{"id":382627,"date":"2024-07-15T00:01:00","date_gmt":"2024-07-14T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=382627"},"modified":"2024-07-04T14:57:11","modified_gmt":"2024-07-04T12:57:11","slug":"terapia-sistemica-paliativa-para-el-carcinoma-de-celulas-renales-metastasico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-sistemica-paliativa-para-el-carcinoma-de-celulas-renales-metastasico\/","title":{"rendered":"Terapia sist\u00e9mica paliativa para el carcinoma de c\u00e9lulas renales metast\u00e1sico"},"content":{"rendered":"\n

El carcinoma de c\u00e9lulas renales (CCR) es la enfermedad maligna m\u00e1s frecuente del ri\u00f1\u00f3n. En la actualidad no existen biomarcadores predictivos establecidos para guiar la terapia paliativa con inhibidores de los puntos de control (IPC), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o sus combinaciones. En el grupo de pacientes de bajo riesgo, la monoterapia con un TKI es actualmente el tratamiento de elecci\u00f3n si est\u00e1 indicada la terapia sist\u00e9mica. En el grupo de pacientes de riesgo intermedio y alto, se recomienda la combinaci\u00f3n de nivolumab e ipilimumab adem\u00e1s de la combinaci\u00f3n de ICP y TKI.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

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Iniciar la prueba CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n

El carcinoma de c\u00e9lulas renales (CCR) es la enfermedad maligna m\u00e1s frecuente del ri\u00f1\u00f3n. Cada a\u00f1o se registran unos 430.000 nuevos casos en todo el mundo, con 170.000 muertes como consecuencia. Los hombres tienen una tasa de incidencia dos veces superior a la de las mujeres, con 26 por cada 100.000 hombres y 12 por cada 100.000 mujeres [1]. Cuando se diagnostican por primera vez, la mayor\u00eda de los pacientes se encuentran en la fase localizada o localmente avanzada, y alrededor del 16% ya son metast\u00e1sicos inicialmente [2].<\/p>\n\n

Histomorfol\u00f3gicamente, el CCR es una enfermedad heterog\u00e9nea. El CCR de c\u00e9lulas claras (CCRc) es el subtipo m\u00e1s com\u00fan y representa alrededor del 75% de los casos, seguido del CCR papilar (15%) y el CCR crom\u00f3fobo (10%) [3]. Entre los subtipos poco frecuentes se encuentran los oncocitomas y los carcinomas del conducto de Bellini. La inactivaci\u00f3n del gen von Hippel-Lindau es la principal alteraci\u00f3n gen\u00e9tica en el CCRm y conduce a la sobreactivaci\u00f3n de los factores inducibles por hipoxia 1a y 2a (HIF-1a, HIF-2a). Se producen frecuentes comutaciones en los genes PBRM1, SETD2 y BAP1. El CCR papilar suele mostrar alteraciones en el gen MET, mientras que el CCR crom\u00f3fobo se caracteriza por aneuploid\u00eda y\/o mutaciones en los genes TP53 y PTEN [4].<\/p>\n\n

Biomarker<\/h3>\n\n

En la actualidad no existen biomarcadores predictivos establecidos para guiar la terapia paliativa con inhibidores de los puntos de control (IPC), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o sus combinaciones. [5,6]Los an\u00e1lisis de subgrupos de los estudios CheckMate-214 y Keynote-426 mostraron que la positividad del ligando de la muerte celular programada-1 (PD-L1) s\u00f3lo se asociaba a tasas de supervivencia num\u00e9ricamente mejores (pron\u00f3sticamente relevantes), por lo que el estado PD-L1 sigue sin desempe\u00f1ar ning\u00fan papel en la gesti\u00f3n de la terapia . Sin embargo, se est\u00e1 llevando a cabo una intensa investigaci\u00f3n sobre biomarcadores integrados que podr\u00edan apoyar la toma de decisiones cl\u00ednicas. La presencia de componentes sarcomatoides indica resistencia a los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular<\/em> (VEGF) y de la diana de rapamicina en mam\u00edferos (mTOR), pero una mejor respuesta a la terapia con IPC, lo que respalda firmemente el uso de IPC en estos casos [7].<\/p>\n\n

Terapia paliativa de primera l\u00ednea para el carcinoma de c\u00e9lulas renales claras<\/h3>\n\n

El CCR metast\u00e1sico se clasifica en tres grupos de riesgo seg\u00fan la puntuaci\u00f3n de riesgo del Consorcio Internacional de Bases de Datos de CCR Metast\u00e1sico<\/em> (IMDC) (tabla 1)<\/strong> [8]. Las recomendaciones de tratamiento adaptadas al riesgo se derivan para cada grupo de riesgo IMDC (favorable, intermedio y desfavorable) [8]. Adem\u00e1s de la puntuaci\u00f3n IMDC, deben tenerse en cuenta factores individuales como la carga tumoral, la cin\u00e9tica del tumor, los s\u00edntomas cl\u00ednicos y factores relacionados con el paciente como las comorbilidades y las preferencias del paciente.<\/p>\n

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A los pacientes con un riesgo favorable y una carga tumoral baja a menudo se les puede ofrecer inicialmente una estrategia de “observaci\u00f3n y espera” adem\u00e1s de la terapia sist\u00e9mica. Estudio de fase II de Rini et al. y el estudio observacional de Harrison et al. [9,10]demostr\u00f3 que la espera vigilante es una alternativa segura con un buen cumplimiento . Sin embargo, en ausencia de estudios aleatorizados, el inicio de una terapia sist\u00e9mica o, alternativamente, una estrategia de espera vigilante debe discutirse en la junta tumoral interdisciplinar. Las situaciones de alto riesgo seg\u00fan el IMDC, as\u00ed como una carga tumoral elevada o la existencia de s\u00edntomas cl\u00ednicos, requieren el inicio de una terapia sist\u00e9mica.<\/p>\n\n

Las recomendaciones para la terapia sist\u00e9mica en los tres grupos de riesgo definidos por el IMDC se basan en varios estudios de fase III. Los siguientes estudios de terapia de primera l\u00ednea s\u00f3lo incluyeron pacientes con CCRm, con sunitinib como terapia est\u00e1ndar. La tabla 2<\/strong> resume los estudios de fase III m\u00e1s importantes sobre CCRm.<\/p>\n

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1<\/strong>. terapia dual de inhibici\u00f3n de puntos de control inmunitarios (IP<\/strong>C)<\/h5>\n\n

El \u00e9xito de la terapia con IPC tras el fracaso de la inhibici\u00f3n del VEGF condujo a la investigaci\u00f3n de su beneficio en la terapia de primera l\u00ednea. El estudio de fase III CheckMate-214 compar\u00f3 la eficacia de la combinaci\u00f3n del inhibidor de la PD-1 nivolumab con el inhibidor de la prote\u00edna 4 asociada a los linfocitos T citot\u00f3xicos (CTLA-4) ipilimumab frente al sunitinib. [HR] [CI]La combinaci\u00f3n de ipilimumab y nivolumab mejor\u00f3 significativamente la mediana de la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLPm) y la mediana de la supervivencia global (SGM) en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable (SGM 47,0 frente a 26,6 meses; cociente de riesgos 0,68; intervalo de confianza del 95%: 0,58-0,81). En la poblaci\u00f3n por intenci\u00f3n de tratar, que tambi\u00e9n inclu\u00eda a pacientes de bajo riesgo, la inmunoterapia combinada tambi\u00e9n fue superior al tratamiento con sunitinib (mOS 55,7 frente a 38,4 meses; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,85). En el an\u00e1lisis exploratorio post hoc, el CRI para la SG en el grupo de pacientes con una puntuaci\u00f3n de riesgo IMDC baja fue de 0,82 (IC 95%: 0,60-1,13). [11]Se produjeron acontecimientos adversos de grado III-IV en el 48% de los pacientes del brazo experimental frente al 64% del brazo de sunitinib .<\/p>\n\n

2. combinaci\u00f3n de inhibici\u00f3n del punto de control inmunitario (IPC) e inhibici\u00f3n de la tirosina cinasa (ITC)<\/strong><\/h5>\n\n

Cinco estudios aleatorizados de fase III pretend\u00edan establecer el papel de la combinaci\u00f3n de inhibidores de PD-1 y VEGF.<\/p>\n\n

El estudio Keynote 426 fue el primero en demostrar el beneficio de la combinaci\u00f3n de IPC y TKI en la primera l\u00ednea de tratamiento del CCRm. El pembrolizumab y el axitinib, en comparaci\u00f3n con la monoterapia con sunitinib, entonces est\u00e1ndar de tratamiento, prolongaron significativamente la SLP y la SG (mOS 46,0 frente a 40,0 meses; HR, 0,73; IC 95%, 0,60-0,88). Este beneficio en la SG fue especialmente notable en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable, sin diferencias estad\u00edsticas en la supervivencia global de los pacientes con riesgo favorable. Se observaron efectos secundarios de grado III-IV en el 63% de los pacientes del brazo experimental, el 11% de los pacientes interrumpieron la terapia combinada debido a los efectos secundarios [6].<\/p>\n\n

La combinaci\u00f3n de nivolumab y cabozantinib evaluada en el estudio de fase III CheckMate-9ER mostr\u00f3 una ventaja significativa en la SG frente a la monoterapia con sunitinib (mOS 49,5 frente a 35,5 meses; HR 0,70; IC 95% 0,56-0,87). Esta ventaja se debi\u00f3 principalmente a los grupos de riesgo intermedio y desfavorable. [12]Se documentaron efectos secundarios de grado III-IV en el 75% de los pacientes del brazo experimental, el 10% de los pacientes suspendieron ambos f\u00e1rmacos debido a los efectos secundarios .<\/p>\n\n

El estudio CLEAR aleatoriz\u00f3 a los pacientes en tres brazos (lenvatinib m\u00e1s everolimus frente a lenvatinib m\u00e1s pembrolizumab frente a sunitinib en monoterapia). Los pacientes tratados con lenvatinib y pembrolizumab tuvieron una SLPm y una SGm significativamente m\u00e1s prolongadas en comparaci\u00f3n con el sunitinib (SGm 53,7 frente a 54,3 meses; CRI 0,79; IC 95%, 0,63-0,99). Tambi\u00e9n en este caso, la ventaja en la supervivencia se observ\u00f3 principalmente en los grupos de riesgo intermedio y desfavorable. [13]Se produjeron acontecimientos adversos de grado III-IV en el 81% de los pacientes del brazo de pembrolizumab y lenvatinib, el 13% de los pacientes tuvieron que interrumpir la terapia combinada prematuramente .<\/p>\n\n

En el estudio JAVELIN-Renal-101 se evalu\u00f3 otra combinaci\u00f3n de IPC y TKI. La combinaci\u00f3n de avelumab y axitinib produjo un beneficio estad\u00edsticamente significativo en la SLP en comparaci\u00f3n con la terapia est\u00e1ndar con sunitinib. Sin embargo, esta ventaja no pudo traducirse en un beneficio para el sistema operativo. [14]El an\u00e1lisis final de los datos s\u00f3lo mostr\u00f3 una ventaja num\u00e9rica y no estad\u00edsticamente significativa para el brazo experimental (mOS 44,8 frente a 38,9 meses; HR 0,88; IC 95% 0,75-1,04) .<\/p>\n\n

En el estudio COSMIC-313, la aleatorizaci\u00f3n tuvo lugar entre el brazo experimental con ipilimumab, nivolumab y cabozantinib y el brazo est\u00e1ndar con ipilimumab y nivolumab. Aunque la SLP fue significativamente m\u00e1s larga con la terapia triple (SLPm NR frente a 11,3 meses; CRI 0,73; IC 95%, 0,57-0,94) y la tasa de respuesta fue mayor en el brazo experimental con un 43%, esto fue a expensas de un aumento de los efectos secundarios, con un 79% de efectos secundarios de grado III-IV. En general, el 12% de los pacientes del brazo experimental interrumpieron la terapia triple debido a los efectos secundarios. [15]Actualmente, los datos del sistema operativo siguen estando disponibles en .<\/p>\n\n

Los an\u00e1lisis de subgrupos de los estudios Keynote-426, CheckMate-9ER y CLEAR en pacientes con IMDC de bajo riesgo s\u00f3lo mostraron beneficios en la tasa de respuesta y la SLP, pero no en la SG. Por lo tanto, el tratamiento con sunitinib puede considerarse para pacientes con un riesgo bajo de IMDC, especialmente si una reducci\u00f3n r\u00e1pida de la carga tumoral no es una prioridad. La monoterapia tambi\u00e9n tiene la ventaja de una tasa relativamente menor de efectos secundarios en comparaci\u00f3n con las combinaciones de ICP e ITK. En este grupo de pacientes puede utilizarse otro TKI en lugar de sunitinib. [16]En el estudio de fase III de no inferioridad COMPARZ, el pazopanib no fue inferior al sunitinib (HR para la SG, 0,91; IC 95%: 0,76-1,08) .<\/p>\n\n

3. terapia de inhibici\u00f3n de puntos de control inmunitarios como monoterapia<\/strong><\/h5>\n\n

Actualmente no existen pruebas que apoyen la monoterapia con IPC en el tratamiento de primera l\u00ednea. [17]El estudio de fase II IMmotion150 no mostr\u00f3 ning\u00fan beneficio del atezolizumab en comparaci\u00f3n con el sunitinib en pacientes sin tratamiento . [18]Adem\u00e1s, el estudio Keynote 427 de un solo brazo inform\u00f3 de una tasa de SLP relativamente baja para la monoterapia con pembrolizumab . Por lo tanto, sin datos aleatorizados de fase III, actualmente no puede recomendarse el tratamiento de primera l\u00ednea con monoterapia con IPC. [19]La recomendaci\u00f3n de tratamiento se resume en la figura 1<\/strong>.<\/p>\n

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Terapia de segunda l\u00ednea y de seguimiento para el carcinoma de c\u00e9lulas renales de c\u00e9lulas claras<\/h3>\n\n

La elecci\u00f3n de la terapia de segunda l\u00ednea depende del tipo de terapia previa de primera l\u00ednea, as\u00ed como de la evoluci\u00f3n de la enfermedad y de la tolerabilidad de la terapia primaria. Si no se utiliz\u00f3 ning\u00fan IPC en la terapia de primera l\u00ednea, se recomienda nivolumab. Esta recomendaci\u00f3n se basa en los resultados del estudio de fase III CheckMate-025. Aqu\u00ed, se prob\u00f3 la monoterapia con nivolumab frente al entonces est\u00e1ndar everolimus en pacientes tras el fracaso de 1-2 l\u00edneas de terapia de inhibici\u00f3n del VEGF. [20]El IPC logr\u00f3 una SG m\u00e1s prolongada en comparaci\u00f3n con el everolimus con una tolerabilidad relativamente buena (mOS 25,8 frente a 19,7 meses; HR 0,73; IC 95%, 0,62-0,85) . Tras una terapia combinada CPI-TKI previa, se establece una monoterapia TKI con cabozantinib. El estudio METEOR compar\u00f3 el cabozantinib con el everolimus tras el fracaso de la inhibici\u00f3n primaria del VEGF. [21]En este estudio, el cabozantinib condujo a una prolongaci\u00f3n significativa de la SG (mOS 21,4 frente a 17,1 meses; HR 0,70; IC 95% 0,58-0,85) . [22]El tratamiento de segunda l\u00ednea con axitinib prolong\u00f3 la SLP en comparaci\u00f3n con el sorafenib, pero no mejor\u00f3 la SG . [23]Como opci\u00f3n adicional, sobre todo en la terapia de seguimiento tras la monoterapia con TKI, la combinaci\u00f3n de lenvatinib y everolimus mejor\u00f3 la SG en los pacientes tratados con TKI (mOS 25,5 frente a 15,4 meses; HR 0,51; IC 95% 0,30-0,88) .<\/p>\n\n

La mayor\u00eda de los pacientes ya reciben un ICP dual o una combinaci\u00f3n ICP-TKI en la terapia de primera l\u00ednea. Tras el fracaso de las combinaciones IPC-TKI, faltan datos prospectivos s\u00f3lidos. [24,25]Las sociedades oncol\u00f3gicas recomiendan cambiar a TKI alternativos, como pasar de lenvatinib a cabozantinib y viceversa . La adici\u00f3n de atezolizumab al cabozantinib tras la progresi\u00f3n con ICP result\u00f3 ineficaz. [24]Por lo tanto, actualmente no se recomienda una nueva prueba con un IPC alternativo . [26,27]Tras el fracaso del tratamiento de primera l\u00ednea con nivolumab, tampoco se recomienda el escalado a un ICP dual seg\u00fan los datos del estudio HCRN-GU-16 y el estudio FRACTION-RCC .<\/p>\n\n

Tras el fracaso de los ICP y los TKI, puede considerarse la terapia con el inhibidor de HIF-2a belzutifan, que ya ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de VHL. [28]El estudio LITESPARK-005 demostr\u00f3 que el inhibidor oral de HIF-2a mejoraba la SLP en comparaci\u00f3n con la monoterapia con everolimus (HR para SLP: 0,74; IC 95%: 0,63-0,88), pero sin un impacto significativo en la SG .<\/p>\n\n

Carcinoma de c\u00e9lulas renales claras metastatizado con componentes sarcomatoides<\/h3>\n\n[5,12]En pacientes con CCR de c\u00e9lulas claras con componentes sarcomatoides, se recomienda una terapia combinada de ICP y TKI o ICP dual basada en los an\u00e1lisis de subgrupos de los estudios CheckMate-9ER y CheckMate-214 . La combinaci\u00f3n de ipilimumab y nivolumab mostr\u00f3 un beneficio particular en este subgrupo histol\u00f3gico agresivo. [29]En el an\u00e1lisis post hoc del estudio CheckMate-214, esta combinaci\u00f3n produjo un beneficio significativo en la SG (mOS 48,6 frente a 14,2 meses; HR: 0,36; IC 95%: 0,17-0,79) .<\/p>\n\n

Tratamiento del carcinoma de c\u00e9lulas renales no claras<\/h3>\n\n

Los estudios mencionados se centraron principalmente en el ccRCC. La base de pruebas para el CCR de c\u00e9lulas no claras (CCRnc) es menos s\u00f3lida debido a la rareza de estas enfermedades. [30\u201332]Sin embargo, existen pruebas procedentes de varios estudios peque\u00f1os de fase II que respaldan la actividad de los TKI activos en el ccRCC como el sunitinib, el cabozantinib y el everolimus en el subgrupo de ncRCC . El estudio SWOG-PAPMET incluy\u00f3 a pacientes con CCR papilar que fueron tratados con cabozantinib o sunitinib. [32]El cabozantinib fue superior al sunitinib en t\u00e9rminos de SLP, pero la SG no difiri\u00f3 significativamente entre los brazos de tratamiento (mOS 20,0 frente a 16,4 meses; HR 0,84; IC 95% 0,47-1,51) .<\/p>\n\n

De forma similar a los estudios sobre el CCRc, tambi\u00e9n se probaron combinaciones de un TKI y un ICP en los subgrupos histol\u00f3gicos poco frecuentes de CCR. El estudio de fase II Keynote B61 evalu\u00f3 pembrolizumab m\u00e1s lenvatinib en CCRn (59% con CCR papilar y 18% con CCR crom\u00f3fobo). Esta combinaci\u00f3n mostr\u00f3 una respuesta global del 54% en el CCR papilar y del 35% en el CCR crom\u00f3fobo. La SLP a 12 meses fue del 67% para el CCR papilar y del 53% para el CCR crom\u00f3fobo. [33]La mOS no se alcanz\u00f3 en la cohorte global . [34]En el estudio CaboNivo, se document\u00f3 una respuesta global del 48%, una SLP de 13,0 meses y una SG de 28,0 meses en el grupo con CCR papilar .<\/p>\n\n

Conclusi\u00f3n para la pr\u00e1ctica: terapia de primera l\u00ednea para el CCRnc<\/em><\/p>\n\n