{"id":377734,"date":"2024-04-26T00:01:00","date_gmt":"2024-04-25T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=377734"},"modified":"2024-04-19T10:51:52","modified_gmt":"2024-04-19T08:51:52","slug":"opciones-de-tratamiento-actuales-y-futuras","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/opciones-de-tratamiento-actuales-y-futuras\/","title":{"rendered":"Opciones de tratamiento actuales y futuras"},"content":{"rendered":"\n

El 20% de la poblaci\u00f3n presenta concentraciones elevadas de Lp(a), que se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Actualmente no existe ninguna terapia farmacol\u00f3gica aprobada por la FDA o la EMA para reducir las concentraciones elevadas de Lp(a). Los actuales agentes hipolipemiantes tienen escasas o nulas propiedades reductoras de la Lp(a).<\/strong><\/p>\n\n\n\n

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La elevaci\u00f3n de la lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)] en la sangre, definida como una concentraci\u00f3n \u226550 mg\/dl, se produce en alrededor del 20% de las personas en todo el mundo y es un factor de riesgo gen\u00e9tico e independiente, a menudo subestimado, de enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica prematura (ASCVD) y estenosis de la v\u00e1lvula a\u00f3rtica [1]. Estructuralmente, la Lp(a) es similar a la lipoprote\u00edna de baja densidad (LDL), pero con la adici\u00f3n de la glicoprote\u00edna apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)]. Tiene una similitud evolutiva con el plasmin\u00f3geno y se une a la apolipoprote\u00edna B-100 de la part\u00edcula LDL. Aunque las part\u00edculas de Lp(a) y de LDL tienen en com\u00fan el componente apoB, el receptor de LDL no parece desempe\u00f1ar un papel significativo en el aclaramiento de la Lp(a). A\u00fan se desconocen el lugar exacto y la v\u00eda metab\u00f3lica del catabolismo y la eliminaci\u00f3n de la Lp(a), pero se supone que el ri\u00f1\u00f3n participa en la eliminaci\u00f3n de la Lp(a) [2].<\/p>\n\n

Los datos procedentes de estudios de cohortes, estudios cl\u00ednicos, metaan\u00e1lisis y estudios gen\u00e9ticos muestran una fuerte correlaci\u00f3n entre la Lp(a) elevada y la enfermedad cardiovascular ateroscler\u00f3tica (ECVA). <\/p>\n\n

Tres grandes estudios de cohortes, a saber, el Copenhagen City Heart Study<\/em> (CCHS) [3], el Emerging Risk Factors Collaboration [4] y los datos del Biobanco del Reino Unido [5] mostraron un aumento del riesgo de ASCVD con el incremento de los niveles de Lp(a). <\/p>\n\n

Datos de concentraci\u00f3n de Lp(a)<\/strong><\/td><\/tr>
En el art\u00edculo, la concentraci\u00f3n de Lp(a) se indica en las mismas unidades que en el estudio correspondiente. <\/td><\/tr>
La conversi\u00f3n entre las unidades de medida (mg\/dl, nmol\/l) s\u00f3lo es posible hasta cierto punto, pero es aceptable a efectos cl\u00ednicos con un factor de 2,4 (1 mg\/dl de Lp(a) corresponde aproximadamente a 2,4 nmol\/l).<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Dos grandes estudios gen\u00e9ticos tambi\u00e9n mostraron una posible relaci\u00f3n causal entre la Lp(a) y la enfermedad coronaria (EC). Un estudio de casos y controles de la Cohorte de Enfermedad Arterial Coronaria Precoz<\/em> (PROCARDIS) identific\u00f3 dos variantes de LPA<\/em> asociadas a concentraciones elevadas de Lp(a) y a un mayor riesgo de cardiopat\u00eda coronaria [6]. Un estudio cl\u00e1sico de aleatorizaci\u00f3n mendeliana de Copenhague, compuesto por el CCHS, el Estudio de la Poblaci\u00f3n General de Copenhague <\/em>(CGPS) y el Estudio de la Cardiopat\u00eda Isqu\u00e9mica de Copenhague<\/em> (CIHDS), mostr\u00f3 un aumento del 22% del riesgo de infarto de miocardio (IM) por duplicaci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de Lp(a) [7]. <\/p>\n\n

Un metaan\u00e1lisis de tres grandes poblaciones de estudios cl\u00ednicos con pacientes con cardiopat\u00eda coronaria, combinado con datos de otros estudios de prevenci\u00f3n secundaria, demostr\u00f3 que las concentraciones de Lp(a) en el cuantil m\u00e1s alto se asociaban con un riesgo un 40% mayor de sufrir acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE) que en el cuantil m\u00e1s bajo [8]. Adem\u00e1s, varios estudios de prevenci\u00f3n primaria y secundaria han hallado un riesgo cardiovascular residual para la Lp(a) que es independiente del LDL-C [9\u201311]. <\/p>\n\n

Las concentraciones bajas de Lp(a) debidas a mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en el gen LPA<\/em>, responsable de la s\u00edntesis de la apolipoprote\u00edna(a), parecen ofrecer protecci\u00f3n contra las enfermedades cardiovasculares [12,13]. <\/p>\n\n

Adem\u00e1s, la Lp(a) es el transportador predominante de los fosfol\u00edpidos oxidados (oxPL) en la sangre, por lo que representa un v\u00ednculo potencial en los procesos aterog\u00e9nicos. Los oxPL son mediadores proinflamatorios que contribuyen a la disfunci\u00f3n endotelial y a la desestabilizaci\u00f3n de la placa [14].<\/p>\n\n

Los estudios presentados sugieren que la disminuci\u00f3n de la concentraci\u00f3n de Lp(a) reducir\u00eda el riesgo de ASCVD. Sin embargo, esta hip\u00f3tesis de la llamada Lp(a) a\u00fan no ha sido probada por estudios cl\u00ednicos adecuados. <\/p>\n\n

Terapias hipolipemiantes actualmente disponibles para la Lp(a) elevada<\/h3>\n\n

Terapias farmacol\u00f3gicas<\/strong><\/h4>\n\n

Los efectos de las estatinas<\/strong> sobre la concentraci\u00f3n de Lp(a) son muy heterog\u00e9neos y van desde ning\u00fan efecto [15] a una ligera reducci\u00f3n de aproximadamente un 15% [16] a un ligero aumento de aproximadamente un 15% [17,18]. La totalidad de los datos indica que las estatinas no tienen una influencia significativa en la concentraci\u00f3n de Lp(a). <\/p>\n\n

La ezetimiba<\/strong> [19], los fibratos<\/strong> [20] y el \u00e1cido bempedoico<\/strong> [21] tampoco tienen ning\u00fan efecto sobre la concentraci\u00f3n de Lp(a). <\/p>\n\n

Aunque el \u00e1cido nicot\u00ednico (niacina <\/strong>) reduce las concentraciones de Lp(a) en torno a un 20% [22], ya no se utiliza debido a la falta de beneficio cl\u00ednico en dos estudios de resultados [23, 24]. <\/p>\n\n

Los \u00e1cidos grasos omega-3<\/strong> (\u03c9-3FA) no tienen ning\u00fan efecto sobre las concentraciones de Lp(a), pero un estudio piloto en 12 pacientes con cardiopat\u00eda coronaria y Lp(a) elevada (>50 mg\/dl) mostr\u00f3 una reducci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n arterial con 3,6 g\/d de \u03c9-3FA durante 12 semanas [25]. <\/p>\n\n

Existen pruebas limitadas del efecto de las resinas de intercambio de \u00e1cidos biliares<\/strong> sobre la Lp(a), con un estudio de casos y controles integrado que muestra un aumento del 21% [26] y otro peque\u00f1o estudio cruzado de 19 pacientes que no muestra ning\u00fan efecto [27].<\/p>\n\n

Los anticuerpos<\/strong> monoclonales PCSK9<\/strong> evolocumab [9] y alirocumab [28] reducen ambos la concentraci\u00f3n de Lp(a) en torno a un 25%, pero no est\u00e1n autorizados para esta indicaci\u00f3n. Lo mismo ocurre con el inclisiran,<\/strong> un inhibidor de siARN-PCSK9, que reduce la Lp(a) en torno a un 20% [29]. <\/p>\n\n

El mipomersen, <\/strong>un oligonucle\u00f3tido antisentido (ASO) contra la apolipoprote\u00edna B (apoB), puede reducir la Lp(a) en torno a un 25%, pero s\u00f3lo est\u00e1 aprobado en EE.UU. y \u00fanicamente para la indicaci\u00f3n de la hipercolesterolemia familiar homocig\u00f3tica (hoFH) [30]. <\/p>\n\n

Los inhibidores de la prote\u00edna de transferencia de \u00e9steres de colesterol (CETP<\/strong> ) disminuyen la Lp(a) [31], muy probablemente reduciendo la tasa de producci\u00f3n de apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)] [32]. Sin embargo, actualmente no existe ning\u00fan inhibidor de la CETP autorizado para ninguna indicaci\u00f3n. El obicetrapib, un nuevo inhibidor de la CETP actualmente en fase 3 de desarrollo cl\u00ednico, puede reducir la Lp(a) hasta en un 56% [33]. <\/p>\n\n

La lomitapida,<\/strong> un inhibidor de la prote\u00edna microsomal de transferencia de triglic\u00e9ridos (MTP) [34] y el evinacumab, <\/strong>un anticuerpo contra la prote\u00edna 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) [35], ambos aprobados para el tratamiento de la HFo, provocan una ligera reducci\u00f3n de la Lp(a) del 13% y el 5,5% respectivamente.<\/p>\n\n

Af\u00e9resis<\/h4>\n\n

La af\u00e9resis de lipoprote\u00ednas es muy eficaz para reducir temporalmente la Lp(a) (reducci\u00f3n aguda del 60 al 85%, reducci\u00f3n permanente del 25 al 40% [1]) y para disminuir las concentraciones de LDL del 60 al 85%. La af\u00e9resis espec\u00edfica de Lp(a) es el \u00fanico m\u00e9todo que elimina selectivamente la Lp(a), pero s\u00f3lo est\u00e1 disponible en Rusia, donde se desarroll\u00f3 [36]. <\/p>\n\n

La terapia de af\u00e9resis es poco pr\u00e1ctica y requiere sesiones semanales o quincenales de por vida de dos a tres horas de duraci\u00f3n [37]. Tambi\u00e9n est\u00e1 limitada por el n\u00famero de centros equipados para realizar el tratamiento, se asocia a riesgos como las hemorragias debidas a la administraci\u00f3n de heparina y las complicaciones de la f\u00edstula arteriovenosa, y es costosa [1]. <\/p>\n\n

Y lo que es m\u00e1s importante, a pesar de algunos peque\u00f1os estudios que sugieren un beneficio cl\u00ednico [38,39], a\u00fan no existen estudios definitivos rigurosamente dise\u00f1ados que demuestren una reducci\u00f3n de la incidencia de infarto de miocardio en pacientes con Lp(a) elevada mediante af\u00e9resis [37,40,41].<\/p>\n\n

Nuevas terapias para la Lp(a) elevada <\/h3>\n\n

Oligonucle\u00f3tidos antisentido (ASO)<\/h4>\n\n

Pelacarsen (TQJ230): <\/strong>El Pelacarsen es un oligonucle\u00f3tido antisentido (ASO) que se dirige al producto ARN mensajero (ARNm) del gen LPA<\/em>. Utiliza la tecnolog\u00eda de antisentido conjugado con ligando (LICA) y est\u00e1 unido covalentemente a una mol\u00e9cula de az\u00facar, el complejo triantenario N-acetilgalactosamina (tri-GalNAc), que permite una captaci\u00f3n r\u00e1pida y selectiva por el receptor de asialoglicoprote\u00edna (ASGPR) en la membrana celular de los hepatocitos [42]. Todos los ASO son secuencias de \u00e1cido nucleico monocatenario que se unen al ARN diana complementario mediante el emparejamiento de bases Watson-Crick y median en su destrucci\u00f3n selectiva activando la ARNasa-H [43]. Esto reduce la producci\u00f3n de prote\u00ednas. El pelacarseno se libera entonces y puede buscar otro ARNm de apo(a) (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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En los estudios de fase 1\/2a, se observ\u00f3 que el pelacars\u00e9n reduc\u00eda los niveles de Lp(a) entre un 26,2% y un 85,3% al cabo de 30 d\u00edas en los grupos de dosis \u00fanica. En los grupos con dosis m\u00faltiples, la reducci\u00f3n fue del 66 al 92% [44]. Adem\u00e1s, se observaron reducciones significativas de oxPL-apoB, oxPL-apo(a), LDL-C y apoB-100. Un estudio de fase 2 de b\u00fasqueda de dosis mostr\u00f3 una reducci\u00f3n dependiente de la dosis de Lp(a) en pacientes con ASCVD y Lp(a) elevada, definida como \u226560 mg\/dl (150 nmol\/l). Tras 6 meses de tratamiento, la reducci\u00f3n media se situaba entre el 35 y el 80%. La mayor reducci\u00f3n se observ\u00f3 con la dosis m\u00e1s alta de 20 mg s.c. semanales. Por el contrario, se registr\u00f3 un aumento del 6% en el grupo placebo. Los efectos se hicieron evidentes a partir de la semana 4 y alcanzaron niveles casi m\u00e1ximos tras 16 semanas. Los fosfol\u00edpidos oxidados proinflamatorios de la apoB y la apo(a) tambi\u00e9n se redujeron hasta un 88 y un 70% respectivamente. Aunque las concentraciones de LDL-C y apoB tambi\u00e9n se redujeron ligeramente, posteriormente se demostr\u00f3 que esta reducci\u00f3n se deb\u00eda principalmente a una disminuci\u00f3n de Lp(a)-C o Lp(a)-apoB. La no-Lp(a)-apoB no se vio afectada de forma significativa [45]. <\/p>\n\n

Hasta la fecha, los acontecimientos adversos (AA) notificados con mayor frecuencia son reacciones locales en el punto de inyecci\u00f3n (RSI), mialgias, artralgias, molestias tras la inyecci\u00f3n, infecciones del tracto urinario y cefalea [46]. El 27% de los pacientes experimentaron RIS, frente al 7% en el grupo placebo. <\/p>\n\n

Actualmente se est\u00e1 llevando a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT) de fase 3 (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) que investiga el efecto de pelacarsen 80 mg una vez al mes sobre los eventos cardiovasculares mayores en 8323 pacientes con ASCVD (post IM, ictus isqu\u00e9mico o enfermedad arterial perif\u00e9rica) y Lp(a) \u226570 mg\/dl y se espera que finalice a mediados de 2025. [47].<\/p>\n\n

Peque\u00f1os ARN de interferencia (siARN)<\/h4>\n\n

Olpasiran (AMG890): <\/strong>El olpasiran es un ARN de interferencia peque\u00f1o (ARNsi) conjugado con galNAc y dirigido al producto ARNm del gen LPA<\/em>. Los ARNsi son mol\u00e9culas de doble cadena que destruyen el ARNm objetivo a trav\u00e9s del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El olpasiran entra en la c\u00e9lula a trav\u00e9s de un mecanismo endosomal, tras lo cual entra en el citosol y el ASGPR (v\u00e9ase m\u00e1s arriba) regresa a la superficie celular. Una vez dentro de la c\u00e9lula, las dos cadenas de ARN se dividen en una cadena no matricial (cadena sentido) y una cadena matricial (cadena antisentido) por la acci\u00f3n del Argonauta 2 (AGO2), y la cadena matricial se incorpora al RISC, lista para ejercer una actividad de degradaci\u00f3n del ARNm. La cadena no matricial se degrada y la cadena matricial se vuelve a unir a su ARNm diana mediante el emparejamiento de bases Watson-Crick [43]. Esta uni\u00f3n induce la escisi\u00f3n del ARNm diana por AGO2 y la degradaci\u00f3n por exonucleasas, lo que en \u00faltima instancia conduce a una s\u00edntesis reducida de apo(a) (Fig. 2) <\/strong>. <\/p>\n

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En un estudio de fase 1, las dosis \u00fanicas de olpasiran fueron bien toleradas y se mantuvo una reducci\u00f3n de la Lp(a) del 71 al 97% durante varios meses tras su administraci\u00f3n [48].<\/p>\n\n

Un estudio de fase 2 de b\u00fasqueda de dosis con olpasiran mostr\u00f3 una reducci\u00f3n dependiente de la dosis de Lp(a) en 281 pacientes con ASCVD y concentraciones elevadas de Lp(a), definidas como \u2265150 nmol\/l. El estudio OCEAN(a)-DOSE fue un estudio internacional aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [49]. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en un grupo placebo o en cuatro grupos de dosis diferentes de olpasiran: 10, 75 o 225 mg cada 12 semanas hasta la semana 36 o 225 mg cada 24 semanas hasta la semana 48. El periodo de tratamiento fue de 48 semanas. El criterio de valoraci\u00f3n primario fue el cambio porcentual corregido con placebo en la Lp(a) despu\u00e9s de 36 semanas. Las reducciones medias corregidas con placebo oscilaron entre el 71 y el 101%. En concreto, fueron del -70,5% con la dosis de 10 mg, del -97,4% con la dosis de 75 mg, del -101,1% con la dosis de 225 mg y del -100,5% con la dosis de 225 mg cada 24 semanas. Los efectos casi m\u00e1ximos se observaron ya en la semana 4. Tambi\u00e9n se produjo una reducci\u00f3n moderada del LDL-C (hasta un 24,8%) y de la apoB (hasta un 18,9%), ambas corregidas con placebo [49]. Los efectos adversos m\u00e1s comunes fueron ISR, dolor primario y reacciones de hipersensibilidad con reacciones cut\u00e1neas locales. La RIS se produjo en el 17% de los pacientes, frente al 11% en el grupo placebo.<\/p>\n\n

Los datos de la ampliaci\u00f3n del estudio se presentaron en la reuni\u00f3n anual de la Sociedad Europea de Cardiolog\u00eda (ESC) 2023 en \u00c1msterdam [50]. Se investigaron los efectos del olpasiran sobre la oxPL-apoB, el perfil de seguridad ampliado y el efecto del olpasiran sobre las concentraciones de Lp(a) despu\u00e9s de la \u00faltima dosis. Se observ\u00f3 a una mediana de 276 pacientes durante 86 semanas; el 88% ya tomaba una estatina, el 52% ezetimiba y el 24% un inhibidor de la PCSK9. El valor inicial medio para el LDL-C fue de 67,7 mg\/dl, para la Lp(a) de 261 nmol\/l y para la oxPL-apoB de 26,5 nmol\/l. Se confirm\u00f3 una reducci\u00f3n dependiente de la dosis de oxPL-apoB. La dosis de 75 mg cada 12 semanas mostr\u00f3 un cambio ajustado al placebo en las concentraciones de oxPL-apoB de -89,7% y -100,2% tras 36 semanas y 48 semanas de seguimiento, respectivamente. La dosis de 225 mg cada 12 semanas mostr\u00f3 un cambio de -92,3% y -104,7% tras 36 semanas y 48 semanas respectivamente. En un periodo de seguimiento de casi 1 a\u00f1o tras la \u00faltima dosis administrada (semana 36), se produjo una reducci\u00f3n sostenida de los niveles de Lp(a) del 40-50% para las dosis \u226575 mg cada 12 semanas de olpasiran. Los pacientes que recibieron la dosis exploratoria de 225 mg cada 24 semanas tambi\u00e9n mostraron una mejora sostenida de los niveles de Lp(a), que volvieron gradualmente a los valores iniciales en un periodo de seguimiento de casi un a\u00f1o tras la \u00faltima dosis administrada.<\/p>\n\n

En cuanto a la seguridad, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, como EA relacionados con el h\u00edgado, mialgias y diabetes mellitus de nueva aparici\u00f3n o empeoramiento, fue comparable a la del placebo y constante en todas las dosis. Los \u00fanicos EA fueron reacciones de hipersensibilidad local y reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n [50].<\/p>\n\n

Actualmente se est\u00e1 llevando a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares de fase 3 (CVOT) (OCEAN(a), NCT05581303), cuya finalizaci\u00f3n est\u00e1 prevista para diciembre de 2026 [51]. El estudio investiga la influencia del olpasiran sobre los acontecimientos cardiovasculares graves en 6000 pacientes con una Lp(a) \u2265200 nmol\/l y con antecedentes de infarto de miocardio y\/o revascularizaci\u00f3n coronaria con intervenci\u00f3n coronaria percut\u00e1nea (ICP) y al menos un factor de riesgo adicional.<\/p>\n\n

Zerlasiran (SLN360): <\/strong>El SNL360 es un ARNsi de doble cadena, qu\u00edmicamente estabilizado, de 19 pol\u00edmeros, cuyo estudio precl\u00ednico se ha descrito recientemente en detalle [52,53]. El estudio APOLLO, realizado en cinco centros de EE.UU., Reino Unido y Australia, es un estudio doble ciego, controlado con placebo y de dosis \u00fanica ascendente que evalu\u00f3 la eficacia y seguridad del zerlasiran (SLN360) en pacientes con ECV y niveles elevados de Lp(a), definidos como Lp(a) \u2265150 nmol\/l [54]. El criterio de valoraci\u00f3n primario fue la reducci\u00f3n de Lp(a) al cabo de 150 d\u00edas. Los criterios de valoraci\u00f3n secundarios fueron los cambios en el LDL-C, la apoB, el LDL oxidado, los marcadores inflamatorios y el plasmin\u00f3geno. Los pacientes se dividieron en cuatro cohortes de ocho participantes cada una (dos recibieron un placebo y seis recibieron una dosis \u00fanica de 30, 100, 300 \u00f3 600 mg de SLN360). Los EA fueron leves y consistieron predominantemente en dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la inyecci\u00f3n; en unos pocos pacientes se observaron recuentos autolimitados elevados de neutr\u00f3filos y niveles elevados de prote\u00edna C reactiva. Un participante que recibi\u00f3 la dosis m\u00e1s baja experiment\u00f3 dos EA graves (EAs). Se consideraron no relacionados con el estudio (cefaleas tras la vacunaci\u00f3n contra el SARS-CoV-2 y complicaciones posteriores de colecistitis).<\/p>\n\n

Se observ\u00f3 una eliminaci\u00f3n casi completa de la Lp(a) de forma dependiente de la dosis, con una reducci\u00f3n de la Lp(a) del 98% y del 96% en las dos dosis m\u00e1s altas de SNL360. El LDL-C tambi\u00e9n se redujo en un 21% y un 26% con las dos dosis m\u00e1s altas, al igual que la apoB. <\/p>\n\n

Se espera que a principios de 2024 finalice un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de b\u00fasqueda de dosis para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del zerlasiran en 160 participantes con alto riesgo de eventos ASCVD con Lp(a) elevada, definida como Lp(a) \u2265125 nmol\/l.<\/p>\n\n

Lepodisiran (LY3819469):<\/strong> El lepodisiran es el tercer ARNsi en desarrollo cl\u00ednico para el tratamiento de la Lp(a) elevada. Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio de dosis \u00fanica ascendente realizado en cinco centros cl\u00ednicos de EE.UU. y Singapur, en el que participaron 48 adultos en prevenci\u00f3n cardiovascular primaria y con niveles elevados de Lp(a), definidos como \u226575 nmol\/l (o \u226530 mg\/dl) [55]. <\/p>\n\n

48 participantes fueron aleatorizados para recibir placebo o una dosis \u00fanica subcut\u00e1nea de lepodisiran (4, 12, 32, 96, 304 o 608 mg). El criterio de valoraci\u00f3n primario fue la seguridad y la tolerabilidad y los criterios de valoraci\u00f3n secundarios incluyeron los cambios en los niveles de Lp(a) durante un periodo de seguimiento m\u00e1ximo de 48 semanas. <\/p>\n\n

Hubo un EAs, una lesi\u00f3n facial tras una ca\u00edda de bicicleta, que se produjo 141 d\u00edas despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n de la dosis m\u00e1s baja. Los dem\u00e1s EA fueron poco frecuentes y, en general, similares en todos los grupos de dosis de lepodisiran y en el grupo placebo. <\/p>\n\n

El lepodisiran alcanz\u00f3 concentraciones plasm\u00e1ticas m\u00e1ximas en 10,5 horas y dej\u00f3 de ser detectable a las 48 horas. Las concentraciones de Lp(a) disminuyeron de forma dependiente de la dosis. El cambio medio m\u00e1ximo en la concentraci\u00f3n de Lp(a) con respecto al valor inicial fue de -5% en el grupo placebo, -41% en el grupo de 4 mg, -59% en el grupo de 12 mg, -76% en el grupo de 32 mg, -90% en el grupo de 96 mg, -96% en el grupo de 304 mg y -97% en el grupo de 608 mg. Incluso en el d\u00eda 337, el cambio medio en la concentraci\u00f3n de Lp(a) en la dosis m\u00e1s alta fue de -94%. <\/p>\n\n

Un estudio de fase 2 de b\u00fasqueda de dosis con 254 pacientes con ASCVD y Lp(a) \u2265175 nmol\/l ha completado la fase de reclutamiento y se espera que finalice en noviembre de 2024 (NCT05565742) [56]. Se espera que en 2024 comience un ensayo CVOT de fase 3 [ACCLAIM-Lp(a)]. <\/p>\n\n

La tabla 1 <\/strong>resume la eficacia y el perfil ISR de las terapias basadas en ARN antes mencionadas para reducir la Lp(a). <\/p>\n

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Peque\u00f1as mol\u00e9culas inhibidoras de la formaci\u00f3n de Lp(a)<\/h4>\n\n

Muvalaplina (LY3473329): <\/strong>Mientras que la Lp(a) se forma mediante la uni\u00f3n covalente de la apo(a) a una prote\u00edna apoB-100 en una part\u00edcula similar a la LDL, se requiere la uni\u00f3n inicial no covalente de los dominios 7 y 8 del anillo IV de la apo(a) a los residuos de lisina de la apoB-100 en el hepatocito y en el espacio de Disse. A este enlace no covalente inicial le sigue la formaci\u00f3n del enlace disulfuro covalente. La muvalaplina es una mol\u00e9cula peque\u00f1a inhibidora de la Lp(a) que impide la interacci\u00f3n inicial no covalente entre la apo(a) y la apoB-100 y, por tanto, inhibe el enlace disulfuro y, por ende, la s\u00edntesis de Lp(a) (Fig. 3)<\/strong>. La muvalaplina es el primer agente activo por v\u00eda oral desarrollado espec\u00edficamente para la reducci\u00f3n de la Lp(a). <\/p>\n

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Recientemente se ha publicado un estudio de fase 1 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que investig\u00f3 principalmente la seguridad y tolerabilidad de la muvalaplina en voluntarios sanos [57]. Hubo un grupo de dosis \u00fanica ascendente (SAD) en el que se estudi\u00f3 el efecto de una dosis \u00fanica de muvalaplina de 1 a 800 mg o placebo en 55 participantes con una mediana de Lp(a) de 10,3 mg\/dl. Para la parte de dosis m\u00faltiple ascendente (DAM) del estudio, se reclut\u00f3 a 59 participantes con una Lp(a) de \u226530 mg\/dl (mediana de Lp(a) 58,3 mg\/dl) y se investig\u00f3 el efecto de la administraci\u00f3n oral diaria de muvalaplina (30 a 800 mg) o placebo durante 14 d\u00edas. <\/p>\n\n

La mayor\u00eda de los EA asociados al tratamiento fueron leves y transitorios. Los efectos secundarios m\u00e1s comunes fueron dolores de cabeza, dolor de espalda, diarrea, dolor abdominal, n\u00e1useas y cansancio. <\/p>\n\n

La muvalaplina redujo las concentraciones de Lp(a) a las 24 horas de la primera dosis y las dosis repetidas dieron lugar a una mayor reducci\u00f3n. La reducci\u00f3n de Lp(a) corregida con placebo fue de hasta el 65% en dosis de 100 mg o m\u00e1s. No se produjeron cambios significativos en el colesterol total, el HDL-C, el LDL-C, los triglic\u00e9ridos o la apoB en comparaci\u00f3n con el placebo. No se observ\u00f3 ninguna reducci\u00f3n significativa de la actividad del plasmin\u00f3geno.<\/p>\n\n

Un estudio de fase 2 de b\u00fasqueda de dosis con muvalaplina (NCT05563246) en 233 participantes adultos con Lp(a) elevada, definida como Lp(a) \u2265175 nmol\/l (aprox. 70 mg\/dl), que presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, se encuentra actualmente en fase de reclutamiento y se espera que finalice en enero de 2024 [58].<\/p>\n\n

Edici\u00f3n gen\u00e9tica<\/h4>\n\n

CRISPR-Cas9: <\/strong>CRISPR Therapeutics ha desarrollado la nueva terapia g\u00e9nica CTX320, que utiliza nanopart\u00edculas lip\u00eddicas (LNP) para administrar ARNm Cas9 y un ARN gu\u00eda (ARNg) al h\u00edgado in vivo. En una presentaci\u00f3n de p\u00f3ster en la reuni\u00f3n anual de la Asociaci\u00f3n Americana del<\/em> Coraz\u00f3n en noviembre de 2023 en Filadelfia, se demostr\u00f3 que una sola administraci\u00f3n de CTX320 reduce la Lp(a) hasta en un 95% en cuatro primates no humanos. La reducci\u00f3n fue permanente durante m\u00e1s de un a\u00f1o despu\u00e9s del tratamiento. <\/p>\n\n

El CTX320 fue bien tolerado y s\u00f3lo provoc\u00f3 un aumento temporal de las enzimas hep\u00e1ticas, que se resolvi\u00f3 sin intervenci\u00f3n. No se observaron cambios por encima del l\u00edmite de detecci\u00f3n (0,012%) en la mayor\u00eda de los tejidos extrahep\u00e1ticos y no se produjeron EA asociados a cambios extrahep\u00e1ticos. Est\u00e1 previsto que en 2024 comience un ensayo de fase 1 con CTX320 en pacientes con Lp(a) elevada y enfermedad cardiovascular. <\/p>\n\n

Otros:<\/strong> Adem\u00e1s, Verve Therapeutics, en colaboraci\u00f3n con Lilly, est\u00e1 investigando el posible desarrollo de un novedoso editor para desactivar el LPA<\/em> y reducir los niveles de Lp(a). Esta investigaci\u00f3n se encuentra en una fase muy temprana antes de poder entrar en la fase de desarrollo de f\u00e1rmacos integrados. <\/p>\n\n

Conclusiones<\/h3>\n\n

La Lp(a) elevada es un factor de riesgo gen\u00e9tico com\u00fan para las enfermedades cardiovasculares y la estenosis de la v\u00e1lvula a\u00f3rtica, pero hasta la fecha no existe ninguna farmacoterapia espec\u00edfica aprobada que pueda reducir significativamente los niveles de Lp(a). Actualmente existen varios siARN prometedores y un ASO que reducen significativamente la concentraci\u00f3n de Lp(a). Dos de ellos, pelacarsen y olpasiran, se encuentran ya en fase 3 de desarrollo cl\u00ednico y se est\u00e1n probando actualmente en ensayos CVOT. Los resultados de estos estudios, que se esperan para los pr\u00f3ximos a\u00f1os, se esperan con impaciencia. Esto podr\u00eda finalmente confirmar o refutar la hip\u00f3tesis de la Lp(a), que lleva a\u00f1os sin respuesta. <\/p>\n\n

Mensajes para llevar a casa<\/strong><\/p>\n\n