{"id":376128,"date":"2024-04-30T00:01:00","date_gmt":"2024-04-29T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=376128"},"modified":"2024-03-07T09:40:47","modified_gmt":"2024-03-07T08:40:47","slug":"el-fenotipo-puede-cambiar","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-fenotipo-puede-cambiar\/","title":{"rendered":"El fenotipo puede cambiar"},"content":{"rendered":"\n

Su heterogeneidad ha llevado a considerar el asma como un t\u00e9rmino paraguas m\u00e1s que como una enfermedad por derecho propio. Abarca varios aspectos y caracter\u00edsticas que pueden solaparse, lo que dificulta el tratamiento del asma y exige un fenotipado preciso. Pero tenga cuidado: una vez que se ha diagnosticado un fenotipo, \u00e9ste no queda necesariamente grabado en piedra: puede cambiar a lo largo de la vida.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Hoy en d\u00eda, se hace una distinci\u00f3n b\u00e1sica basada en el grado de inflamaci\u00f3n de tipo 2 y se diferencia entre asma T2-alto y T2-bajo. El Prof. Dr. Fabio L.M. Ricciardolo, del Departamento de Asma Grave y Enfermedades Pulmonares Raras del Hospital Universitario San Luigi Gonzaga de Tur\u00edn, y sus colegas [1] escriben que hay varios fenotipos subordinados a cada una de estas dos formas. <\/p>\n\n

La clasificaci\u00f3n de los fenotipos de asma en T2-alta y T2-baja se basa actualmente en la predisposici\u00f3n at\u00f3pica y en al menos uno de los biomarcadores inmunoglobulina E (IgE) s\u00e9rica elevada, niveles elevados de \u00f3xido n\u00edtrico exhalado fraccionado (FeNO) y eosinofilia en sangre (B-EOS) y\/o esputo (S-EOS). <\/p>\n\n

Asma T2-alta<\/h3>\n\n

Los fenotipos T2-altos tienen una respuesta inmune-inflamatoria com\u00fan impulsada por los linfocitos Th2 (inmunidad adaptativa) y las ILC (c\u00e9lulas linfoides innatas) del grupo 2 (ILC2, inmunidad innata). Las se\u00f1as de identidad de la inflamaci\u00f3n T2 son las citocinas T2 como la IL-5, IL-4, IL-13, IL-9, la prostaglandina D2 (PGD2<\/sub>) y los eosin\u00f3filos, cuya elevada expresi\u00f3n puede detectarse en las v\u00edas respiratorias (lumen o pared bronquial) y en la sangre perif\u00e9rica de los pacientes. De hecho, el t\u00e9rmino asma eosinof\u00edlica es sin\u00f3nimo de asma T2-alta, incluye tanto fenotipos al\u00e9rgicos como no al\u00e9rgicos y afecta a cerca del 50% de los pacientes con asma grave.<\/p>\n\n

El asma al\u00e9rgica se desarrolla tras la exposici\u00f3n a diversos aeroal\u00e9rgenos que provocan la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (CD). Las DC de la capa subepitelial act\u00faan como c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos y pueden reconocer y procesar los al\u00e9rgenos. En cuanto se activan, se produce la llamada fase temprana y luego tard\u00eda de la reacci\u00f3n al\u00e9rgica.<\/p>\n\n

Adem\u00e1s de la inflamaci\u00f3n de las v\u00edas respiratorias, el asma T2-alto se acompa\u00f1a de cambios estructurales en las v\u00edas respiratorias (remodelaci\u00f3n). Estos cambios incluyen la metaplasia de las c\u00e9lulas caliciformes, que conduce a una mayor producci\u00f3n de moco y a la consiguiente formaci\u00f3n de tapones mucosos. Un estudio reciente demostr\u00f3 que las v\u00edas respiratorias de los pacientes con asma grave e inflamaci\u00f3n T2 tienen una mayor presencia de tapones de moco, y que los eosin\u00f3filos desempe\u00f1an un papel clave en la formaci\u00f3n de tapones.<\/p>\n\n

Asma al\u00e9rgica de aparici\u00f3n temprana<\/h3>\n\n

Los desencadenantes y s\u00edntomas t\u00edpicos del asma infantil son los al\u00e9rgenos y otros est\u00edmulos ambientales como las infecciones v\u00edricas, los contaminantes, los agentes oxidantes y el humo del tabaco. Provocan una cascada inmunitaria e inflamatoria, responsable de la broncoconstricci\u00f3n aguda. Este asma de aparici\u00f3n precoz<\/em> (AAP) suele caracterizarse por la atopia con presencia de IgE al\u00e9rgeno-espec\u00edfica circulante y se caracteriza por la llamada “marcha at\u00f3pica”, que es una progresi\u00f3n de la dermatitis at\u00f3pica a la rinitis al\u00e9rgica y el asma. <\/p>\n\n

El EOA puede durar toda la vida. Los estudios que analizan los factores determinantes de esta persistencia se\u00f1alan el tabaquismo materno durante el embarazo, las infecciones de las v\u00edas respiratorias superiores e inferiores, la atopia, las sibilancias causadas por infecciones por rinovirus y la eosinofilia sangu\u00ednea en la primera infancia como factores de riesgo de una menor funci\u00f3n pulmonar, asma y asma grave en la infancia en edad escolar, la adolescencia y la juventud.<\/p>\n\n

Asma no al\u00e9rgica de aparici\u00f3n tard\u00eda<\/h3>\n\n

El asma no al\u00e9rgica comienza en la edad adulta y puede definirse como asma de aparici\u00f3n tard\u00eda <\/em>(AAT). Al igual que el asma al\u00e9rgica, la LOA tambi\u00e9n se caracteriza por una marcada firma inmunitaria e inflamatoria T2 y se caracteriza por la ausencia de atopia y de la se\u00f1alizaci\u00f3n IgE resultante.<\/p>\n\n

La LOA puede manifestarse en diferentes grados de gravedad, y la forma grave conlleva una peor funci\u00f3n pulmonar, una obstrucci\u00f3n m\u00e1s grave de las v\u00edas respiratorias y un aumento de la eosinofilia a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados (CSI), escriben los autores. Se han encontrado concentraciones elevadas de ILC2 en las v\u00edas respiratorias y la sangre perif\u00e9rica de pacientes con asma grave no al\u00e9rgica caracterizada por eosinofilia incontrolada en el esputo y resistencia a los esteroides, lo que indica un mecanismo en el que posiblemente est\u00e9 implicada la IL-33.<\/p>\n\n

Asma analg\u00e9sico<\/h3>\n\n

La enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina <\/em>(EREA) se produce en estrecha asociaci\u00f3n con s\u00edntomas respiratorios que se desarrollan r\u00e1pidamente tras la toma de analg\u00e9sicos como el \u00e1cido acetilsalic\u00edlico o un inhibidor no esteroide de la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Las reacciones a los AINE, el asma y los p\u00f3lipos nasales son caracter\u00edsticas del s\u00edndrome (tr\u00edada de Samter). Tanto en adultos como en ni\u00f1os, el asma al\u00e9rgica o la rinitis al\u00e9rgica pueden manifestarse antes que la hipersensibilidad a los analg\u00e9sicos, pero la AERD no se considera una enfermedad al\u00e9rgica ya que no produce anticuerpos IgE espec\u00edficos. Alrededor del 8-26% de los pacientes con RSC y p\u00f3lipos nasales padecen al mismo tiempo ERRA, mientras que la prevalencia es de aproximadamente el 7% en todos los pacientes asm\u00e1ticos y el doble en los pacientes con asma grave. <\/p>\n\n

T2-asma baja<\/h3>\n\n

El asma T2-bajo incluye todas las formas de asma sin los rasgos caracter\u00edsticos del asma T2-alto. Bas\u00e1ndose en el perfil inflamatorio de las v\u00edas respiratorias, se distingue entre asma neutrof\u00edlica (neutrofilia del esputo con baja eosinofilia), mixta (alta neutrofilia y eosinofilia del esputo) y paucigranuloc\u00edtica (baja neutrofilia y eosinofilia del esputo). El asma de bajo T2 puede variar en gravedad, y los fenotipos mixto y neutrof\u00edlico tienden a presentar una mayor gravedad y tasas de exacerbaci\u00f3n. En la actualidad no existen mol\u00e9culas validadas como biomarcadores, aunque los estudios con muestras de sangre\/v\u00edas respiratorias de pacientes asm\u00e1ticos muestran resultados alentadores, seg\u00fan el profesor Ricciardolo y sus colegas.<\/p>\n\n

Entre las causas de la inflamaci\u00f3n neutrof\u00edlica de las v\u00edas respiratorias se encuentran las infecciones bacterianas y v\u00edricas, siendo estas \u00faltimas la causa de las exacerbaciones del asma. Se observ\u00f3 una mayor frecuencia de exacerbaciones y una mayor incidencia de RSC e infecciones v\u00edricas en los pacientes con inflamaci\u00f3n neutrof\u00edlica. <\/p>\n\n

En los pacientes asm\u00e1ticos expuestos a dosis elevadas de CSI y\/o a un tratamiento prolongado con corticosteroides orales (CSO), el uso de corticosteroides puede conducir a un fenotipo no eosinof\u00edlico. Sin embargo, los estudios han descubierto que los pacientes con un fenotipo molecular, incluidos los pacientes con asma eosinof\u00edlica grave, ten\u00edan m\u00e1s probabilidades de tomar CSO que los pacientes con un fenotipo molecular neutr\u00f3filo. Adem\u00e1s, varios estudios de biopsia bronquial mostraron un estado de neutr\u00f3filos reducido o estable tras el tratamiento con corticosteroides.<\/p>\n\n

Asma del fumador<\/h3>\n\n

El humo del tabaco puede desencadenar procesos patogen\u00e9ticos y dar lugar a un fenotipo asociado a una serie de caracter\u00edsticas: deterioro acelerado de la funci\u00f3n pulmonar, mal control del asma, exacerbaciones m\u00e1s frecuentes, menor calidad de vida, mayores tasas de hospitalizaci\u00f3n y un mayor riesgo de comorbilidades como el c\u00e1ncer. Se ha informado de que el asma en los fumadores est\u00e1 asociada a una inflamaci\u00f3n T2 baja. <\/p>\n\n

La resistencia a los esteroides asociada al tabaquismo y la exclusi\u00f3n de los fumadores con asma de la mayor\u00eda de los ensayos cl\u00ednicos plantean un reto importante en el tratamiento de este fenotipo.<\/p>\n\n

Asma inducida por la obesidad<\/h3>\n\n

El asma inducida por la obesidad suele presentar una forma grave en la que los pacientes suelen ser resistentes a los esteroides. Los cambios en las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y funcionales, como la hiperreactividad de las v\u00edas respiratorias (IAV), pueden mejorar con la p\u00e9rdida de peso. La obesidad es una condici\u00f3n patol\u00f3gica caracterizada por una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica en la que participan los macr\u00f3fagos. Se cree que los macr\u00f3fagos son los responsables de la inflamaci\u00f3n del tejido adiposo, que conduce a la liberaci\u00f3n de TNF-\u03b1, leptina e IL-6 en el torrente sangu\u00edneo. El 62% de los pacientes asm\u00e1ticos obesos presentan niveles plasm\u00e1ticos bajos de IL-6. Un estudio demostr\u00f3 que los niveles elevados de IL-6 se asociaban con asma grave y trastornos metab\u00f3licos tanto en pacientes obesos como no obesos.<\/p>\n\n

Asma en personas mayores<\/h3>\n\n

El asma relacionada con la edad se presenta cuando la enfermedad aparece por primera vez despu\u00e9s de los 65 a\u00f1os. Estos pacientes tienen una tasa de morbilidad y mortalidad m\u00e1s elevada. Hay muchas razones para ello, como las comorbilidades, el conocimiento inadecuado de los s\u00edntomas del asma, el posible deterioro cognitivo y los efectos adversos de la polifarmacoterapia. Los procesos de envejecimiento que modifican la estructura y la fisiolog\u00eda de los pulmones tambi\u00e9n influyen en el asma y en su desarrollo. Los cambios relacionados con la edad incluyen un estrechamiento de las v\u00edas respiratorias perif\u00e9ricas, dilataci\u00f3n alveolar, aumento de la rigidez de la pared tor\u00e1cica, disminuci\u00f3n de la fuerza de los m\u00fasculos respiratorios y reducci\u00f3n de la funci\u00f3n pulmonar. La fisiopatolog\u00eda exacta de este fenotipo no est\u00e1 clara, lo que dificulta mucho su tratamiento, escriben los autores. Se necesitan m\u00e1s estudios para aclarar la posible conexi\u00f3n con la resistencia a los corticosteroides en pacientes asm\u00e1ticos de edad avanzada.<\/p>\n\n

Asma posmenop\u00e1usica <\/h3>\n\n

Una mayor proporci\u00f3n de varones se ven afectados por el asma en la infancia. Esto cambia en la edad adulta, donde la proporci\u00f3n de mujeres es mayor. Adem\u00e1s de los factores gen\u00e9ticos, este desarrollo tambi\u00e9n se atribuye a las hormonas: Las altas concentraciones de estr\u00f3genos y progesterona pueden modular la expresi\u00f3n y la actividad de las c\u00e9lulas inmunitarias, las citoquinas inflamatorias y los glucocorticoides, lo que conduce a la inducci\u00f3n de una reacci\u00f3n Th2 con eosin\u00f3filos y un aumento del FeNO en la fase premenstrual. Es probable que esto contribuya a la gravedad y el empeoramiento de los s\u00edntomas del asma, las exacerbaciones y la hospitalizaci\u00f3n durante la menstruaci\u00f3n, la perimenopausia y el embarazo.<\/p>\n\n

Los estudios sobre el asma menop\u00e1usica han demostrado un mayor riesgo de asma en las mujeres delgadas que toman terapia hormonal sustitutiva, as\u00ed como una reducci\u00f3n de la funci\u00f3n pulmonar y un aumento de los s\u00edntomas del asma en las mujeres posmenop\u00e1usicas en comparaci\u00f3n con las pacientes premenop\u00e1usicas. Es necesario seguir investigando los mecanismos internos del asma posmenop\u00e1usica.<\/p>\n\n

Superposici\u00f3n de los fenotipos<\/h3>\n\n

Identificar el fenotipo del asma es crucial para el tratamiento de la enfermedad, explican el Prof. Ricciardolo et al. Sin embargo, m\u00faltiples v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n molecular pueden estar entrelazadas y solaparse entre diferentes fenotipos, lo que puede dar lugar a resultados cl\u00ednicos inesperados. Varios estudios han aportado pruebas de una interacci\u00f3n entre v\u00edas que antes se consideraban mutuamente excluyentes (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

En un estudio, se observ\u00f3 solapamiento en >70% de los pacientes, con combinaciones de fenotipos relacionados con la inflamaci\u00f3n T2, no relacionados con T2 y mixtos T2\/no relacionados con T2, siendo el \u00faltimo grupo el que tuvo los peores resultados cl\u00ednicos. Se detectaron solapamientos del fenotipo T2 en varias combinaciones de subtipos al\u00e9rgico, eosinof\u00edlico y T2-alto. El fenotipo al\u00e9rgico fue el fenotipo \u00fanico m\u00e1s com\u00fan, pero tambi\u00e9n el que con m\u00e1s frecuencia se present\u00f3 simult\u00e1neamente con otros fenotipos. La EOA y las alergias persistentes se asociaron con el mayor riesgo de desarrollar EPOC, mientras que la LOA y las alergias se asociaron con un mayor riesgo de multimorbilidad, incluida la diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. <\/p>\n\n

El asma y las comorbilidades relacionadas pueden tener mecanismos moleculares comunes, exposiciones comunes o predisposiciones gen\u00e9ticas comunes, seg\u00fan la hip\u00f3tesis de los autores. As\u00ed pues, las comorbilidades (EPOC, ERGE, enfermedad cardiovascular), que suelen asociarse a una firma de inflamaci\u00f3n T2 baja, tambi\u00e9n pueden desarrollarse en pacientes con un estado T2 inicialmente alto. <\/p>\n\n

Los cambios y la posible evoluci\u00f3n a un fenotipo diferente pueden dar lugar a un mal control cl\u00ednico, insensibilidad a los esteroides y empeoramiento de la gravedad. Por tanto, los investigadores concluyen que, al definir el fenotipo del asma bas\u00e1ndose en los biomarcadores actuales, los m\u00e9dicos deben ser m\u00e1s cautos y buscar tambi\u00e9n solapamientos entre los distintos fenotipos, especialmente en los pacientes asm\u00e1ticos insensibles a los esteroides y dif\u00edciles de tratar. <\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Ricciardolo FLM, Guida G, Bertolini F, et al: Superposici\u00f3n de fenotipos en la historia natural del asma. European Respiratory Review 2023; 32: 220201; doi: 10.1183\/16000617.0201-2022.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUMOLOG\u00cdA Y ALERGOLOG\u00cdA 2024; 6(1): 36-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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