{"id":375362,"date":"2024-03-18T14:00:00","date_gmt":"2024-03-18T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=375362"},"modified":"2024-02-22T21:57:04","modified_gmt":"2024-02-22T20:57:04","slug":"tirosinemia-tipo-i","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/tirosinemia-tipo-i\/","title":{"rendered":"Tirosinemia tipo I"},"content":{"rendered":"\n

Para el pron\u00f3stico de esta enfermedad hereditaria autos\u00f3mica recesiva, el diagn\u00f3stico en el periodo neonatal y el posterior inicio del tratamiento son cruciales, sobre todo en lo que respecta a la aparici\u00f3n de complicaciones como los carcinomas hepatocelulares y el deterioro neurocognitivo. Actualmente se dispone de nitisinona como terapia farmacol\u00f3gica, y tambi\u00e9n se recomiendan ciertas medidas diet\u00e9ticas. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

En la tirosinemia hepatorrenal tipo 1 (HT1), la formaci\u00f3n de la enzima fumarilacetoacetasa (FAH), la \u00faltima enzima en la degradaci\u00f3n de la tirosina, est\u00e1 alterada desde el nacimiento. Esto se debe a una variante patog\u00e9nica bial\u00e9lica en el gen FAH. Debido a la deficiencia enzim\u00e1tica, los metabolitos t\u00f3xicos fumarilacetoacetato, maleilacetoacetato y succinilacetona se acumulan en el organismo y da\u00f1an el h\u00edgado, los ri\u00f1ones y el sistema nervioso perif\u00e9rico. Como consecuencia, a menudo se produce una insuficiencia hep\u00e1tica no tratada en el primer a\u00f1o de vida o, en un curso m\u00e1s lento y cr\u00f3nico, se desarrolla una cirrosis hep\u00e1tica o un carcinoma hepatocelular (CHC) [1]. La nitisinona es una sustancia activa que interviene en la cascada de degradaci\u00f3n temprana de la tirosina inhibiendo de forma competitiva la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. Esto evita la formaci\u00f3n de productos intermedios t\u00f3xicos. El tratamiento de todos los genotipos de la enfermedad debe iniciarse lo antes posible para prolongar la supervivencia global y prevenir las manifestaciones org\u00e1nicas potencialmente mortales. En Suiza, la nitisinona (Nityr\u00ae) se autoriz\u00f3 en forma de comprimidos en 2022 [2]. Iniciar el tratamiento en las primeras semanas de vida no s\u00f3lo previene el CHC en la mayor\u00eda de los casos, sino tambi\u00e9n la disfunci\u00f3n hep\u00e1tica y renal [3\u20135]. <\/p>\n\n

Antes de la era de la nitisinona, la historia natural de la HT1 sol\u00eda ser fatal, el 90% de los pacientes con HT1 mor\u00edan en los dos primeros a\u00f1os de vida y la \u00fanica opci\u00f3n era el trasplante de h\u00edgado [1]. As\u00ed pues, la disponibilidad de la nitisinona (NTBC) ha cambiado fundamentalmente el curso cl\u00ednico y el resultado de las personas afectadas por HT1, seg\u00fan los autores de la directriz S2k sobre el diagn\u00f3stico y el tratamiento de la tirosinemia hepatorrenal (tirosinemia de tipo 1), que se actualiz\u00f3 en 2022 [1]. <\/p>\n\n

Se recomienda el cribado neonatal <\/h3>\n\n

El factor decisivo para el pron\u00f3stico a largo plazo, en particular la prevenci\u00f3n del CHC, es iniciar el tratamiento en el periodo neonatal. Dado que los primeros s\u00edntomas no aparecen en la mayor\u00eda de los pacientes hasta que tienen varios meses de edad, el diagn\u00f3stico precoz no es posible por motivos puramente cl\u00ednicos [3]. Por lo tanto, en caso de sospecha cl\u00ednica, la succinilacetona (SA) debe determinarse cuantitativamente a partir de sangre seca, suero\/plasma y\/u orina (“cribado selectivo”). La determinaci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de tirosina por s\u00ed sola tiene una sensibilidad y especificidad insuficientes, por lo que no se recomienda [1]. Un valor de medici\u00f3n de SA por encima de un punto de corte definido se considera un resultado de cribado positivo. Puede realizarse un an\u00e1lisis gen\u00e9tico molecular del gen FAH para confirmar el diagn\u00f3stico (recuadro)<\/strong>. Si el gen FAH<\/em>es normal, la directriz recomienda analizar el gen GSTZ1 [1]. <\/p>\n\n

An\u00e1lisis gen\u00e9ticos moleculares<\/strong>La identificaci\u00f3n de variantes patog\u00e9nicas bial\u00e9licas en el gen de la fumarilacetoacetasa (FAH<\/em>) confirma el diagn\u00f3stico de tirosinemia de tipo 1 [1]. El ADN de las c\u00e9lulas sangu\u00edneas o de otros tejidos corporales (hisopo de mejilla) puede utilizarse para este an\u00e1lisis. Tambi\u00e9n es posible el an\u00e1lisis de ARN a partir de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, muestras de biopsia hep\u00e1tica o fibroblastos cultivados. El an\u00e1lisis de un solo gen de los 14 exones codificantes del gen FAH<\/em>en pacientes con un cuadro cl\u00ednico\/bioqu\u00edmico claro es un m\u00e9todo establecido desde hace tiempo que detecta variantes patog\u00e9nicas con una sensibilidad estimada de >95% [1]. Hoy en d\u00eda, sin embargo, las t\u00e9cnicas de NGS(secuenciaci\u00f3n de pr\u00f3xima generaci\u00f3n<\/em>) se utilizan sobre todo como parte de los diagn\u00f3sticos de panel o como parte de la WES (secuenciaci\u00f3n del exoma completo)<\/em> para el an\u00e1lisis del gen de la FAH<\/em>, ambas para diagn\u00f3sticos m\u00e1s r\u00e1pidos y rentables [16].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Iniciar la terapia con nitisinona en las primeras semanas de vida<\/h3>\n\n

Los efectos de la nitisinona se basan en la inhibici\u00f3n de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, implicada en la degradaci\u00f3n normal de la tirosina (Fig. 1)<\/strong>. Esto impide la formaci\u00f3n de metabolitos t\u00f3xicos. Los efectos secundarios son raros; los m\u00e1s frecuentes son trastornos del hemograma, trastornos oculares y un aumento de la concentraci\u00f3n de tirosina. La interrupci\u00f3n o interrupci\u00f3n brusca del tratamiento con nitisinona puede provocar “crisis de porfiria” y debe evitarse [1, 6-8]. El valor diana terap\u00e9utico de la nitisinona a\u00fan no est\u00e1 bien definido; en la literatura especializada, se da 20-60 \u03bcM como valor diana terap\u00e9utico para las concentraciones de nitisinona en plasma [3,9\u201311]. Seg\u00fan los autores de las directrices, tambi\u00e9n son posibles concentraciones significativamente m\u00e1s bajas sin perjudicar el control metab\u00f3lico medido por la supresi\u00f3n de la producci\u00f3n de SA [1]. El intervalo terap\u00e9utico objetivo para la concentraci\u00f3n de tirosina en sangre se da como 200-800 \u03bcM, sin que existan estudios controlados, aleatorizados y comparativos al respecto [3,9\u201312]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Si es posible, la terapia con nitisinona debe combinarse con una dieta reducida en prote\u00ednas suplementada con una mezcla de amino\u00e1cidos sin tirosina ni fenilalanina [13\u201315].<\/p>\n\n

Errores de diagn\u00f3stico: los an\u00e1lisis gen\u00e9ticos pueden ayudar<\/h3>\n\n

El diagn\u00f3stico diferencial m\u00e1s importante de una concentraci\u00f3n elevada de SA es la deficiencia de maleil acetoacetato isomerasa, una anomal\u00eda metab\u00f3lica presumiblemente benigna que no se asocia a disfunci\u00f3n hep\u00e1tica [1]. La directriz tambi\u00e9n se\u00f1ala que las concentraciones de SA ligeramente elevadas -dependiendo del valor de corte utilizado- tambi\u00e9n pueden ser temporales o deberse a formas leves de la enfermedad que no requieren tratamiento [1]. Un resultado de cribado positivo debe confirmarse mediante uno o m\u00e1s m\u00e9todos de an\u00e1lisis alternativos adem\u00e1s del control en el mismo material de muestra (sangre seca). Esto incluye el an\u00e1lisis cuantitativo por cromatograf\u00eda de gases\/espectrometr\u00eda de masas (GC\/MS) de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina y la determinaci\u00f3n de SA en sangre. Si existe una fuerte sospecha, tambi\u00e9n es aconsejable comprobar los par\u00e1metros de la funci\u00f3n hep\u00e1tica. Los hallazgos anormales en los diagn\u00f3sticos de confirmaci\u00f3n pueden aclararse a\u00fan m\u00e1s mediante pruebas gen\u00e9ticas moleculares del gen FAH. Si no se detecta, puede analizarse el gen GSTZ1 (glutati\u00f3n S-transferasa zeta 1-1), cuya deficiencia es la causa de la deficiencia de maleil acetoacetato isomerasa [1]. <\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. “Directriz S2k: Diagn\u00f3stico y tratamiento de la tirosinemia hepatorrenal (tirosinemia tipo 1)”, n\u00famero de registro AWMF: 027-003, a 09.06.2022. <\/li>\n\n\n\n
  2. Swissmedic: Informaci\u00f3n sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(\u00faltima consulta: 06.02.2024) <\/li>\n\n\n\n
  3. Mayorandan S, et al: Estudio transversal de 168 pacientes con tirosinemia hepatorrenal e implicaciones para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 107. <\/li>\n\n\n\n
  4. McKiernan PJ, Preece MA, Chakrapani A: Resultado de los ni\u00f1os con tirosinemia hereditaria tras el cribado neonatal. Arch Dis Child 2015; 100(8): 738-741. <\/li>\n\n\n\n
  5. Bartlett DC, et al: El tratamiento precoz con nitisinona reduce la necesidad de trasplante hep\u00e1tico en ni\u00f1os con tirosinemia tipo 1 y mejora la funci\u00f3n renal postrasplante. J Inherit Metab Dis 2014; 37(5): 745-752. <\/li>\n\n\n\n
  6. \u00d6nenli Mungan N, et al: Tirosinemia tipo 1 y crisis neurol\u00f3gica irreversible tras un mes de interrupci\u00f3n de la nitisona. Metab Brain Dis 2016; 31(5): 1181-1183.<\/li>\n\n\n\n
  7. Schlump JU, et al: Crisis neurol\u00f3gica grave en un paciente con tirosinemia hereditaria tipo I tras la interrupci\u00f3n del tratamiento con NTBC. J Inherit Metab Dis 2008; 31 Suppl 2: S223-S225.<\/li>\n\n\n\n
  8. U\u00e7ar HK, et al: Informe de un caso de una asociaci\u00f3n muy rara de tirosinemia tipo I y pancreatitis que imita una crisis neurol\u00f3gica de tirosinemia tipo I. Balkan Med J 2016; 33(3): 370-372.<\/li>\n\n\n\n
  9. Chinsky JM, et al: Diagn\u00f3stico y tratamiento de la tirosinemia tipo I: revisi\u00f3n y recomendaciones de un grupo de consenso estadounidense y canadiense. Genet Med 2017; 19(12): doi:10.1038\/gim.2017.101<\/li>\n\n\n\n
  10. de Laet C, et al: Recomendaciones para el tratamiento de la tirosinemia tipo 1. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 8. Publicado el 11 de enero de 2013. doi:10.1186\/1750-1172-8-8<\/li>\n\n\n\n
  11. Alvarez F, Mitchell GA: Tirosinemia y trasplante de h\u00edgado: experiencia en el CHU Sainte-Justine. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 67-73.<\/li>\n\n\n\n
  12. De Laet C, et al: Resultados neuropsicol\u00f3gicos de los pacientes con tirosinemia tipo 1 tratados con NTBC. Dev Med Child Neurol 2011; 53(10): 962-964.<\/li>\n\n\n\n
  13. Morrow G, Angileri F, Tanguay RM: Aspectos moleculares de las mutaciones FAH implicadas en la enfermedad HT1. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 25-48. <\/li>\n\n\n\n
  14. Morrow G, Tanguay RM: Aspectos bioqu\u00edmicos y cl\u00ednicos de la tirosinemia hereditaria tipo 1 Adv Exp Med Biol 2017; 959: 9-21. <\/li>\n\n\n\n
  15. van Spronsen FJ, et al: Consideraciones diet\u00e9ticas en la tirosinemia tipo I. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 197-204.<\/li>\n\n\n\n
  16. Blackburn PR, et al: Tirosinemia silenciosa tipo I sin tirosina o succinilacetona elevadas asociada a cirrosis hep\u00e1tica y carcinoma hepatocelular. Hum Mutat 2016; 37(10): 1097-1105.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    PR\u00c1CTICA M\u00c9DICA GENERAL 2024; 19(2): 36-37<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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