{"id":383469,"date":"2024-08-18T00:01:00","date_gmt":"2024-08-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=383469"},"modified":"2024-07-28T12:49:00","modified_gmt":"2024-07-28T10:49:00","slug":"avances-en-terapia-genica-y-perspectivas-de-futuro","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-en-terapia-genica-y-perspectivas-de-futuro\/","title":{"rendered":"Avances en terapia g\u00e9nica y perspectivas de futuro"},"content":{"rendered":"\n

La miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (MCH) es la miocardiopat\u00eda gen\u00e9tica m\u00e1s com\u00fan en todo el mundo y afecta aproximadamente a 1 de cada 500 personas.\nLas intervenciones terap\u00e9uticas actuales incluyen la optimizaci\u00f3n del estilo de vida, la medicaci\u00f3n, las terapias de reducci\u00f3n septal y, en raras ocasiones, el trasplante de coraz\u00f3n.\nLos avances en la comprensi\u00f3n de las variantes gen\u00e9ticas causantes de la enfermedad en la MCH y sus mecanismos moleculares han abierto el potencial de las terapias dirigidas y la aplicaci\u00f3n de la medicina de precisi\u00f3n y personalizada.\nLos resultados de la investigaci\u00f3n precl\u00ednica son prometedores y plantean la cuesti\u00f3n de si en el futuro ser\u00e1 posible la curaci\u00f3n de algunos subtipos de MCH. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

La miocardiopat\u00eda hipertr\u00f3fica (MCH) es una enfermedad mioc\u00e1rdica primaria caracterizada por una hipertrofia ventricular izquierda inexplicable que se produce en ausencia de condiciones de estr\u00e9s anormales como la hipertensi\u00f3n o la estenosis a\u00f3rtica.\nLa presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la MCH es muy variable, desde individuos asintom\u00e1ticos hasta aquellos con s\u00edntomas graves como insuficiencia cardiaca, arritmias y muerte s\u00fabita cardiaca (MSC).\nLa base gen\u00e9tica de la MCH tambi\u00e9n es heterog\u00e9nea, con mutaciones en al menos ocho genes del sarc\u00f3mero identificadas como patog\u00e9nicas y una proporci\u00f3n significativa de casos asociados a variantes gen\u00e9ticas de significado indeterminado (VUS). <\/p>\n

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Panorama terap\u00e9utico actual de la MCH<\/h3>\n\n

Medidas relativas al estilo de vida: <\/strong>La optimizaci\u00f3n del estilo de vida es crucial para el tratamiento de la MCH.\nEvitar la hipertensi\u00f3n no controlada y la obesidad es esencial para prevenir la exacerbaci\u00f3n del fenotipo de la MCH.\nEstudios recientes tambi\u00e9n han destacado los beneficios del ejercicio regular, de ligero a moderado, para mejorar la calidad de vida y los resultados cardiovasculares en pacientes con MCH.\nAnteriormente, a los pacientes con MCH se les desaconsejaba la actividad f\u00edsica intensa, pero investigaciones recientes sugieren que el ejercicio moderado puede ser seguro y beneficioso. <\/p>\n\n

Terapia farmacol\u00f3gica: <\/strong>A menudo se utilizan f\u00e1rmacos como los betabloqueantes y los antagonistas del calcio para aliviar los s\u00edntomas y reducir el riesgo de complicaciones de la MCH.\nEstos f\u00e1rmacos act\u00faan disminuyendo la frecuencia cardiaca y reduciendo la contractilidad del coraz\u00f3n, lo que ayuda a reducir la obstrucci\u00f3n del tracto de salida del ventr\u00edculo izquierdo.\nTerapias m\u00e1s recientes como el mavacamten, un inhibidor de la miosina, han mostrado resultados prometedores en estudios recientes, mejorando los s\u00edntomas subjetivos y objetivos en pacientes con MCH obstructiva.\nEl mavacamten modifica directamente las cadenas pesadas de \u03b2-miosina para reducir la afinidad entre la actina y la miosina y normalizar as\u00ed la funci\u00f3n cardiaca. <\/p>\n\n

Terapias de intervenci\u00f3n:<\/strong> Los procedimientos intervencionistas, como la miectom\u00eda septal y la ablaci\u00f3n septal con alcohol, se realizan para aliviar la obstrucci\u00f3n del tracto de salida del ventr\u00edculo izquierdo (TSVI).\nLa miectom\u00eda septal es una intervenci\u00f3n quir\u00fargica en la que se extirpa una porci\u00f3n del tabique engrosado para mejorar el flujo sangu\u00edneo del ventr\u00edculo izquierdo.\nEste m\u00e9todo suele utilizarse en pacientes j\u00f3venes.\nLa ablaci\u00f3n septal con alcohol, una alternativa menos invasiva, se realiza con m\u00e1s frecuencia en pacientes de m\u00e1s edad.\nConsiste en inyectar alcohol en las arterias septales para provocar un infarto controlado y reducir la hipertrofia.\nA pesar de las mayores tasas de arritmias y cicatrices en comparaci\u00f3n con la miectom\u00eda septal, la ablaci\u00f3n septal con alcohol puede lograr excelentes resultados en centros experimentados. <\/p>\n\n

Prevenci\u00f3n de la muerte s\u00fabita cardiaca: <\/strong>Los desfibriladores cardioversores implantables (DAI) se recomiendan a las personas con alto riesgo de muerte s\u00fabita cardiaca <\/strong>.\nLos avances en la estratificaci\u00f3n del riesgo y la disponibilidad de los DAI han reducido significativamente la mortalidad relacionada con la MCH.\nLa evaluaci\u00f3n del riesgo se realiza mediante calculadoras de riesgo basadas en directrices que tienen en cuenta factores como el grosor septal, la presencia de taquicardia ventricular no sostenida y los antecedentes familiares. <\/p>\n\n

Trasplante de coraz\u00f3n: <\/strong>En raras ocasiones, cuando los pacientes no responden a todos los dem\u00e1s tratamientos y desarrollan una insuficiencia card\u00edaca avanzada, puede ser necesario un trasplante de coraz\u00f3n.\nEstos pacientes constituyen aproximadamente el 1,6% de los que esperan un trasplante de coraz\u00f3n en EE.UU..\nA pesar de su rareza, la tasa de supervivencia tras un trasplante de coraz\u00f3n en pacientes con MCH es similar a la de los pacientes con otras miocardiopat\u00edas. <\/p>\n

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Terapia g\u00e9nica: \u00bfla nueva frontera?<\/h3>\n\n

La terapia g\u00e9nica pretende corregir o atenuar las mutaciones gen\u00e9ticas responsables de la MCH.\nEn esta revisi\u00f3n se analizan cuatro enfoques principales: La edici\u00f3n del genoma, la sustituci\u00f3n de genes, el silenciamiento alelo-espec\u00edfico y la modulaci\u00f3n de v\u00edas. <\/p>\n\n

Edici\u00f3n del genoma: <\/strong>La edici\u00f3n del genoma con la tecnolog\u00eda CRISPR\/Cas9 ha demostrado su potencial para corregir las mutaciones gen\u00e9ticas asociadas a la MCH en modelos precl\u00ednicos.\nCRISPR\/Cas9 utiliza una nucleasa programable que genera roturas selectivas de la doble cadena del ADN que pueden repararse mediante la uni\u00f3n de extremos no hom\u00f3logos (NHEJ) o la recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga (HDR).\nSin embargo, retos como los efectos fuera del objetivo y la necesidad de m\u00e9todos de administraci\u00f3n precisos siguen siendo obst\u00e1culos importantes.\nLa investigaci\u00f3n se centra en mejorar la especificidad y eficacia de esta tecnolog\u00eda para minimizar las alteraciones gen\u00e9ticas no intencionadas. Sustituci\u00f3n g\u00e9nica: La terapia de sustituci\u00f3n g\u00e9nica implica la introducci\u00f3n de una copia funcional del gen mutado.\nEste enfoque es especialmente relevante para las mutaciones que conducen a la haploinsuficiencia.\nLos estudios en curso, como el uso de vectores de virus adenoasociados (AAV), pretenden evaluar la eficacia y seguridad de esta estrategia en pacientes con MCH.\nPor ejemplo, actualmente se est\u00e1 investigando en ensayos cl\u00ednicos la sustituci\u00f3n g\u00e9nica del gen MYBPC3, frecuentemente mutado en la MCH.\nEn estudios precl\u00ednicos, se ha demostrado que la sustituci\u00f3n del gen defectuoso mejora la funci\u00f3n mioc\u00e1rdica y previene los fenotipos de MCH. <\/p>\n\n

Silenciamiento alelo-espec\u00edfico: <\/strong>El silenciamiento alelo-espec\u00edfico pretende suprimir el alelo mutante preservando la funci\u00f3n del alelo normal.\nEste enfoque utiliza peque\u00f1os ARN de interferencia (siARN) para degradar selectivamente el ARNm mutante y reducir la producci\u00f3n de prote\u00ednas anormales.\nEste m\u00e9todo es especialmente \u00fatil para las mutaciones dominantes en las que la prote\u00edna mutante tiene un efecto delet\u00e9reo.\nLos estudios precl\u00ednicos han demostrado que los ARNsi pueden reducir eficazmente la expresi\u00f3n del alelo mutante, lo que se traduce en una mejora de la funci\u00f3n cardiaca y una reducci\u00f3n de la hipertrofia. <\/p>\n\n

Modulaci\u00f3n de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n: <\/strong>La modulaci\u00f3n de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n clave implicadas en la patog\u00e9nesis de la MCH ofrece otro enfoque terap\u00e9utico.\nPor ejemplo, el aumento de la expresi\u00f3n de SERCA2a, una prote\u00edna implicada en el equilibrio del calcio, ha mostrado potencial en modelos precl\u00ednicos para reducir la hipertrofia y mejorar la funci\u00f3n cardiaca.\nOtro enfoque consiste en modular la fosforilaci\u00f3n de la cadena ligera reguladora de la miosina (RLC de la miosina) para mejorar la funci\u00f3n contr\u00e1ctil cardiaca. <\/p>\n\n

Retos y orientaciones futuras<\/h3>\n\n

A pesar de los prometedores avances, existen varios retos que dificultan la traslaci\u00f3n cl\u00ednica de las terapias g\u00e9nicas para la MCH. Entre ellas se incluyen:<\/p>\n\n

    \n
  1. Preocupaciones por la seguridad: <\/em>Es necesario abordar a fondo los riesgos asociados a los vectores AAV, como las respuestas inmunitarias y los efectos fuera del objetivo.\nLas recientes muertes asociadas a las terapias g\u00e9nicas basadas en AAV son un recordatorio de los peligros potenciales y de la necesidad de seguir mejorando la seguridad de estas tecnolog\u00edas. <\/li>\n\n\n\n
  2. M\u00e9todos de administraci\u00f3n <\/em>: La administraci\u00f3n eficaz y selectiva de terapias g\u00e9nicas en el tejido cardiaco sigue siendo un reto t\u00e9cnico.\nEl desarrollo de vectores con tropismo card\u00edaco espec\u00edfico y mejorado podr\u00eda ayudar a minimizar las transducciones fuera del objetivo y a reducir las dosis necesarias. <\/li>\n\n\n\n
  3. Heterogeneidad gen\u00e9tica: <\/em>La diversidad gen\u00e9tica de la MCH dificulta el desarrollo de enfoques universales de terapia g\u00e9nica.\nDado que la MCH est\u00e1 causada por un gran n\u00famero de mutaciones, el desarrollo de ARNg espec\u00edficos para cada mutaci\u00f3n y la limitaci\u00f3n mediante secuencias PAM requiere m\u00e1s investigaci\u00f3n y optimizaci\u00f3n. <\/li>\n\n\n\n
  4. \u00c9tica y acceso equitativo: <\/em>Garantizar que las terapias g\u00e9nicas sean accesibles a todos los pacientes, independientemente de su estatus socioecon\u00f3mico, es crucial.\nDebe darse prioridad a la distribuci\u00f3n equitativa de estos tratamientos avanzados para evitar las desigualdades sanitarias. <\/li>\n<\/ol>\n\n

    Conclusi\u00f3n<\/h3>\n\n

    Los avances en terapia g\u00e9nica son muy prometedores para el futuro tratamiento de la MCH.\nAunque la investigaci\u00f3n precl\u00ednica ha demostrado su potencial, trasladar estas terapias a la pr\u00e1ctica cl\u00ednica requerir\u00e1 importantes retos cient\u00edficos, t\u00e9cnicos y \u00e9ticos.\nDebe garantizarse un acceso equitativo a estos tratamientos avanzados para aprovechar todo su potencial de mejora de los resultados de los pacientes con MCH.\nUna mayor investigaci\u00f3n y desarrollo de terapias g\u00e9nicas seguras y eficaces podr\u00eda revolucionar la forma de tratar la MCH y otras miocardiopat\u00edas gen\u00e9ticas. <\/p>\n\n

    Fuente:<\/p>\n\n

      \n
    1. Paratz ED, Mundisugih J, Rowe SJ, et al.: Gene Therapy in Cardiology: Is a Cure for Hypertrophic Cardiomyopathy on the Horizon? Can J Cardiol 2024 May; 40(5): 777\u2013788. doi: 10.1016\/j.cjca.2023.11.024. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38013066.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      CARDIOVASC 2024; 23(2): 24\u201325<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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