{"id":371541,"date":"2024-01-28T00:01:00","date_gmt":"2024-01-27T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/centrarse-en-los-procesos-geneticos-el-diagnostico-precoz-y-los-diagnosticos-diferenciales\/"},"modified":"2024-01-28T00:01:41","modified_gmt":"2024-01-27T23:01:41","slug":"centrarse-en-los-procesos-geneticos-el-diagnostico-precoz-y-los-diagnosticos-diferenciales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/centrarse-en-los-procesos-geneticos-el-diagnostico-precoz-y-los-diagnosticos-diferenciales\/","title":{"rendered":"Centrarse en los procesos gen\u00e9ticos, el diagn\u00f3stico precoz y los diagn\u00f3sticos diferenciales"},"content":{"rendered":"\n

A pesar de los tiempos dif\u00edciles que han existido en los \u00faltimos a\u00f1os, tanto el tratamiento como el viaje de las personas que viven con EM o est\u00e1n afectadas por ella han seguido evolucionando. Por ello, en la conferencia conjunta de ECTRIMS y ACTRIMS se presentaron nuevos datos sobre el tratamiento de la EM y las enfermedades relacionadas. Poco a poco se va comprendiendo mejor la fisiopatolog\u00eda, lo que conduce a un tratamiento m\u00e1s espec\u00edfico para los afectados.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La esclerosis m\u00faltiple (EM) es una enfermedad heterog\u00e9nea cuyo curso es dif\u00edcil de predecir. Muchos modelos de predicci\u00f3n de la EM utilizan sangre recogida perif\u00e9ricamente, lo cual es informativo pero puede no captar los cambios sutiles de la enfermedad en el SNC que son m\u00e1s predictivos de la progresi\u00f3n de la enfermedad. Se plante\u00f3 la hip\u00f3tesis de que midiendo las prote\u00ednas sintetizadas intratecalmente implicadas en la inflamaci\u00f3n, la activaci\u00f3n glial y el da\u00f1o del SNC, podr\u00edan establecerse modelos predictivos de la actividad de la enfermedad. Para determinar c\u00f3mo se relacionan las prote\u00ednas intratecales con la actividad de la enfermedad a corto plazo en la EM recurrente-remitente (EMRR), se midi\u00f3 la s\u00edntesis intratecal de 46 mediadores inflamatorios y 14 marcadores de lesi\u00f3n del SNC o activaci\u00f3n glial en muestras emparejadas de suero y LCR de 47 pacientes con EM sometidos a punci\u00f3n lumbar diagn\u00f3stica [1]. <\/p>\n\n

Todos los pacientes fueron seguidos durante 12 meses en un estudio de seguimiento retrospectivo y finalmente clasificados como activos (desarrollo de actividad cl\u00ednica y\/o radiol\u00f3gica de la enfermedad en el primer a\u00f1o de seguimiento) o inactivos (sin actividad de la enfermedad). Como controles negativos se incluyeron 27 pacientes con enfermedades neurol\u00f3gicas no inflamatorias (ENI). Los datos se sometieron a an\u00e1lisis de expresi\u00f3n diferencial y modelizaci\u00f3n de redes para definir la neuroinflamaci\u00f3n y el da\u00f1o del SNC relevantes para la actividad de la enfermedad a corto plazo en la EMRR. El an\u00e1lisis de la red revel\u00f3 una clara asociaci\u00f3n positiva entre IgG1 y CXCL10, que est\u00e1 relacionada con la actividad de la enfermedad en 12 meses. El an\u00e1lisis de la supervivencia libre de actividad de la enfermedad mostr\u00f3 que los pacientes sin correlaci\u00f3n IgG1-CXCL10 tienen una mejor tasa de supervivencia libre de actividad de la enfermedad que los pacientes sin una correlaci\u00f3n significativa. <\/p>\n\n

Diagn\u00f3stico diferencial mediante IRM<\/h3>\n\n

El diagn\u00f3stico diferencial del s\u00edndrome de Susac (SuS), la esclerosis m\u00faltiple (EM) y la angiitis primaria del sistema nervioso central (APSNC) sigue siendo dif\u00edcil en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. La resonancia magn\u00e9tica (RM) es una herramienta valiosa para el diagn\u00f3stico de estas enfermedades, pero su interpretaci\u00f3n puede ser compleja. Por lo tanto, se compararon pacientes con SuS de una cohorte latinoamericana con datos de pacientes con EM y PACNS [2]. La muestra se dividi\u00f3 en un grupo de entrenamiento y un grupo de prueba. El grupo de entrenamiento se entren\u00f3 con las variables que mostraron de forma independiente poder predictivo para el resultado “diagn\u00f3stico de SuS” y se realiz\u00f3 un modelo de regresi\u00f3n log\u00edstica multivariante. Los coeficientes obtenidos para cada variable en el modelo de regresi\u00f3n log\u00edstica multivariante se redondearon a n\u00fameros enteros para asignar un valor de puntuaci\u00f3n a la presencia de cada caracter\u00edstica en el IRM. <\/p>\n\n

En el estudio participaron 46 pacientes con SuS, 37 con EM y 19 con PACNS. El an\u00e1lisis de regresi\u00f3n log\u00edstica mostr\u00f3 que las “bolas de nieve”, los “radios”, la afectaci\u00f3n del cuerpo calloso y las lesiones capsulares internas parecidas a una sarta de cuentas aumentaban la probabilidad del SuS como diagn\u00f3stico final, mientras que la presencia de dedos de Dawson predec\u00eda negativamente el diagn\u00f3stico. La puntuaci\u00f3n diagn\u00f3stica inclu\u00eda tres puntos para las bolas de nieve, dos puntos para los radios, un punto para cada una de las alteraciones del cuerpo calloso y de la c\u00e1psula interna, y se restaban cinco puntos si estaban presentes los dedos de Dawson. El punto de corte para el diagn\u00f3stico de SuS se fij\u00f3 en \u22655 puntos. Se hall\u00f3 una alta sensibilidad (83%), especificidad (100%) y precisi\u00f3n (94,7%) para discriminar entre el SuS en la EM y las afecciones PACNS. <\/p>\n\n

Centrarse en el tratamiento de NMOSD<\/h3>\n\n

La enfermedad del espectro de la neuromielitis \u00f3ptica (ENMEO) es una enfermedad autoinmune cr\u00f3nica caracterizada por convulsiones recurrentes en el sistema nervioso central, que provocan da\u00f1os neurol\u00f3gicos permanentes y una discapacidad acumulativa que afecta a la calidad de vida relacionada con la salud. Se realiz\u00f3 una comparaci\u00f3n robusta y rigurosa en un ensayo entre dos terapias actuales de NMOSD, inebilizumab y satralizumab, con una Comparaci\u00f3n Indirecta Ajustada por Emparejamiento (MAIC <\/em>, por sus siglas en ingl\u00e9s) utilizando convulsiones evaluadas por el comit\u00e9 para respaldar una decisi\u00f3n de tratamiento informada y basada en pruebas [3]. Un MAIC anclado compar\u00f3 la eficacia relativa del inebilizumab con el eculizumab y el satralizumab bas\u00e1ndose en los datos publicados de ensayos controlados aleatorizados en adultos con ENMOSD aquaporina-4-seropositiva (AQP4+). <\/p>\n\n

El riesgo relativo de sufrir un ataque de NMOSD con inebilizumab en comparaci\u00f3n con eculizumab y satralizumab fue de 1,51 y 0,49 respectivamente. Los a\u00f1os de vida calculados mostraron una ventaja para el inebilizumab (21,90) en comparaci\u00f3n con el eculizumab (16,02) y el satralizumab (20,79). Tambi\u00e9n hubo una ventaja para el inebilizumab (12,55) en comparaci\u00f3n con el eculizumab (8,23) y el satralizumab (11,34) en t\u00e9rminos de a\u00f1os de vida ajustados por calidad. El uso del IAA para analizar el riesgo relativo de un ataque de ENM mostr\u00f3 resultados m\u00e1s s\u00f3lidos para el tratamiento con inebilizumab que los comunicados anteriormente. Adem\u00e1s, el tratamiento con inebilizumab produjo mejores resultados en cuanto a a\u00f1os de vida esperados y a\u00f1os de vida ajustados por calidad en comparaci\u00f3n con el satralizumab o el eculizumab. La eficacia relativa y la interrupci\u00f3n del tratamiento fueron los factores m\u00e1s importantes para los resultados.<\/p>\n\n

Diferencias espec\u00edficas de g\u00e9nero en la EM<\/h3>\n\n

Existe un fuerte dimorfismo sexual en la esclerosis m\u00faltiple (EM), que se refleja en el modelo experimental de rat\u00f3n TCR1640 de la EM: Las hembras presentan una enfermedad remitente-recurrente, mientras que los machos tienen un fenotipo de enfermedad progresiva. Recientemente se ha demostrado que el sexo de las c\u00e9lulas inmunitarias transferidas adoptivamente y no el sexo del rat\u00f3n receptor es el principal determinante del fenotipo de la enfermedad en este modelo. Para comprender mejor los determinantes moleculares de esta observaci\u00f3n espec\u00edfica del sexo, es necesario caracterizar las firmas transcript\u00f3micas de las c\u00e9lulas inmunitarias infiltrantes del sistema nervioso central (SNC). El objetivo de un estudio era, por tanto, investigar las firmas g\u00e9nicas responsables de las diferencias espec\u00edficas por sexo en las c\u00e9lulas inmunitarias infiltrantes del SNC en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) de la EM [4]. Para ello, se realiz\u00f3 una transferencia adoptiva de c\u00e9lulas inmunitarias de cinco ratones machos y seis hembras TCR1640 a ratones SJL\/J de tipo salvaje. Al inicio de la enfermedad, siete d\u00edas despu\u00e9s de la transferencia, se aislaron c\u00e9lulas inmunitarias infiltrantes del SNC de ratones machos y hembras y se procesaron para ARNseq unicelular (scARNseq) con 10x Genomics y se analizaron con Seurat.<\/p>\n\n

Tras el preprocesamiento, se encontraron 87.121 c\u00e9lulas inmunitarias infiltrantes del SNC y se identificaron 18 grupos celulares diferentes basados en la transcript\u00f3mica. La agrupaci\u00f3n jer\u00e1rquica de las muestras basada en la proporci\u00f3n de estos 18 grupos mostr\u00f3 una buena separaci\u00f3n entre hombres y mujeres. Dado el papel putativo de las c\u00e9lulas T en la EAE, se extrajeron las c\u00e9lulas T, se reagruparon y se identificaron seis subpoblaciones de c\u00e9lulas T mediante ScType. El an\u00e1lisis de componentes principales (ACP) basado en la proporci\u00f3n de estas c\u00e9lulas T reci\u00e9n agrupadas revel\u00f3 de nuevo una clara separaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias entre hombres y mujeres. Curiosamente, se observ\u00f3 un n\u00famero significativamente mayor de c\u00e9lulas T CD8+ infiltradas en el SNC en los varones que en las mujeres. Por el contrario, las mujeres ten\u00edan un n\u00famero significativamente mayor de c\u00e9lulas T CD4+ y reguladoras inducidas en comparaci\u00f3n con los hombres. Estos resultados indican un fuerte determinante espec\u00edfico del sexo en el transcriptoma y la abundancia relativa de c\u00e9lulas inmunitarias infiltrantes del SNC. <\/p>\n\n

Anticuerpos del LCR en la EMPP<\/h3>\n\n

Recientemente, se descubri\u00f3 que los anticuerpos del LCR de pacientes con esclerosis m\u00faltiple primaria progresiva (EMPP), inyectados en ratones, estaban asociados a las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y patol\u00f3gicas de la enfermedad. Esto no se observ\u00f3 con los anticuerpos del LCR de pacientes con EM remitente-recurrente o secundaria progresiva. Sin embargo, a\u00fan no se ha aclarado la especificidad de estos anticuerpos asociados a la EMPP ni sus mecanismos de acci\u00f3n. El LCR de los pacientes con EM se obtuvo por punci\u00f3n lumbar y las c\u00e9lulas individuales se aislaron mediante FACS. <\/p>\n\n

Las cadenas pesadas y ligeras de las c\u00e9lulas individuales se secuenciaron mediante PCR y se expresaron y purificaron en vectores plasm\u00eddicos para generar anticuerpos recombinantes. Se comprob\u00f3 la reactividad de los anticuerpos, asociados a la debilidad motora, la desmielinizaci\u00f3n y la astrogliosis en modelos experimentales, en una plataforma de cribado de microarrays de proteomas humanos. A continuaci\u00f3n, se analiz\u00f3 la reactividad de todas las mol\u00e9culas diana identificadas mediante Western blot e inmunohistoqu\u00edmica [5].<\/p>\n\n

Se detect\u00f3 reactividad contra TIA1, una prote\u00edna de uni\u00f3n a ARN asociada a gr\u00e1nulos citot\u00f3xicos, AKR7A3, una prote\u00edna de la familia de las aldo-ceto reductasas, y LAPTM4A, una prote\u00edna lisosomal de transmembrana 4. Pruebas adicionales con estos anticuerpos pat\u00f3genos en el modelo experimental de roedores podr\u00edan conducir a una mejor comprensi\u00f3n de su mecanismo de acci\u00f3n.<\/p>\n\n

Inflamaci\u00f3n en el pMS<\/h3>\n\n

La inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica compartimentada en nichos del sistema nervioso central como las leptomeninges, los espacios perivasculares y el plexo coroideo desempe\u00f1a un papel clave en la patog\u00e9nesis de la esclerosis m\u00faltiple progresiva (EMP). En particular, se observ\u00f3 que los altos niveles de inflamaci\u00f3n men\u00edngea se asociaban a un gradiente sustancial “de superficie hacia dentro” de p\u00e9rdida neuronal y activaci\u00f3n microglial en la GML y la NAGM con una progresi\u00f3n temprana y grave de la enfermedad. El objetivo era caracterizar mejor la inflamaci\u00f3n mediante la creaci\u00f3n de perfiles gen\u00e9ticos inmunorrelacionados de los infiltrados men\u00edngeos en la EMP [6].<\/p>\n\n

Se utilizaron secciones fijadas con formol e incluidas en parafina (FFPE) de 60 casos post mortem de EM progresiva y diez donantes sanos para realizar an\u00e1lisis inmunohistoqu\u00edmicos y morfom\u00e9tricos del n\u00famero, fenotipo y localizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas inmunitarias en las meninges. Se seleccionaron seis casos de EM con inflamaci\u00f3n men\u00edngea grave y tres sujetos de control para utilizar una nueva tecnolog\u00eda (CARTANA en un microscopio Nikon Ti2-E con resoluci\u00f3n unicelular) que permite el an\u00e1lisis de secuenciaci\u00f3n g\u00e9nica in situ (ISS) de un conjunto seleccionado de 157 genes relacionados con la inmunidad. En esta t\u00e9cnica, el ARNm se secuencia directamente en la regi\u00f3n de inter\u00e9s seleccionada (ROI: infiltrado men\u00edngeo). <\/p>\n\n

Un an\u00e1lisis detallado del recuento de c\u00e9lulas men\u00edngeas mostr\u00f3 un n\u00famero significativamente mayor de c\u00e9lulas B en 26 de los 60 casos de EM examinados (43%), que se caracterizaban por el mayor grado de inflamaci\u00f3n men\u00edngea. En concreto, el n\u00famero de c\u00e9lulas B era superior al de macr\u00f3fagos y c\u00e9lulas T. El an\u00e1lisis ISS revel\u00f3 un aumento significativo de 85 de los 157 genes analizados en las meninges inflamadas por la EM en comparaci\u00f3n con los controles. El an\u00e1lisis de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n KEGG revel\u00f3 que estos genes est\u00e1n asociados principalmente a la interacci\u00f3n de las prote\u00ednas v\u00edricas con los receptores de citocinas\/citocinas, la se\u00f1alizaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas B, la expresi\u00f3n de PD-L1 y las v\u00edas del punto de control PD-1, as\u00ed como la se\u00f1alizaci\u00f3n del TNF. El an\u00e1lisis de Gene Ontology mostr\u00f3 que la mayor\u00eda de los procesos biol\u00f3gicos asociados a estas mol\u00e9culas implican la regulaci\u00f3n de la respuesta inmunitaria de tipo 2, la regulaci\u00f3n de la quimiotaxis de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, la fusi\u00f3n de membranas implicada en la entrada del virus en la c\u00e9lula hu\u00e9sped y la regulaci\u00f3n de la activaci\u00f3n y polarizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. <\/p>\n\n

Esto sugiere que en las meninges de la EM progresiva persisten respuestas inmunitarias e inflamatorias altamente especializadas, en las que posiblemente interviene la inmunidad antiv\u00edrica, que mantienen la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica intratecal.<\/p>\n\n

Congreso: 9. Kongress der European und American Committee for Treatment and Research in MS (ECTRIMS-ACTRIMS) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Welsh N, et al.: Correlation of intrathecal levels of IgG1 and CXCL10 predict disease activity in multiple sclerosis. P004\/2117. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Marrodan M, et al.: Diagnostic MRI score to differentiate Susac Syndrome from Multiple Sclerosis and Primary Angiitis of the Central Nervous System. P007\/864. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Paul F, et al.: Matching-Adjusted Indirect Comparison of Current Treatments for NMOSD and Evaluation of Long-Term Effectiveness. P011\/1038. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  4. R\u00e9billard RM, et al.: Transciptomic signatures of infiltrating immune cells underpinning sex differences in experimental autoimmune encephalomyelitis. P111\/1380. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  5. Lin J, et al.: Investigation of cerebrospinal fluid antibody specificity in primary progressive MS. P120\/2316. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  6. Mastantuono M, et al.: Combined neuropathology and in situ sequencing characterization of meningeal inflammation in progressive multiple sclerosis. P121\/1630. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(6): 34\u201335<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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