{"id":377728,"date":"2024-05-06T00:01:00","date_gmt":"2024-05-05T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=377728"},"modified":"2024-04-25T22:23:57","modified_gmt":"2024-04-25T20:23:57","slug":"la-proteina-2-que-contiene-el-dominio-lem-es-esencial-para-el-desarrollo-del-corazon","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-proteina-2-que-contiene-el-dominio-lem-es-esencial-para-el-desarrollo-del-corazon\/","title":{"rendered":"La prote\u00edna 2, que contiene el dominio LEM, es esencial para el desarrollo del coraz\u00f3n"},"content":{"rendered":"\n

La integridad de la envoltura nuclear es esencial para la compartimentaci\u00f3n del n\u00facleo y el citoplasma. Es importante destacar que las mutaciones en los genes que codifican la envoltura nuclear y las prote\u00ednas asociadas son la segunda causa m\u00e1s com\u00fan de miocardiopat\u00eda dilatada familiar. Una de estas prote\u00ednas NE que causa cardiomiopat\u00eda en humanos e influye en el desarrollo del coraz\u00f3n en ratones es la Lem2.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

(rojo)<\/em> La envoltura nuclear (EN) de las c\u00e9lulas eucariotas separa los compartimentos nuclear y citoplasm\u00e1tico entre s\u00ed. Debajo de la NE se encuentra la l\u00e1mina nuclear, formada por las l\u00e1minas A\/C, B1 y B2 [2]. Se cree que la l\u00e1mina nuclear proporciona rigidez estructural al n\u00facleo y desempe\u00f1a un papel en la uni\u00f3n de la cromatina y la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica [3,4]. La NE est\u00e1 intercalada con el complejo LINC (enlazador del nucleoesqueleto y el citoesqueleto), que abarca la doble membrana [5\u20137]. En los m\u00fasculos estriados como el coraz\u00f3n, el complejo LINC y sus prote\u00ednas asociadas han demostrado ser esenciales para el funcionamiento normal [8\u201313]. Asociadas al complejo LINC se encuentran las prote\u00ednas que contienen los dominios p\u00e9ptido asociado a la l\u00e1mina 2 (Lap2), emerina y MAN1 (LEM), que tambi\u00e9n desempe\u00f1an un papel importante en el coraz\u00f3n. De hecho, las mutaciones en Emerin, Lap2 y LEM domain-containing 2 (Lem2) est\u00e1n asociadas a la distrofia muscular de Emery-Dreifuss con alteraciones de la conducci\u00f3n cardiaca, la miocardiopat\u00eda dilatada y la miocardiopat\u00eda arritmog\u00e9nica (CA), respectivamente [14\u201318]. En concreto, una mutaci\u00f3n de leucina-13 a arginina (L13R) en Lem2 provoca CA y muerte s\u00fabita [16,17]. Adem\u00e1s, una mutaci\u00f3n C-terminal que cambia la serina 479 por fenilalanina (S479F) provoca bloqueo de rama derecha e hipertrofia septal [18].<\/p>\n\n

Se cree que Lem2 desempe\u00f1a un papel in vitro y en organismos inferiores. \u00c9stas abarcan desde la reparaci\u00f3n de la NE y la recaptaci\u00f3n tras la mitosis hasta el mantenimiento de la forma nuclear, la regulaci\u00f3n de la heterocromatina y la expresi\u00f3n g\u00e9nica, y la regulaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de la prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3genos (MAPK) [19\u201327]. En ratones, la p\u00e9rdida global de Lem2 provoc\u00f3 la letalidad embrionaria entre E10,5 y E11,5, con un tama\u00f1o corporal total significativamente menor y la mayor\u00eda de los tejidos [28]. Los defectos de desarrollo m\u00e1s espec\u00edficos inclu\u00edan una neurog\u00e9nesis alterada en los tejidos neuronales y paredes mioc\u00e1rdicas m\u00e1s delgadas en el coraz\u00f3n. Sin embargo, a\u00fan no se ha aclarado suficientemente el papel espec\u00edfico que desempe\u00f1a Lem2 en el coraz\u00f3n.<\/p>\n\n

Lem2 es esencial para el desarrollo normal del coraz\u00f3n<\/h3>\n\n

Para investigar el papel de Lem2 en la funci\u00f3n cardiaca, un estudio reciente [1] gener\u00f3 ratones knockout espec\u00edficos de cardiomiocitos, denominados Lem2 cKO, mediante un enfoque Cre-LoxP. La ablaci\u00f3n de Lem2 se confirm\u00f3 mediante an\u00e1lisis de Western blot (WB) e inmunofluorescencia. La mayor\u00eda de los ratones Lem2 cKO no sobrevivieron hasta el d\u00eda embrionario 18,5 (E18,5), lo que indica letalidad en fases fetales tard\u00edas. La toma de muestras de tejido en E18,5 revel\u00f3 que los corazones Lem2 cKO eran m\u00e1s peque\u00f1os y ten\u00edan las aur\u00edculas agrandadas en las que se acumulaba la sangre, lo que indicaba una funci\u00f3n cardiaca anormal. Para investigar esto m\u00e1s a fondo, se realiz\u00f3 microscop\u00eda episc\u00f3pica de alta resoluci\u00f3n (HREM) para la reconstrucci\u00f3n de \u00f3rganos en 3D y an\u00e1lisis morfol\u00f3gicos [29]. Sorprendentemente, no pudieron observarse defectos cong\u00e9nitos evidentes que implicaran un desarrollo ventricular anormal, lo que explicaba la muerte fetal en los ratones Lem2 cKO. Sin embargo, el grosor de la pared de los ventr\u00edculos se redujo ligeramente en E14,5, lo que fue a\u00fan m\u00e1s pronunciado en E16,5 e indica un retraso en el desarrollo. Sin embargo, no se detectaron cambios en la organizaci\u00f3n trabecular, que se realiz\u00f3 mediante an\u00e1lisis fractales sobre datos HREM en E16,5 para cuantificar la complejidad morfol\u00f3gica.<\/p>\n\n

La ablaci\u00f3n de Lem2 activa la muerte celular e inhibe las v\u00edas de desarrollo cardiaco<\/h3>\n\n

Para evaluar m\u00e1s a fondo los cambios en el desarrollo del coraz\u00f3n, se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de secuenciaci\u00f3n de ARN en E14,5 en corazones enteros de control y Lem2 cKO. La expresi\u00f3n g\u00e9nica diferencial mostr\u00f3 cambios leves pero significativos en la expresi\u00f3n g\u00e9nica, con 92 y 49 genes significativamente regulados al alza y a la baja, respectivamente (Fig. 1A<\/strong> ) [1]. El an\u00e1lisis de Gene Ontology<\/em> (GO) revel\u00f3 un enriquecimiento significativo de la muerte celular apopt\u00f3tica y una reducci\u00f3n en procesos importantes para el correcto desarrollo cardiaco, incluidos los implicados en la morfog\u00e9nesis, la contracci\u00f3n y la conducci\u00f3n (Fig. 1B, C y F)<\/strong> [1]. Los genes regulados al alza inclu\u00edan Gadd45b y Gadd45g, asociados a la muerte celular [30,31], as\u00ed como Fos, Spp1 y Arrdc3. Entre los genes regulados a la baja se encontraban Rnf207, Kcnq1 y Cacng6, asociados a la conducci\u00f3n y contracci\u00f3n cardiacas, y Adamts6, que regula la morfog\u00e9nesis cardiaca [32\u201335] (Fig. 1G y H)<\/strong> [1]. Estos cambios se detectaron tanto a nivel del ARNm como de las prote\u00ednas (Fig. 1E y H)<\/strong> [1], lo que demuestra que Lem2 es necesario para la viabilidad celular y esencial para la expresi\u00f3n normal de los genes durante el desarrollo del coraz\u00f3n.<\/p>\n

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La p\u00e9rdida de Lem2 provoca la apoptosis de los cardiomiocitos, la acumulaci\u00f3n de da\u00f1os en el ADN y da\u00f1os por micron\u00facleos. <\/h3>\n\n

Para comprobar si la v\u00eda de muerte celular regulada conduce a la apoptosis, se marcaron los corazones para la caspasa 3 escindida, lo que confirm\u00f3 un alto nivel de apoptosis en los corazones Lem2 cKO entre E13,5 y E16,5, en consonancia con los resultados en los tubos neurales de ratones Lem2 KO globales [28]. En consecuencia, se observ\u00f3 de forma rutinaria una reducci\u00f3n del ~41% en el n\u00famero de cardiomiocitos aislados de corazones E14.5 de cKO en comparaci\u00f3n con los controles (media \u00b1 DE: 94 500 \u00b1 25 500 frente a 159 900 \u00b1 34 700 cardiomiocitos).<\/p>\n\n

Estos resultados fueron confirmados por un modelo independiente en el que la expresi\u00f3n de Cre fue dirigida por el promotor de la troponina T cardiaca (cTnT) para generar corazones Lem2f\/f; cTnT-Cre\/+ cKO [36]. Dado que Lem2 es un regulador de la se\u00f1alizaci\u00f3n MAPK [28], se examinaron estas v\u00edas y se descubri\u00f3 que los corazones cKO de Lem2 presentaban niveles elevados de activaci\u00f3n de ERK1\/2 pero no de p38. Los corazones Lem2 cKO mostraron mayores niveles de \u03b3H2AX (que marca las roturas de doble cadena del ADN) [37] y micron\u00facleos en E14,5 y E16,5.<\/p>\n\n

El desarrollo del coraz\u00f3n est\u00e1 estrictamente regulado y requiere un equilibrio preciso entre proliferaci\u00f3n y apoptosis. Por lo tanto, se utiliz\u00f3 la tinci\u00f3n con EdU y antifosfo-histona H3 para etiquetar las c\u00e9lulas en proceso de s\u00edntesis de ADN y mitosis, respectivamente. Las tasas de proliferaci\u00f3n entre los genotipos fueron comparables.<\/p>\n\n

Los n\u00facleos de los cardiomiocitos que carecen de Lem2 tienen una forma anormal y son m\u00e1s susceptibles a la rotura mec\u00e1nica<\/h3>\n\n

Tras observarse un aumento de la apoptosis, da\u00f1os en el ADN y micron\u00facleos in vivo, los cardiomiocitos se depositaron sobre hidrogeles de PDMS blandos a una presi\u00f3n de 6 kPa para imitar la rigidez del coraz\u00f3n in vivo [38\u201340]. En los cardiomiocitos E14.5 Lem2 cKO se observ\u00f3 una forma nuclear diferente y un \u00e1rea nuclear ampliada en comparaci\u00f3n con las c\u00e9lulas control (Fig. 2A-C)<\/strong> [1].<\/p>\n\n

Para evaluar la integridad de la NE y observar si se produce un proceso similar en los cardiomiocitos Lem2 cKO, la guanosina monofosfato adenosina monofosfato sintasa c\u00edclica catal\u00edticamente inactiva (cGAS) fusionada a una etiqueta fluorescente mScarlet se expres\u00f3 transitoriamente en cardiomiocitos Lem2 cKO para marcar la exposici\u00f3n de la cromatina citoplasm\u00e1tica y, por tanto, los eventos de rotura nuclear [41,42]. Se observ\u00f3 una incidencia significativamente mayor de ruptura nuclear en las c\u00e9lulas Lem2 cKO en comparaci\u00f3n con las c\u00e9lulas control, lo que demuestra un papel importante de Lem2 en el mantenimiento de la integridad nuclear (Fig. 2D) <\/strong>[1]. Se realizaron observaciones similares cuando las c\u00e9lulas se colocaron sobre vidrio, que es mucho m\u00e1s r\u00edgido que el hidrogel (Fig. 2B-D)<\/strong> [1]. <\/p>\n

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Anteriormente se demostr\u00f3 que el cGAS se asociaba a la cromatina tras el colapso de la NE durante la mitosis y que la NE no se volv\u00eda a sellar tras la mitosis [43-45], lo que puede contribuir a las cantidades de cGAS observadas en la NE. Para determinar si la acumulaci\u00f3n de cGAS en la NE se debe a la ruptura durante la interfase (NERDI) o a un resellado defectuoso de la NE tras la mitosis [46]Se realizaron im\u00e1genes de c\u00e9lulas vivas durante la noche en cardiomiocitos que expresaban cGAS y se monitoriz\u00f3 la frecuencia de acumulaci\u00f3n de cGAS en la NE en cardiomiocitos que no sufrieron mitosis. Se observaron altos valores de NERDI (~8 y ~1%) para Lem2 cKO durante 16 horas en comparaci\u00f3n con los controles (Fig. 2E)<\/strong> [1]. Como prueba adicional de que la acumulaci\u00f3n de cGAS en la NE es en gran medida el resultado de las NERDI, se transdujeron cardiomiocitos con BAF-GFP como marcador de las cicatrices NERDI [46]. En Lem2 cKO, se observ\u00f3 un aumento significativo de la localizaci\u00f3n de BAF en el NE en comparaci\u00f3n con el control, lo que recuerda a los datos de cGAS. En l\u00ednea con esto, se observ\u00f3 una concordancia de casi el 100% de la localizaci\u00f3n de BAF con cGAS en los focos NE.<\/p>\n\n

La inhibici\u00f3n de la contracci\u00f3n muscular debilita los defectos de forma y las rupturas de los n\u00facleos<\/h3>\n\n

Dado que los n\u00facleos de los cardiomiocitos est\u00e1n sometidos a un estr\u00e9s mec\u00e1nico constante a trav\u00e9s del complejo LINC, que transmite la fuerza de los sarc\u00f3meros al esqueleto nuclear, los cardiomiocitos se trataron con para-nitroblebbistatina, que inhibe la miosina y detiene la contracci\u00f3n muscular [47]. Este agente fue capaz de atenuar completamente los defectos del molde nuclear y las rupturas (Fig. 2F-J)<\/strong> [1].<\/p>\n\n

Dado que la para-nitroblebbistatina es un inhibidor general de la familia de la miosina de clase II, la contracci\u00f3n muscular se inhibi\u00f3 espec\u00edficamente por un mecanismo diferente utilizando verapamilo, un f\u00e1rmaco de uso cl\u00ednico que inhibe los canales de calcio activados por voltaje para afectar al acoplamiento excitaci\u00f3n-contracci\u00f3n. Del mismo modo, el verapamilo tambi\u00e9n fue capaz de rescatar por completo las formas aberrantes y las fisuras en los n\u00facleos de los cardiomiocitos (Fig. 2F-J)<\/strong> [1] [48,49]. Para comprobar adem\u00e1s si la integridad de los n\u00facleos se ve afectada por la contracci\u00f3n muscular, se utiliz\u00f3 un activador card\u00edaco de la miosina (Omecamtiv mecarbil) para estimular la contracci\u00f3n muscular. Tras la estimulaci\u00f3n de la contracci\u00f3n muscular, se observ\u00f3 un aumento de la ruptura nuclear en los n\u00facleos de Lem2 cKO (Fig. 2G, H, J)<\/strong> [1]. De hecho, se detect\u00f3 un mayor da\u00f1o en el ADN de los cardiomiocitos cKO en comparaci\u00f3n con los controles, que pudo revertirse inhibiendo la contracci\u00f3n muscular (Fig. 2K)<\/strong> [1]. Estos resultados indican que la Lem2 en los cardiomiocitos es esencial para el mantenimiento de la NE y la integridad del genoma bajo el estr\u00e9s mec\u00e1nico provocado por las fuerzas de contracci\u00f3n muscular. Sin embargo, los an\u00e1lisis detallados de WB e inmunofluorescencia no mostraron diferencias detectables en la mayor\u00eda de las prote\u00ednas NE y de la l\u00e1mina entre los genotipos.<\/p>\n\n

No se observan defectos evidentes en la funci\u00f3n cardiaca en los ratones Lem2-iCKO<\/h3>\n\n

Tras el hallazgo de que Lem2 es esencial en los cardiomiocitos fetales, surgi\u00f3 la pregunta de si tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel similar en los adultos. Por lo tanto, tras detectar la expresi\u00f3n de Lem2 en cardiomiocitos adultos utilizando c\u00e9lulas aisladas y cortes de coraz\u00f3n (Fig. 3A y B) <\/strong>[1], se generaron ratones Lem2 inducible conditional knockout (iCKO) utilizando una l\u00ednea de rat\u00f3n Cre inducible por tamoxifeno espec\u00edfica para cardiomiocitos Tnnt2MerCreMer\/+ [50].<\/p>\n

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Se realizaron ecocardiograf\u00edas a las ocho semanas de edad y antes de la ablaci\u00f3n de Lem2 a las nueve semanas de edad, seguidas de ecocardiograf\u00edas seriadas a las 33, 48 y 83 semanas de edad. La funci\u00f3n cardiaca y el grosor de la pared de los ratones Lem2 iCKO fueron comparables a los de los ratones de control en todas las mediciones y a todas las edades (Fig. 3C-E)<\/strong> [1]. No se observaron cambios en los niveles de expresi\u00f3n del programa gen\u00e9tico fetal ni en los marcadores profibr\u00f3ticos mediante an\u00e1lisis cuantitativo RT-PCR, lo que indica que no hubo remodelaci\u00f3n adversa ni fibrosis. <\/p>\n\n

Adem\u00e1s de los an\u00e1lisis ecocardiogr\u00e1ficos y de expresi\u00f3n g\u00e9nica, el an\u00e1lisis histol\u00f3gico no revel\u00f3 evidencias de defectos morfol\u00f3gicos, cambios en la deposici\u00f3n de matriz extracelular o cambios en el tama\u00f1o de los miocitos (Fig. 3F)<\/strong> [1]. Adem\u00e1s, tampoco hubo cambios en la relaci\u00f3n entre el peso del coraz\u00f3n y la longitud de las costillas ni entre el peso del coraz\u00f3n y el peso corporal en los ratones Lem2 iCKO en comparaci\u00f3n con los ratones de control. Estos datos sugieren que la eliminaci\u00f3n de Lem2 no afecta a la funci\u00f3n cardiaca hasta las 83 semanas de edad, una vez que el coraz\u00f3n del rat\u00f3n adulto se ha desarrollado completamente.<\/p>\n\n

La mayor\u00eda de los niveles de prote\u00edna NE no se modifican en los corazones Lem2 iCKO ni en los cardiomiocitos aislados<\/h3>\n\n

Dada la falta de fenotipo b\u00e1sico en los ratones Lem2 iCKO, se plante\u00f3 la hip\u00f3tesis de que otras prote\u00ednas NE podr\u00edan compensar a Lem2, como se ha demostrado previamente en otros sistemas [51,52]. Para comprobarlo, se realizaron WB en corazones enteros de ratones control y Lem2 iCKO y se analizaron en busca de una serie de prote\u00ednas NE y laminares (Fig. 3G) <\/strong>[1]. Como era de esperar, la concentraci\u00f3n de Lem2 en Lem2 iCKO se redujo al 46% de la concentraci\u00f3n de control. Otras prote\u00ednas no sufrieron cambios, a excepci\u00f3n de la prote\u00edna del complejo LINC SUN2, que se multiplic\u00f3 por 1,5 en comparaci\u00f3n con el control (p<0,01).<\/p>\n\n

Los niveles de inmunofluorescencia y la localizaci\u00f3n de la mayor\u00eda de las prote\u00ednas NE no se modificaron, a excepci\u00f3n de Lem2, que se redujo significativamente en los cardiomiocitos iCKO, y un ligero aumento de SUN2, que fue coherente con los WB. Los niveles de transcripci\u00f3n de ARNm de Sun2 (as\u00ed como de otros componentes del complejo LINC) fueron similares entre genotipos, lo que sugiere que el aumento de SUN2 observado en los cardiomiocitos Lem2 iCKO est\u00e1 probablemente regulado a nivel prote\u00ednico m\u00e1s que a nivel de expresi\u00f3n g\u00e9nica.<\/p>\n\n

La integridad y rigidez nucleares no est\u00e1n alteradas en los cardiomiocitos adultos Lem2 iCKO<\/h3>\n\n

Los an\u00e1lisis exhaustivos en 2D y 3D de los n\u00facleos de los cardiomiocitos no revelaron diferencias en los par\u00e1metros de forma entre los genotipos. Curiosamente, sin embargo, se observaron invaginaciones de la NE\/lamina tanto en los controles como en los ratones iCKO, pero en una medida similar en ambos genotipos.<\/p>\n\n

Trabajos anteriores han demostrado que las mutaciones en los socios de interacci\u00f3n de Lem2, las l\u00e1minas A y C, influyen en la rigidez de los n\u00facleos y los hacen m\u00e1s deformables bajo tensi\u00f3n mec\u00e1nica [4]. Para comprobar si \u00e9ste es tambi\u00e9n el caso de Lem2 iCKO, se realiz\u00f3 una nanoindentaci\u00f3n en cardiomiocitos adultos de ratones Lem2 iCKO y de ratones de control. El m\u00f3dulo de elasticidad calculado mostr\u00f3 rigideces del n\u00facleo comparables entre Lem2 iCKO y los ratones de control (1,01 y 1,26 kPa, respectivamente). Por lo tanto, Lem2 no es necesario para la morfolog\u00eda y la mec\u00e1nica nuclear normales en los cardiomiocitos de rat\u00f3n adultos.<\/p>\n\n

La forma nuclear se mantiene en respuesta al aumento de presi\u00f3n en cardiomiocitos adultos Lem2 iCKO<\/h3>\n\n

Dada la falta de fenotipo b\u00e1sico en los cardiomiocitos Lem2 iCKO, a continuaci\u00f3n se estresaron los n\u00facleos en cardiomiocitos Lem2 iCKO vivos. Para ello, se aislaron cardiomiocitos adultos de Lem2 iCKO o de controles de camada y se expusieron a presiones hidrodin\u00e1micas. Estos correspond\u00edan a los observados en corazones sanos, normales o presurizados in vivo utilizando un estimulador de presi\u00f3n (CellScale MechanoCulture TR; modificado para un rango de presi\u00f3n bajo [53]) [54].<\/p>\n\n

Se sometieron cardiomiocitos adultos de Lem2 iCKO y controles de estimulaci\u00f3n oscilatoria a presi\u00f3n normal (120\/15 mmHg) o alta presi\u00f3n (200\/30 mmHg) y se realizaron an\u00e1lisis de la forma nuclear. Curiosamente, los n\u00facleos de los cardiomiocitos de ambos genotipos respondieron de forma similar a la alta presi\u00f3n y se volvieron m\u00e1s irregulares y menos circulares, seg\u00fan se midi\u00f3 por la circularidad, la firmeza y la relaci\u00f3n de aspecto de los n\u00facleos. Sin embargo, no se observaron cambios en la forma nuclear entre las c\u00e9lulas Lem2 iCKO y las de control. <\/p>\n\n

En los cardiomiocitos adultos que se han adaptado a las exigencias f\u00edsicas de la NE, la eliminaci\u00f3n de Lem2 no parece tener ning\u00fan efecto sobre la funci\u00f3n cardiaca o la forma nuclear. Lem2 no es necesario para mantener la forma nuclear bajo alta presi\u00f3n en cardiomiocitos adultos. Sin embargo, no se puede descartar que el Lem2 restante en los corazones Lem2 iCKO sea suficiente para mantener la funci\u00f3n de Lem2 en este papel.<\/p>\n\n

Conocimiento de la cardiomiopat\u00eda por mutaciones de Lem2 y cardio-Laminopat\u00edas<\/h3>\n\n

Los resultados del estudio sugieren que Lem2 es crucial para la integridad de la NE en desarrollo en el coraz\u00f3n fetal y protege el n\u00facleo de las fuerzas mec\u00e1nicas de la contracci\u00f3n muscular. Por el contrario, el coraz\u00f3n adulto no se ve afectado de forma detectable por la depleci\u00f3n parcial de Lem2, posiblemente debido a una NE mejor establecida y a una mayor adaptaci\u00f3n al estr\u00e9s mec\u00e1nico. Estos datos permiten comprender mejor los mecanismos subyacentes a la cardiomiopat\u00eda en pacientes con mutaciones en Lem2 y cardio-laminopat\u00edas.<\/p>\n\n

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Literatura<\/p>\n\n

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  1. Ross JA, et al: Lem2 es esencial para el desarrollo cardiaco al mantener la integridad nuclear. Investigaci\u00f3n cardiovascular 2023; https:\/\/doi.org\/10.1093\/cvr\/cvad061.<\/a><\/li>\n\n\n\n
  2. Gerace L, Blum A, Blobel G: Localizaci\u00f3n inmunocitoqu\u00edmica de los principales polip\u00e9ptidos de la fracci\u00f3n laminar del complejo de poros nucleares. Distribuci\u00f3n interf\u00e1sica y mit\u00f3tica. J Cell Biol 1978; 79: 546-566.<\/li>\n\n\n\n
  3. Prokocimer M, et al: Reguladores clave de la estructura y las actividades nucleares. J Cell Mol Med 2009; 13: 1059-1085.<\/li>\n\n\n\n
  4. Lammerding J, et al: La deficiencia de lamin A\/C provoca una mec\u00e1nica nuclear y una mecanotransducci\u00f3n defectuosas. J Clin Invest 2004; 113:370-378.<\/li>\n\n\n\n
  5. Ross JA & Stroud MJ: EL N\u00daCLEO: mecanosensores en la enfermedad cardiaca. Int J Biochem Cell Biol 2021; 137:106035.<\/li>\n\n\n\n
  6. Stroud MJ: Vinculaci\u00f3n de las prote\u00ednas del complejo del nucleoesqueleto y del citoesqueleto en la cardiomiopat\u00eda. Biophys Rev 2018; 10: 1033-1051.<\/li>\n\n\n\n
  7. Crisp M, et al: Acoplamiento del n\u00facleo y el citoplasma: papel del complejo LINC. J Cell Biol 2006; 172:41-53.<\/li>\n\n\n\n
  8. Stroud MJ, et al: Nesprin 1alpha2 es esencial para la viabilidad postnatal del rat\u00f3n y el posicionamiento nuclear en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico. J Cell Biol 2017; 216:1915-1924.<\/li>\n\n\n\n
  9. Banerjee I, et al: La ablaci\u00f3n dirigida de nesprin 1 y nesprin 2 del miocardio murino da lugar a cardiomiopat\u00eda, morfolog\u00eda nuclear alterada e inhibici\u00f3n de la respuesta g\u00e9nica biomec\u00e1nica. PLoS Genet 2014; 10: e1004114.<\/li>\n\n\n\n
  10. Stroud MJ, et al: Enlazadores de prote\u00ednas del complejo del nucleoesqueleto y del citoesqueleto en la estructura, la funci\u00f3n y la enfermedad cardiacas. Circ Res 2014; 114: 538-548.<\/li>\n\n\n\n
  11. Puckelwartz MJ, et al: La alteraci\u00f3n de nesprin-1 produce un fenotipo similar a la distrofia muscular de Emery Dreifuss en ratones. Hum Mol Genet 2009; 18: 607-620.<\/li>\n\n\n\n
  12. Chai RJ, et al: La alteraci\u00f3n del complejo LINC mediante transducci\u00f3n g\u00e9nica mediada por AAV previene la progresi\u00f3n de la cardiomiopat\u00eda inducida por laminina. Nat Commun 2021; 12:4722.<\/li>\n\n\n\n
  13. Stewart RM, Rodriguez EC, King MC: La ablaci\u00f3n de los complejos LINC que contienen SUN2 impulsa la hipertrofia cardiaca sin fibrosis intersticial. Mol Biol Cell 2019; 30: 1664-1675.<\/li>\n\n\n\n
  14. Bione S, et al: Identificaci\u00f3n de un nuevo gen ligado al cromosoma X responsable de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Nat Genet 1994; 8: 323-327.<\/li>\n\n\n\n
  15. Taylor MR, et al: Mutaci\u00f3n del gen de la timopoyetina (polip\u00e9ptido 2 asociado a la l\u00e1mina) asociada a cardiomiopat\u00eda dilatada. Hum Mutat 2005; 26:566-574.<\/li>\n\n\n\n
  16. Boone PM, et al: La catarata de tipo huterita se mapea en el cromosoma 6p21.32-p21.31, se cosegrega con una mutaci\u00f3n homocigota en LEMD2 y se asocia a muerte s\u00fabita cardiaca. Mol Genet Genomic Med 2016; 4:77-94.<\/li>\n\n\n\n
  17. Abdelfatah N, Chen R, Duff HJ, et al: Caracterizaci\u00f3n de una forma \u00fanica de miocardiopat\u00eda arr\u00edtmica causada por una mutaci\u00f3n recesiva en LEMD2. JACC Basic Transl Sci 2019; 4: 204-221.<\/li>\n\n\n\n
  18. Marbach F, Rustad CF, Riess A, et al: El descubrimiento de una envoltura nuclear asociada a LEMD2 con apariencia progeroide temprana sugiere aplicaciones avanzadas para el fenotipado facial impulsado por IA. Am J Hum Genet 2019; 104: 749-757.<\/li>\n\n\n\n
  19. Halfmann CT, et al: La reparaci\u00f3n de las rupturas nucleares requiere el factor de barrera a la autointegraci\u00f3n. J Cell Biol 2019; 218: 2136-2149.<\/li>\n\n\n\n
  20. 20 Gu M, et al: LEM2 recluta a CHMP7 para el cierre de la envoltura nuclear mediado por ESCRT en levadura de fisi\u00f3n y c\u00e9lulas humanas. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114:E2166-E2175.<\/li>\n\n\n\n
  21. Vietri M, et al: Unrestrained ESCRT-III drives micronuclear catastrophe and chromosome fragmentation. Nat Cell Biol 2020; 22: 856-867.<\/li>\n\n\n\n
  22. von Appen A, et al: La separaci\u00f3n de la fase LEM2 promueve la reformaci\u00f3n de la envoltura nuclear mediada por ESCRT. Nature 2020; 582: 115-118.<\/li>\n\n\n\n
  23. Ulbert S, et al: La prote\u00edna de la membrana nuclear interna Lem2 es cr\u00edtica para la morfolog\u00eda normal de la envoltura nuclear. FEBS Lett 2006; 580: 6435-6441.<\/li>\n\n\n\n
  24. Barrales RR, et al: Control de la localizaci\u00f3n y silenciamiento de la heterocromatina por la prote\u00edna de membrana nuclear Lem2. Genes Dev 2016; 30:133-148.<\/li>\n\n\n\n
  25. 25 Morales-Martinez A, Dobrzynska A, Askjaer P: La prote\u00edna de la membrana nuclear interna LEM-2 es necesaria para la correcta separaci\u00f3n y morfolog\u00eda nuclear en C. elegans. J Cell Sci 2015; 128: 1090-1096.<\/li>\n\n\n\n
  26. 26 Towbin BD, et al: La metilaci\u00f3n escalonada de la histona H3K9 posiciona la heterocromatina en la periferia nuclear. Cell 2012; 150: 934-947.<\/li>\n\n\n\n
  27. Gatta AT, et al: CDK1 controla la reformaci\u00f3n de la envoltura nuclear dependiente de CHMP7. Elife 2021; 10: e59999.<\/li>\n\n\n\n
  28. Tapia O, et al: Nuclear envelope protein Lem2 is required for mouse development and regulates MAP and AKT kinases. PLoS One 2015; 10: e0116196.<\/li>\n\n\n\n
  29. Dickinson ME, et al: Descubrimiento de alto rendimiento de nuevos fenotipos de desarrollo. Nature 2016; 537: 508-514.<\/li>\n\n\n\n
  30. 30 Kim MY, et al: Gadd45beta es un nuevo mediador de la apoptosis de cardiomiocitos inducida por isquemia\/hipoxia. Cardiovasc Res 2010; 87: 119-126.<\/li>\n\n\n\n
  31. Lucas A, et al: Gadd45gamma regula la muerte de cardiomiocitos y el remodelado ventricular izquierdo postinfarto de miocardio. Cardiovasc Res 2015; 108: 254-267.<\/li>\n\n\n\n
  32. Roder K, et al: RING finger protein RNF207, a novel regulator of cardiac excitation. J Biol Chem 2014; 289: 33730-33740.<\/li>\n\n\n\n
  33. Prins BP, et al: El metaan\u00e1lisis del exome-chip identifica nuevos loci asociados a la conducci\u00f3n cardiaca, incluido el ADAMTS6. Genome Biol 2018; 19:87.<\/li>\n\n\n\n
  34. Wang Q, et al: Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 1996; 12: 17-23.<\/li>\n\n\n\n
  35. Burgess DL, et al: Un grupo de tres nuevos genes de la subunidad gamma del canal de Ca2+ en el cromosoma 19q13.4: evoluci\u00f3n y perfil de expresi\u00f3n de la familia de genes de la subunidad gamma. Gen\u00f3mica 2001; 71:339-350.<\/li>\n\n\n\n
  36. 36 Jiao K, et al: Un papel esencial de Bmp4 en la septaci\u00f3n auriculoventricular del coraz\u00f3n de rat\u00f3n. Genes Dev 2003; 17: 2362-2367.<\/li>\n\n\n\n
  37. 37 Rogakou EP, et al: Las roturas de doble cadena del ADN inducen la fosforilaci\u00f3n de la histona H2AX en la serina 139 J Biol Chem 1998; 273: 5858-5868.<\/li>\n\n\n\n
  38. Jacot JG, Martin JC, Hunt DL: Mecanobiolog\u00eda del desarrollo de los cardiomiocitos. J Biomech 2010; 43: 93-98.<\/li>\n\n\n\n
  39. Pandey P, et al: Los cardiomiocitos perciben la rigidez de la matriz mediante una combinaci\u00f3n de contracciones musculares y no musculares de miosina. Dev Cell 2018; 44: 326-336.e3.<\/li>\n\n\n\n
  40. Ward M & Iskratsch T: Mix and (mis-)match – the mechanosensing machinery in the changing environment of the developing, healthy adult and diseased heart. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 2020; 1867: 118436.<\/li>\n\n\n\n
  41. Earle AJ, et al: Las l\u00e1minas mutantes provocan la ruptura de la envoltura nuclear y da\u00f1os en el ADN de las c\u00e9lulas musculares esquel\u00e9ticas. Nat Mater 2020; 19:464-473.<\/li>\n\n\n\n
  42. Raab M, et al: ESCRT III repara las roturas de la envoltura nuclear durante la migraci\u00f3n celular para limitar el da\u00f1o al ADN y la muerte celular. Science 2016; 352: 359-362.<\/li>\n\n\n\n
  43. 43 Guey B, et al: BAF restringe cGAS en el ADN nuclear para evitar la activaci\u00f3n inmunitaria innata. Science 2020; 369: 823-828.<\/li>\n\n\n\n
  44. Zhong L, et al: La fosforilaci\u00f3n de cGAS por CDK1 perjudica el autodetecci\u00f3n del ADN en la mitosis. Cell Discov 2020; 6: 26.<\/li>\n\n\n\n
  45. Li T, et al: La fosforilaci\u00f3n y el anclaje de la cromatina impiden la activaci\u00f3n de cGAS durante la mitosis. Science 2021; 371: eabc5386.<\/li>\n\n\n\n
  46. Wallis SS, et al: La maquinaria ESCRT contrarresta las fuerzas mec\u00e1nicas mediadas por Nesprin-2G durante la reparaci\u00f3n de la envoltura nuclear. Dev Cell 2021; 56: 3192-3202.e8.<\/li>\n\n\n\n
  47. Kepiro M, et al: para-Nitroblebbistatina, el inhibidor de la miosina II no citot\u00f3xico y fotoestable. Angew Chem Int Ed Engl 2014; 53: 8211-8215.<\/li>\n\n\n\n
  48. Fenix AM, et al: Las fibras de estr\u00e9s espec\u00edficas del m\u00fasculo dan lugar a sarc\u00f3meros en los cardiomiocitos. Elife 2018; 7: e42144.<\/li>\n\n\n\n
  49. 49 Bell D, McDermott BJ: Inhibici\u00f3n por verapamilo y diltiazem de las respuestas contr\u00e1ctiles estimuladas por agonistas en cardiomiocitos ventriculares de mam\u00edferos. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 1977-1987.<\/li>\n\n\n\n
  50. Yan J, et al: Generaci\u00f3n de un modelo de rat\u00f3n knock-in Tnnt2MerCreMer inducible por tamoxifeno para estudios card\u00edacos. G\u00e9nesis 2015; 53: 377-386.<\/li>\n\n\n\n
  51. Barkan R, et al: Ce-emerina y LEM-2: papeles esenciales en el desarrollo, la funci\u00f3n muscular y la mitosis de Caenorhabditis elegans. Mol Biol Cell 2012; 23: 543-552.<\/li>\n\n\n\n
  52. Huber MD, Guan T, Gerace L: Funciones solapadas de las prote\u00ednas de envoltura nuclear NET25 (Lem2) y emerina en la regulaci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de la quinasa regulada por se\u00f1al extracelular en la diferenciaci\u00f3n de mioblastos. Mol Cell Biol 2009; 29: 5718-5728.<\/li>\n\n\n\n
  53. Swiatlowska P, et al: La detecci\u00f3n de la presi\u00f3n y la rigidez regulan conjuntamente el cambio de fenotipo de las c\u00e9lulas musculares lisas vasculares. Sci Adv 2022; 8: eabm3471.<\/li>\n\n\n\n
  54. Hershberger KA, et al: La sirtuina 5 es necesaria para la supervivencia del rat\u00f3n en respuesta a la sobrecarga de presi\u00f3n cardiaca. J Biol Chem 2017; 292: 19767-19781.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2024; 23(1): 22-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La integridad de la envoltura nuclear es esencial para la compartimentaci\u00f3n del n\u00facleo y el citoplasma. Es importante destacar que las mutaciones en los genes que codifican la envoltura nuclear…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":377730,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Investigaci\u00f3n","footnotes":""},"category":[11324,11475,11364,11552],"tags":[],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-377728","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia","category-estudios","category-genetica","category-rx-es","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-22 16:17:57","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"es_ES","wpml_translations":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377728","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=377728"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377728\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":377732,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377728\/revisions\/377732"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/377730"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=377728"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=377728"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=377728"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=377728"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}