{"id":376439,"date":"2024-04-18T00:01:00","date_gmt":"2024-04-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/potencial-curativo-basado-en-enfoques-de-investigacion-innovadores\/"},"modified":"2024-04-18T00:01:09","modified_gmt":"2024-04-17T22:01:09","slug":"potencial-curativo-basado-en-enfoques-de-investigacion-innovadores","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/potencial-curativo-basado-en-enfoques-de-investigacion-innovadores\/","title":{"rendered":"Potencial curativo basado en enfoques de investigaci\u00f3n innovadores"},"content":{"rendered":"\n

A principios de diciembre, m\u00e9dicos de renombre mundial se reunieron en San Diego (EE.UU.) para celebrar el congreso m\u00e1s importante y completo de oncolog\u00eda hematol\u00f3gica. M\u00e1s de 20.000 visitantes participaron en el congreso e intercambiaron opiniones sobre los \u00faltimos resultados de la investigaci\u00f3n y las innovaciones m\u00e1s importantes en fisiopatolog\u00eda, diagn\u00f3stico y terapia. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

En principio, el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas tiene el potencial de curar la enfermedad de c\u00e9lulas falciformes (ECF). La supervivencia libre de eventos (SLE) en ni\u00f1os con ECF es de >90% tras un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea (TMO) de un donante mieloablativo de hermano compatible (DME). Desgraciadamente, <15% de los pacientes con ECF tienen una MSD y el acondicionamiento mieloablativo puede ser prohibitivamente t\u00f3xico en adultos con ECF. El TMO HLA-haploid\u00e9ntico con intensidad reducida y ciclofosfamida postrasplante (PTCy) ha demostrado en peque\u00f1os estudios ampliar el pool de donantes con resultados alentadores. Sin embargo, sigue habiendo preocupaci\u00f3n por el fracaso del injerto y la enfermedad injerto contra hu\u00e9sped (EICH). La Red de Ensayos Cl\u00ednicos de Trasplante de Sangre y M\u00e9dula <\/em> \u00d3sea (BMT CTN) llev\u00f3 a cabo un ensayo cl\u00ednico prospectivo de fase II, multic\u00e9ntrico y de un solo brazo, de TMO haploid\u00e9ntico con PTCy para evaluar la supervivencia a los dos a\u00f1os en adultos con ECF grave [1]. Fueron elegibles los pacientes con ECF de entre 15 y 45,99 a\u00f1os con ictus previo, SCA recurrente o dolor, r\u00e9gimen de transfusi\u00f3n cr\u00f3nica o una velocidad del chorro regurgitante tricusp\u00eddeo (VJRT) \u22652,7 m\/seg. Los participantes deb\u00edan tener como donante a un familiar de primer grado HLA-haploid\u00e9ntico que estuviera dispuesto y fuera capaz de donar m\u00e9dula \u00f3sea. El objetivo primario era la supervivencia (sin fallo primario o secundario del injerto ni segunda infusi\u00f3n de c\u00e9lulas madre) dos a\u00f1os despu\u00e9s del TMO haploid\u00e9ntico. Los objetivos secundarios inclu\u00edan determinar el impacto en las manifestaciones cl\u00ednicas y de laboratorio de la ECF y otros resultados del trasplante. <\/p>\n\n

Se inscribieron un total de 54 participantes elegibles de 19 lugares; 42 (78%) fueron trasplantados. De los participantes inscritos, el 59,3% son varones, el 92,6% negros y el 3,7% hispanos. Diez participantes empezaron con la HU pero no pasaron al TMO, y dos no empezaron ni con la HU ni con el TMO. Los motivos inclu\u00edan problemas con el donante, retirada del consentimiento, cobertura del seguro, fallecimiento y otras razones. 38\/42 (90%) participantes completaron el estudio seg\u00fan lo previsto. El 87% de los participantes padec\u00edan la enfermedad de hemoglobina SS, el 74,1% ten\u00edan una puntuaci\u00f3n Lansky\/Karnofsky de 90-100 al inicio del estudio y el 75,9% ten\u00edan una puntuaci\u00f3n de compatibilidad HLA de 4\/8. Las indicaciones m\u00e1s frecuentes para el trasplante fueron los episodios recurrentes de dolor vaso-oclusivo (38,9%), el s\u00edndrome tor\u00e1cico agudo (16,8%) y el ictus abierto (16,7%). S\u00f3lo 13 (31%) participantes alcanzaron la dosis prevista de 30 mg\/kg\/d\u00eda para el preacondicionamiento con HU. <\/p>\n\n

La tasa estimada de supervivencia a los 2 a\u00f1os es del 88%; todos los eventos clasificatorios, excepto uno, se produjeron en un plazo de 12 meses. La supervivencia global (SG) a los 2 a\u00f1os tras la HU fue del 93,0% y la SG a los 2 a\u00f1os tras el trasplante fue del 95,0%. 2 (4,8%) participantes tuvieron un fallo primario del injerto y 1 (2,4%) un fallo secundario del injerto. Hubo dos muertes en el primer a\u00f1o tras el TMO (1 fallo org\u00e1nico; 1 ERA) y ninguna en el segundo a\u00f1o; 33 (78,6%) participantes informaron de al menos un reingreso tras el TMO, principalmente debido a infecci\u00f3n bacteriana o reactivaci\u00f3n v\u00edrica.<\/p>\n\n

Los resultados muestran un trasplante de donante permanente al cabo de dos a\u00f1os con una baja mortalidad. La SSC y la SG a 2 a\u00f1os son comparables a los resultados comunicados tras un TMO-MSD mieloablativo. Estos resultados respaldan el TMO haploid\u00e9ntico con PTCy como terapia curativa adecuada y tolerable para adultos con ECF y toxicidad grave en los \u00f3rganos terminales, como ictus e hipertensi\u00f3n pulmonar, una poblaci\u00f3n normalmente excluida de la participaci\u00f3n en ensayos de terapia g\u00e9nica mieloablativa y edici\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n\n

ERG como predictor de malignidad hematol\u00f3gica<\/h3>\n\n

El conocimiento de las causas hereditarias y espor\u00e1dicas de las neoplasias hematol\u00f3gicas (MH) y de la insuficiencia de la m\u00e9dula \u00f3sea (IMO) es a\u00fan incompleto e impide un diagn\u00f3stico, un seguimiento de la enfermedad y un tratamiento \u00f3ptimos. Ahora se ha descubierto que el ERG es un nuevo gen de predisposici\u00f3n para la BMF y la HM [2]. El ERG es un oncog\u00e9n conocido que suele dar lugar a una sobreexpresi\u00f3n<\/em>desregulada del ERG<\/em>en c\u00e1nceres s\u00f3lidos y de la sangre a trav\u00e9s de fusiones de genes. Se identific\u00f3 una variante de l\u00ednea germinal del dominio ERG ETS p.Y373C, que se segreg\u00f3 en una madre que desarroll\u00f3 LMA (27 a\u00f1os) y posteriormente SMD relacionados con la terapia (35 a\u00f1os), as\u00ed como en sus dos hijos con trombocitopenia. Los tres mostraron p\u00e9rdida de heterocigosidad de copia neutra de todo o parte del cromosoma 21q, incluido el locus ERG<\/em>, y el hijo mayor presentaba al menos dos eventos de rescate gen\u00e9tico som\u00e1tico (RGS). Se excluy\u00f3 la posibilidad de variantes<\/em>causales de RUNX1 porque el evento som\u00e1tico cnLOH m\u00e1s peque\u00f1o comenzaba dentro del gen RUNX1<\/em>pero no abarcaba el dominio RUNT, donde se localizan la mayor\u00eda de las variantes missense patog\u00e9nicas. El ERG<\/em> es cr\u00edtico para la hematopoyesis definitiva, la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (HSC) adultas y el mantenimiento de las plaquetas. Una variante germinal heterocigota id\u00e9ntica (p.Y343C) en el gen hom\u00f3logo siguiente del ERG, FLI1,<\/em> causa un trastorno hemorr\u00e1gico de las plaquetas tipo-21 (BDPLT21, OMIM #617443).<\/p>\n\n

Gracias a la colaboraci\u00f3n mundial, se identificaron 15 variantes heterocig\u00f3ticas en el gen ERG<\/em>, incluidas 13 variantes missense y dos truncantes en 17 individuos con citopenia y\/o HM (principalmente mieloide) o linfoedema. El inicio de los s\u00edntomas hematol\u00f3gicos oscil\u00f3 entre el nacimiento y los 38 a\u00f1os para las variantes con dominios ETS truncados y restringidos. De estas 15 variantes, 12 se confirmaron en la l\u00ednea germinal, 2 de ellas de novo. S\u00f3lo se observaron cuatro transmisiones mei\u00f3ticas. Ninguna de las variantes con sentido err\u00f3neo en el dominio ETS altamente conservado de ERG, que media la uni\u00f3n al ADN, las interacciones prote\u00edna-prote\u00edna y la localizaci\u00f3n nuclear, est\u00e1n presentes en gnomAD. <\/p>\n\n

Se caracterizaron funcionalmente 19 variantes del ERG<\/em>, 12 potencialmente pat\u00f3genas, una variante de rat\u00f3n pat\u00f3gena conocida y 3 controles poblacionales. Se demostr\u00f3 que la mayor\u00eda de las variantes missense del dominio ETS tienen propiedades de p\u00e9rdida de funci\u00f3n (LOF) que interfieren con la transactivaci\u00f3n transcripcional, la uni\u00f3n al ADN y\/o la localizaci\u00f3n nuclear in vitro. Los s\u00f3lidos datos preliminares de modelos ex vivo de sobreexpresi\u00f3n de ERG<\/em>en c\u00e9lulas hep\u00e1ticas de ratones fetales en cultivo de tejidos (independientes de citocinas), de un ensayo de trasplante en ratones y de modelos previos de ratones mutantes de l\u00ednea germinal<\/em>de ERG muestran de forma consistente que las variantes con sentido err\u00f3neo del dominio ETS son LOF en comparaci\u00f3n con el ERG de tipo salvaje y los controles benignos. <\/p>\n\n

En conjunto, estos datos proporcionan estudios funcionales cl\u00ednicos, in vitro y ex vivo que implican a las variantes LOF en la predisposici\u00f3n a enfermedades hematol\u00f3gicas. Las mutaciones<\/em>LOF ERG<\/em>tambi\u00e9n se dan en casos espor\u00e1dicos de MH.<\/p>\n\n

Prevenci\u00f3n de la sobrecarga de hierro en los SMD<\/h3>\n\n

La sobrecarga de hierro (IO) en los s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicos (SMD) contribuye al deterioro del nicho osteo-hematopoy\u00e9tico (OHN), donde los progenitores hematopoy\u00e9ticos y osteog\u00e9nicos interact\u00faan para regular la hematopoyesis y el metabolismo \u00f3seo. El exceso de hierro exacerba la hematopoyesis ineficaz, la inflamaci\u00f3n y la p\u00e9rdida \u00f3sea a trav\u00e9s de efectos directos sobre las c\u00e9lulas progenitoras hematopoy\u00e9ticas y osteog\u00e9nicas residentes. La terapia de quelaci\u00f3n del hierro (TIC) se asocia a una mejora de la supervivencia libre de acontecimientos en los pacientes con SMD, pero no aborda la causa subyacente de la IO y supone una carga para los pacientes debido a su tolerabilidad y coste. <\/p>\n\n

El KER-050 es un ligando trampa modificado del receptor de activina tipo IIA, en fase de investigaci\u00f3n, dise\u00f1ado para inhibir ligandos seleccionados de la superfamilia TGF-\u03b2 y promover la diferenciaci\u00f3n y maduraci\u00f3n de los progenitores eritroides y megacarioc\u00edticos. El KER-050 tiene el potencial de reducir la dependencia de las transfusiones de gl\u00f3bulos rojos y aumentar la utilizaci\u00f3n del hierro a trav\u00e9s de la eritropoyesis, atenuando potencialmente la IO en su origen. <\/p>\n\n

Como se inform\u00f3 anteriormente en un estudio de fase II en curso, el tratamiento en participantes con SMD de bajo riesgo (LR) dio lugar a tasas del 51,4% de mejora hematol\u00f3gica-eritroide (HI-E) modificada por el IWG 2006 y del 42,3% de independencia de la transfusi\u00f3n (TI), con un descenso medio de la ferritina (322 ng\/ml en la semana 24) en los respondedores a HI-E y\/o TI. El tratamiento con KER-050 tambi\u00e9n mostr\u00f3 efectos sobre las c\u00e9lulas progenitoras osteog\u00e9nicas, incluida la prevenci\u00f3n de la p\u00e9rdida \u00f3sea en un modelo de rat\u00f3n con SMD y el aumento dependiente de la dosis de la fosfatasa alcalina espec\u00edfica del hueso (BSAP), un marcador de la formaci\u00f3n \u00f3sea observado en mujeres posmenop\u00e1usicas sanas. As\u00ed pues, el KER-050 tiene potencial para abordar la polifac\u00e9tica patog\u00e9nesis de los SMD, incluida la IO. Nuevos datos muestran los beneficios de mejorar la OI en los SMD [3]. <\/p>\n\n

Los niveles basales de ferritina de los participantes eran, en general, elevados, mientras que los niveles medios de hemoglobina corpuscular y de hemoglobina reticulocitaria se encontraban dentro del rango normal. Tras el tratamiento con KER-050, se observ\u00f3 un descenso sostenido de la ferritina s\u00e9rica en los participantes con niveles basales \u22651000 ng\/ml, lo que probablemente se deba en parte a una menor carga transfusional en los respondedores. El aumento observado simult\u00e1neamente en el receptor soluble de transferrina (sTfR) indica que el aumento de la eritropoyesis tambi\u00e9n puede haber contribuido a ello. <\/p>\n\n

Los descensos medios de ferritina observados en los participantes no transfundidos (NT) (-228 ng\/ml en la semana 24) sugieren que el KER-050 puede afectar a la homeostasis del hierro por mecanismos distintos a la reducci\u00f3n de las transfusiones. En un participante de la NT que recib\u00eda ICT, la ferritina basal disminuy\u00f3 de 1632 ng\/ml a <500 ng\/ml a lo largo de 32 semanas, lo que condujo a la interrupci\u00f3n de la ICT y se acompa\u00f1\u00f3 de un aumento de la hemoglobina (Hgb) de 9,2 g\/dl al inicio a 11,3 g\/dl durante el mismo periodo. En otro participante de la NT que no recibi\u00f3 ICT, la ferritina disminuy\u00f3 de 1094 ng\/ml al inicio a 884 ng\/ml y 583 ng\/ml en las semanas 24 y 68, respectivamente, mientras que la Hgb aument\u00f3 gradualmente de 9,94 g\/dL al inicio a 10,7 y 12,2 g\/dL en las semanas 24 y 68. <\/p>\n\n

El tratamiento con KER-050 tambi\u00e9n se asoci\u00f3 a un aumento de la BSAP, un nuevo hallazgo en esta poblaci\u00f3n de SMD que concuerda con observaciones previas en estudios precl\u00ednicos y en estudios en voluntarios sanos. A pesar de cierta heterogeneidad, se observaron aumentos medios del 8,47% y el 10,4% en las semanas 24 y 48, respectivamente; tres participantes con respuesta eritroide tuvieron aumentos de la BSAP de \u226530% en estos puntos temporales. Los cambios observados en la BSAP sugieren que el KER-050 tambi\u00e9n act\u00faa sobre las c\u00e9lulas progenitoras osteog\u00e9nicas, lo que podr\u00eda dar lugar a mejoras funcionales en la OHN.<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Kassim AA, et al: Trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea haploid\u00e9ntico de intensidad reducida en adultos con anemia falciforme grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Scott HS, et al: El ERG es un nuevo gen de predisposici\u00f3n a la insuficiencia de la m\u00e9dula \u00f3sea y a la neoplasia hematol\u00f3gica. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Chee LCY, et al: El tratamiento redujo la sobrecarga de hierro y aument\u00f3 la fosfatasa alcalina espec\u00edfica \u00f3sea en participantes con SMD de bajo riesgo, lo que respalda el potencial para restablecer el equilibrio del nicho osteohematopoy\u00e9tico. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (publicado el 12.3.24, antes de impresi\u00f3n)<\/em><\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    Foto de portada: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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