28\u00ba Congreso Anual de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda (EHA) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Radpour R, Riether C, Ochsenbein A: La IL-9 secretada por las c\u00e9lulas madre de la leucemia induce la activaci\u00f3n epigen\u00e9tica de las c\u00e9lulas T CD4+ infiltrantes de la BM en la leucemia mieloide aguda. HemaSphere 2023; 7(S3): 59-60.<\/li>\n\n\n\n
  2. Lang F, Pfeifer H, Raffel S et al. Resultado de pacientes de edad avanzada (>55 a\u00f1os) con LLA PH\/BCR:ABL positiva reci\u00e9n diagnosticada tratados prospectivamente seg\u00fan protocolos gmall adaptados a la edad y basados en la pediatr\u00eda. HemaSphere 2023; 7(S3): 34-35.<\/li>\n\n\n\n
  3. Bouchla A, Delikonstantinou G, Loupis T, et al: Perfil de expresi\u00f3n g\u00e9nica diferencial en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n del da\u00f1o del ADN, en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo y SMD de bajo riesgo. HemaSphere 2023; 7(S3): 3418-3419.<\/li>\n\n\n\n
  4. Zhang X, Han, Y, Nie Y, et al: La expresi\u00f3n aberrante de PAX5 incorporada al sistema de puntuaci\u00f3n de riesgo MIPI-SP exhibe un valor aditivo en el linfoma de c\u00e9lulas del manto. HemaSphere 2023; 7(S3): 4324-4325.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2023; 11(5): 26-27 (publicado el 2.11.23, antes de impresi\u00f3n)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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