{"id":381778,"date":"2024-07-19T00:01:00","date_gmt":"2024-07-18T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores\/"},"modified":"2024-06-26T14:09:41","modified_gmt":"2024-06-26T12:09:41","slug":"las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores\/","title":{"rendered":"Las terapias g\u00e9nicas muestran resultados prometedores"},"content":{"rendered":"\n

Los objetivos de la terapia de la hemofilia son cada vez m\u00e1s ambiciosos. El objetivo ahora es normalizar la coagulaci\u00f3n en la medida de lo posible. Para los pacientes adultos, la terapia g\u00e9nica es ahora una de las muchas opciones de tratamiento eficaces, aunque en Suiza, a diferencia de la UE, un medicamento de terapia g\u00e9nica s\u00f3lo est\u00e1 aprobado para pacientes con hemofilia B. Adem\u00e1s de la selecci\u00f3n de pacientes basada en criterios antes de la terapia g\u00e9nica, se requieren varios meses de seguimiento tras la realizaci\u00f3n de la terapia.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La hemofilia es un trastorno hemorr\u00e1gico hereditario cong\u00e9nito ligado al cromosoma X causado por una falta o actividad reducida del factor VIII (hemofilia A) o el factor IX (hemofilia B) est\u00e1 etiquetada. [1,4]Como ambos factores son componentes de la cascada de la coagulaci\u00f3n, una deficiencia puede provocar una coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea muy lenta . Los s\u00edntomas dependen de la gravedad de la enfermedad**. Los casos m\u00e1s graves sufren hemorragias prolongadas y m\u00e1s graves tras las lesiones, y en estos pacientes tambi\u00e9n pueden producirse hemorragias espont\u00e1neas (por ejemplo, hematomas, hemorragias articulares y otras hemorragias internas). Las formas m\u00e1s leves de hemofilia s\u00f3lo se manifiestan cl\u00ednicamente en caso de traumatismo grave o cirug\u00eda. La terapia cl\u00e1sica para reducir la frecuencia de las hemorragias espont\u00e1neas y traum\u00e1ticas consiste en la profilaxis con factor de coagulaci\u00f3n suministrado ex\u00f3genamente [1]. “Esto requiere relativamente mucho tiempo para los pacientes”, inform\u00f3 el PD Dr. Robert Klamroth, m\u00e9dico jefe de la Cl\u00ednica de Medicina Interna, Angiolog\u00eda y Hemostaseolog\u00eda, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berl\u00edn [2]. Se requieren hasta tres inyecciones semanales. Como alternativa a la sustituci\u00f3n profil\u00e1ctica del factor, el anticuerpo monoclonal biespec\u00edfico emicizumab, que imita la funci\u00f3n del FVIII activado y se aplica por v\u00eda subcut\u00e1nea a intervalos de 1, 2 \u00f3 4 semanas, est\u00e1 disponible para pacientes con hemofilia A [3]. El emicizumab (Hemlibra\u00ae) est\u00e1 autorizado en Suiza desde 2018 [6].<\/p>\n\n

< <** La gravedad de la hemofilia se divide en grave ( 1 UI\/dl o 1% de la norma), moderada (1-5 UI\/dl o 1-5%) y leve (5-40 UI\/dl o 5-40%) en funci\u00f3n de la actividad residual del factor [1].<\/em><\/p>\n\n

Como enfermedad monogen\u00e9tica, la hemofilia tambi\u00e9n es adecuada para la terapia g\u00e9nica. Este \u00faltimo representa una opci\u00f3n de tratamiento innovadora al introducir en las c\u00e9lulas del organismo genes intactos para la producci\u00f3n de los factores de coagulaci\u00f3n deficientes [4]. Mediante la transferencia de un gen funcional a la c\u00e9lula hep\u00e1tica, se puede conseguir una producci\u00f3n a largo plazo, a veces incluso normal, del factor de coagulaci\u00f3n sangu\u00ednea, de modo que una \u00fanica infusi\u00f3n puede conducir a una reducci\u00f3n permanente de las hemorragias [5].<\/p>\n\n

Los primeros representantes de esta nueva forma de terapia son el Valoctocogen-Roxaparvovec para la hemofilia A y el Etranacogen-Dezaparvovec para la hemofilia B [6].<\/p>\n

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La terapia g\u00e9nica utiliza AAV como vector<\/h3>\n\n

El principio b\u00e1sico de la terapia g\u00e9nica para el tratamiento de la hemofilia es que un gen espec\u00edfico de un factor de coagulaci\u00f3n se transporta junto con un vector. Para ello se utiliza como vector un virus adenoasociado (AAV). Para garantizar que el gen funcione correctamente en el \u00f3rgano diana, el h\u00edgado, el vector contiene elementos adicionales como promotores y potenciadores. Estos elementos de control ayudan a transportar el gen al interior de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas y a regular all\u00ed su actividad [5]. “Lo especial de los virus AAV es que la informaci\u00f3n gen\u00e9tica no se integra en el ADN propio de la c\u00e9lula, sino que permanece episomal”, explic\u00f3 el ponente [2]. La transferencia gen\u00e9tica es, por tanto, una terapia gen\u00e9tica aditiva, no correctiva [1]. Debido a su localizaci\u00f3n predominantemente episomal, se supuso inicialmente que el transg\u00e9n se pierde cuando los hepatocitos se dividen. [1,7]Esto no parece ser relevante en adultos con h\u00edgados sanos; en estudios cl\u00ednicos sobre hemofilia B, se observaron niveles estables de factor durante un m\u00e1ximo de 8 a\u00f1os .<\/p>\n\n[1,8]El serotipo del AAV (caracter\u00edsticas variables de la estructura de superficie) desempe\u00f1a un papel decisivo en la eficacia de la transducci\u00f3n hepatocelular y en la probabilidad de la presencia de anticuerpos neutralizantes preformados contra el AAV en el receptor, lo que puede reducir la eficacia de la terapia .<\/p>\n\n

Estudio GENEr8-1 para la hemofilia A: Valoctocogene roxaparvovec<\/h3>\n\n

En el estudio GENEr8-1 se incluyeron pacientes VIH negativos con hemofilia A grave [9]. Los criterios de inclusi\u00f3n inclu\u00edan la ausencia de inhibidores y la ausencia de anticuerpos contra el AAV5. [12]Los participantes en el estudio recibieron una \u00fanica infusi\u00f3n de Valoctocogene roxaparvovec a una dosis de 6\u00d7103<\/sup> genomas vectoriales por kilogramo de peso corporal (vg\/kg). 132 participantes en el estudio dispon\u00edan de datos analizables en la semana 104 . <La tasa media anualizada de hemorragias disminuy\u00f3 un 84,5% desde el inicio (p 0,001). A partir de la semana 76, el curso de la actividad del factor VIII transg\u00e9nico mostr\u00f3 una cin\u00e9tica de eliminaci\u00f3n de primer orden; la semivida estimada fue de 123 semanas (intervalo de confianza del 95%: 84-232). El riesgo de hemorragia articular tambi\u00e9n se estim\u00f3 mediante modelos. Esto demostr\u00f3 una relaci\u00f3n similar entre la actividad del factor VIII y los episodios de hemorragia en la hemofilia A de leve a moderada. Dos a\u00f1os despu\u00e9s de la infusi\u00f3n, no hab\u00edan surgido nuevas se\u00f1ales de seguridad y no se produjeron nuevos acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. < [10]En toda la poblaci\u00f3n del estudio, se produjeron un 82,9% menos de episodios hemorr\u00e1gicos que requirieron tratamiento durante el periodo de tres a\u00f1os en comparaci\u00f3n con el inicio (p 0,0001) .El ponente se\u00f1al\u00f3 que existe una considerable variabilidad interindividual en la respuesta a la terapia con respecto a la actividad del factor VIII. “No disponemos de ning\u00fan par\u00e1metro para predecir qu\u00e9 paciente se beneficiar\u00e1”, afirma el Dr. Klamroth [2].<\/p>\n

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Estudio HOPE-B para la hemofilia B<\/h3>\n\n[11]Un total de 54 pacientes recibieron una dosis \u00fanica de etranacogeno-dezaparvovec en el estudio pivotal, con 53 pacientes que completaron al menos 18 meses de seguimiento . El criterio de valoraci\u00f3n primario del estudio HOPE-B fue la tasa anualizada de hemorragias 52 semanas despu\u00e9s de alcanzar un nivel estable de expresi\u00f3n del factor IX (meses 7 a 18) en comparaci\u00f3n con la fase inicial de seis meses. Para este criterio de valoraci\u00f3n, la tasa anualizada de hemorragias se midi\u00f3 desde el mes 7 hasta el mes 18 post-infusi\u00f3n para garantizar que el periodo de observaci\u00f3n representaba una expresi\u00f3n transg\u00e9nica estable del Factor IX. Los criterios de valoraci\u00f3n secundarios inclu\u00edan la evaluaci\u00f3n de la actividad del factor IX. Los resultados de eficacia 18 meses despu\u00e9s del tratamiento con Etranacogene-Dezaparvovec mostraron superioridad sobre la profilaxis rutinaria continua previa con Factor IX. La tasa total anual de hemorragias se redujo significativamente en un 64% y el 96% de todos los pacientes ya no necesitaron profilaxis rutinaria con Factor IX. No se notificaron reacciones adversas graves y no se detectaron inhibidores contra el factor IX. [6,11]En Suiza, Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix\u00ae) est\u00e1 aprobado para pacientes adultos con hemofilia B . Seg\u00fan los conocimientos actuales, la terapia g\u00e9nica con AAV s\u00f3lo puede utilizarse una vez.<\/p>\n\n

Es necesario realizar controles de seguimiento<\/h3>\n\n

Adem\u00e1s de las reacciones de intolerancia, por lo general leves, puede producirse un aumento de las transaminasas (ALT), que suele aparecer de unas semanas a meses despu\u00e9s de la infusi\u00f3n del vector. La elevaci\u00f3n de ALT es asintom\u00e1tica; la necesidad de tratamiento surge de la observaci\u00f3n de que, si no se trata, puede ir acompa\u00f1ada de una p\u00e9rdida de expresi\u00f3n del factor [1]. “Es importante reconocerlo y tratarlo a tiempo”, explic\u00f3 la Dra. Klamroth [2]. El tratamiento consiste en la inmunosupresi\u00f3n con prednisolona. Se recomienda que los pacientes con hemofilia B sean controlados semanalmente durante tres meses y los de hemofilia A durante seis meses para detectar si los valores hep\u00e1ticos est\u00e1n aumentando y si est\u00e1 indicada la terapia con cortisona. Como las transaminasas est\u00e1n sujetas a un ritmo circadiano, la determinaci\u00f3n debe realizarse a una hora similar del d\u00eda si es posible. En la hemofilia B, 1 de cada 5 pacientes requiere inmunosupresi\u00f3n con prednisolona, en la hemofilia A son 4 de cada 5, seg\u00fan el ponente [2]. Se sugiere que la prednisolona 60 mg al d\u00eda por os se administre inicialmente durante un periodo de al menos 14 d\u00edas y luego se retire gradualmente en funci\u00f3n del curso [1].<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Miesbach W, et al: Gene therapy der H\u00e4mophilie: Empfehlung der Gesellschaft f\u00fcr Thrombose- und H\u00e4mostaseforschung (GTH) [Terapia g\u00e9nica de la hemofilia: Recomendaciones de la Sociedad Alemana, Austriaca y Suiza para la Investigaci\u00f3n de la Trombosis y la Hemostasia (GTH)]. Hamostaseolog\u00eda 2023; 43(3): 196-207.<\/li>\n\n\n\n
  2. “La hemofilia y las nuevas terapias g\u00e9nicas”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congreso de la Sociedad Alemana de Medicina Interna (DGIM), 15.04.2024.<\/li>\n\n\n\n
  3. Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Resultados a largo plazo con profilaxis de emicizumab para la hemofilia A con o sin inhibidores del FVIII de los estudios HAVEN 1-4. Sangre 2021; 137(16): 2231-2242.<\/li>\n\n\n\n
  4. “Hemofilia”, https:\/\/flexikon.doccheck.com,<\/a>(\u00faltima consulta: 10\/06\/2024).<\/li>\n\n\n\n
  5. Sociedad Alemana de Hemofilia: Nuevas opciones de tratamiento, www.dhg.de\/behandlung\/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,<\/a>(\u00faltima consulta: 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  6. Swissmedic: Informaci\u00f3n sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(\u00faltima consulta: 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  7. Duda H, et al: El registro alem\u00e1n de hemofilia: creciendo con sus tareas. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.<\/li>\n\n\n\n
  8. Lisowski L, et al: La intersecci\u00f3n de la biolog\u00eda de vectores, la terapia g\u00e9nica y la hemofilia. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.<\/li>\n\n\n\n
  9. Ozelo M et al: Terapia g\u00e9nica valoctocog\u00e9n Roxaparvovec para la hemofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.<\/li>\n\n\n\n
  10. Mahlangu J, et al: Presentaci\u00f3n oral en la ISTH, 25-28 de junio de 2023<\/li>\n\n\n\n
  11. “Swissmedic concede la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n de HEMGENIX\u00ae”, CSL Behring Suiza, 15.01.2024.<\/li>\n\n\n\n
  12. Mahlangu J, et al; Grupo de ensayo GENEr8-1. Resultados a los dos a\u00f1os de la terapia con valoctocogene roxaparvovec para la hemofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(6): 46-47 (publicado el 26.6.24, antes de impresi\u00f3n)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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