{"id":386108,"date":"2024-10-20T00:01:00","date_gmt":"2024-10-19T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/una-mirada-mas-cercana-a-las-entidades-hemato-oncologicas\/"},"modified":"2024-10-20T00:09:19","modified_gmt":"2024-10-19T22:09:19","slug":"una-mirada-mas-cercana-a-las-entidades-hemato-oncologicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/una-mirada-mas-cercana-a-las-entidades-hemato-oncologicas\/","title":{"rendered":"Una mirada m\u00e1s cercana a las entidades hemato-oncol\u00f3gicas"},"content":{"rendered":"\n

Los \u00faltimos avances en el campo de la hematolog\u00eda centraron la reuni\u00f3n anual de este a\u00f1o de la Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda<\/em> en Madrid. Los expertos debatieron datos de investigaci\u00f3n sobre diversas enfermedades de la sangre, los \u00f3rganos hematopoy\u00e9ticos, los ganglios linf\u00e1ticos y el sistema linf\u00e1tico. <\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

La vitamina C (VitC) es un cofactor del importante regulador epigen\u00e9tico TET2.\nSin embargo, los pacientes con c\u00e1ncer hematol\u00f3gico sufren a menudo carencias de vitamina C.\nLas alteraciones epigen\u00e9ticas adquiridas son un sello distintivo de las neoplasias mieloides, y las mutaciones por p\u00e9rdida de TET2 son una causa com\u00fan de leucemog\u00e9nesis.\nPor lo tanto, la suplementaci\u00f3n con VitC podr\u00eda ser una estrategia terap\u00e9utica atractiva para los pacientes con neoplasias mieloides y enfermedades precursoras en fase inicial.\nPor tanto, debe investigarse si la suplementaci\u00f3n oral con VitC es segura y puede alterar las caracter\u00edsticas moleculares y cl\u00ednicas de la enfermedad y los resultados en pacientes con neoplasias mieloides malignas de bajo riesgo -es decir, neoplasias mielodispl\u00e1sicas de bajo riesgo (SMD; puntuaci\u00f3n IPSS-R \u22643) y SMD\/neoplasias mieloproliferativas (SMD\/NMP)- y la enfermedad precursora citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS) [1].\nEl criterio de valoraci\u00f3n primario del estudio de fase II aleatorizado y controlado con placebo fue el cambio en la frecuencia al\u00e9lica de mutaciones som\u00e1ticas en c\u00e9lulas mononucleares de m\u00e9dula \u00f3sea desde el inicio hasta el final del tratamiento. <\/p>\n\n\n\n

Entre 2017 y 2022, 55 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de vitC y 54 pacientes al grupo de placebo en cuatro centros.\nLa concentraci\u00f3n de VitC en el plasma sangu\u00edneo perif\u00e9rico era insuficiente (<50 \u03bcmol\/L) en el 57% de los participantes en el estudio al inicio del mismo.\nEn el grupo de VitC, se produjo un aumento significativo de la mediana de la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de VitC de 45,85 \u03bcmol\/L al inicio del estudio a 81,90 \u03bcmol\/L despu\u00e9s de 12 meses, mientras que no se observaron cambios estad\u00edsticamente significativos en la concentraci\u00f3n de VitC en el grupo placebo.\nSe produjeron un total de 31 EAS en 15 de los 55 pacientes (27%) del grupo de vitC y 57 EAS en 23 de los 54 pacientes (43%) del grupo placebo.\nAl final del estudio, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 33,5 meses (rango 0-70,0 meses), y se hab\u00edan producido 35 muertes (grupo vitC, n=11; grupo placebo, n=24).\nLa mediana de la SG no se alcanz\u00f3 en el grupo vitC y fue de 42,2 meses en el grupo placebo.\nEn el an\u00e1lisis multivariable, el tratamiento con vitC oral tambi\u00e9n se asoci\u00f3 de forma estad\u00edsticamente significativa a una SG m\u00e1s prolongada en comparaci\u00f3n con el placebo. <\/p>\n\n\n\n

Aumento de la hemoglobina debido al NFKB1<\/h3>\n\n\n\n

Los tibetanos, et\u00edopes y andinos han sido estudiados en detalle por sus adaptaciones gen\u00e9ticas evolutivas a la falta de ox\u00edgeno a gran altitud.\nA gran altitud, los tibetanos y los et\u00edopes tienen niveles de hemoglobina (Hb) comparables a los del nivel del mar, mientras que los andinos tienen niveles de Hb m\u00e1s altos que los europeos que viven a la misma altitud.\nYa se ha comprobado que la selecci\u00f3n tibetana de dos variantes gen\u00e9ticas en los genes del factor inducible por hipoxia (HIF), EPAS1 (HIF-2a) y EGLN1 (prolil hidroxilasa 2), se correlaciona con sus menores niveles de Hb (Science 2010, Nat Gen 2014).\nUn estudio anterior de secuenciaci\u00f3n del genoma completo identific\u00f3 fuertes se\u00f1ales de selecci\u00f3n en los genes BRINP3, NOS2 y TBX5 que se asociaban con la funci\u00f3n y el desarrollo cardiovasculares, pero no pudieron explicar los niveles elevados de Hb.\nEl an\u00e1lisis del transcriptoma debe utilizarse ahora para identificar las firmas gen\u00e9ticas de los niveles elevados de Hb en los aymaras [2]. <\/p>\n\n\n\n

Se identificaron un total de 2601 genes expresados diferencialmente y 1922 genes empalmados en aymaras, que se asociaron con v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n inmunitarias, inflamatorias y relacionadas con la hipoxia.\nSe analizaron sus reguladores cis-gen\u00e9ticos en forma de rasgos cuantitativos de expresi\u00f3n y rasgos cuantitativos de empalme (sQTLs).\nSe encontraron nuevos transcritos con el ex\u00f3n 4 o 5 omitido o ambos exones en NFKB1 (AS-NFKB1), una parte clave de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n NF-kB que contribuye a la supresi\u00f3n de la v\u00eda inflamatoria y a la activaci\u00f3n de los HIF.\nLa AS-NFKB1 a la que le falta el ex\u00f3n 4 o los exones 4 y 5 no se convierte en prote\u00edna, mientras que la AS-NFKB1 con el ex\u00f3n 5 omitido se convierte en prote\u00edna pero se convierte incorrectamente en p50 y es incapaz de translocarse correctamente al n\u00facleo.\nLos transcritos AS-NFKB1 causan as\u00ed una p\u00e9rdida parcial de la funci\u00f3n can\u00f3nica de NFKB1 como supresor de NF-kB.\nEstos transcritos AS-NFKB1 se asociaron a 5 sQTL y se enriquecieron en aymara en comparaci\u00f3n con otras poblaciones.\nEntre estos 5 sQTLs, rs230511 fue el polimorfismo de nucle\u00f3tido \u00fanico (SNP) m\u00e1s frecuentemente seleccionado en aymara.\nLos niveles de transcripci\u00f3n de AS-NFKB1 y el alelo T (alelo enriquecido en aymara) de rs230511 se correlacionaron positivamente con la Hb elevada en aymara.\nTambi\u00e9n se correlacionaron con los niveles de transcripci\u00f3n y prote\u00edna de genes inflamatorios regulados por NF-kB, como el interfer\u00f3n gamma y la interleucina 6. Mientras que el aumento de la inflamaci\u00f3n suprime la eritropoyesis a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n al alza de la hepcidina, que tambi\u00e9n se correlacion\u00f3 con los niveles de transcripci\u00f3n de AS-NFKB1, tambi\u00e9n se encontr\u00f3 que AS-NFKB1 se correlacion\u00f3 con una marcada regulaci\u00f3n al alza de muchos genes regulados por HIF.\nLos HIF son los reguladores maestros del aumento de la eritropoyesis, que en conjunto explican la eritrocitosis aymara.\nEstos resultados sugieren que el aumento de la actividad transcripcional de HIF que conduce a la eritrocitosis aymara supera la supresi\u00f3n de la eritropoyesis por el aumento de la inflamaci\u00f3n modulada por AS-NFKB1. <\/p>\n\n\n\n

Din\u00e1mica del proteoma en HSC<\/h3>\n\n\n\n

La descripci\u00f3n de los impulsores propios y externos de la autorrenovaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (CMH) es de crucial importancia para mejorar la expansi\u00f3n ex vivo de las CMH y para comprender mejor la biolog\u00eda de las c\u00e9lulas leuc\u00e9micas.\nLas mutaciones con p\u00e9rdida de funci\u00f3n en el regulador epigen\u00e9tico TET2 se observan con frecuencia en las neoplasias mieloproliferativas (NMP).\nSe supone que confieren un mayor potencial de autorrenovaci\u00f3n a las CMH, lo que conduce al crecimiento clonal de las c\u00e9lulas mutadas.\nA nivel transcripcional, las mutaciones Tet2 se asocian a una expresi\u00f3n g\u00e9nica alterada en las CEH de rat\u00f3n.\nSin embargo, hasta la fecha se han identificado relativamente pocos genes responsables del desarrollo y la progresi\u00f3n de la NMP, y los enfoques transcript\u00f3micos han tenido un \u00e9xito limitado en la identificaci\u00f3n de nuevas dianas terap\u00e9uticas.\nAunque se han desarrollado numerosas herramientas para estudiar el genoma y el transcriptoma a resoluci\u00f3n unicelular, la escasez de CEH en tejidos de rat\u00f3n y humanos ha impedido la caracterizaci\u00f3n global del proteoma celular y extracelular de las CEH.\nLos avances paralelos en la expansi\u00f3n ex vivo de las CEH y la prote\u00f3mica de bajo insumo nos sit\u00faan en el umbral de romper esta barrera de d\u00e9cadas y ampliar significativamente nuestra comprensi\u00f3n de los factores de autorrenovaci\u00f3n en la hematopoyesis normal y maligna. <\/p>\n\n\n\n

El objetivo era realizar un perfil prote\u00f3mico de las CEH normales y deficientes en Tet2 reci\u00e9n aisladas o expandidas ex vivo y caracterizar los factores solubles en el microambiente celular in vivo y en cultivo para generar un mapa molecular exhaustivo de los factores de autorrenovaci\u00f3n intra y extracelulares en las CEH normales y premalignas [3]. <\/p>\n\n\n\n

Se aplicaron protocolos de preparaci\u00f3n de muestras miniaturizados y multiplexados en combinaci\u00f3n con la prote\u00f3mica cuantitativa basada en la espectrometr\u00eda de masas para comparar las CMH normales y las deficientes en Tet2, y la adquisici\u00f3n independiente de datos (DIA)-MS para caracterizar el entorno extracelular de las CMH normales y premalignas in vivo y durante la expansi\u00f3n ex vivo.\nSe demostr\u00f3 que tanto el proteoma celular como el secretado estratifican con precisi\u00f3n las CEH en funci\u00f3n de su potencia funcional y su estado mutacional, identificando nuevos componentes moleculares no captados en los an\u00e1lisis transcript\u00f3micos.\nEn cuanto a la preleucemia, se ha observado que las CEH deficientes en Tet2 presentan una expresi\u00f3n alterada de prote\u00ednas de la matriz extracelular (MEC) y que la interacci\u00f3n con estas prote\u00ednas en nichos artificiales influye en la funci\u00f3n celular.\nLos an\u00e1lisis prote\u00f3micos extracelulares tambi\u00e9n muestran que las c\u00e9lulas deficientes en Tet2 crean un microambiente proinflamatorio y protromb\u00f3tico incluso en animales j\u00f3venes y asintom\u00e1ticos.\nEn los ensayos de expansi\u00f3n de las CMH, la prote\u00f3mica identifica la necesidad de v\u00edas de reparaci\u00f3n del ADN intactas como componentes clave de los clones de CMH capaces de una autorrenovaci\u00f3n extensa en comparaci\u00f3n con los cultivos de expansi\u00f3n infructuosa.\nEn consonancia con esto, los ensayos funcionales muestran que la enzima de reparaci\u00f3n del ADN Parp1 y la desmetilasa m6A Fto desempe\u00f1an un papel clave en la expansi\u00f3n ex vivo de las CEH.\nEl an\u00e1lisis del secretoma de los cultivos infructuosos tambi\u00e9n muestra que las prote\u00ednas mastocitarias predicen el fracaso de la expansi\u00f3n de las CEH trasplantables, mientras que el an\u00e1lisis del secretoma de los clones que pueden trasplantarse in vivo a largo plazo indica una concentraci\u00f3n elevada de hemoglobina como indicador del \u00e9xito del cultivo. <\/p>\n\n\n\n

Mutaciones TP53<\/em> en la LLC<\/h3>\n\n\n\n

Las mutaciones som\u00e1ticas del TP53<\/em> son frecuentes en el c\u00e1ncer e impulsan la progresi\u00f3n de la enfermedad y la resistencia a la terapia. En la leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC), el TP53<\/em> mutado conduce a una respuesta deficiente y a una supervivencia m\u00e1s corta. Sin embargo, no est\u00e1 claro el significado pron\u00f3stico de las diversas mutaciones, el tama\u00f1o del clon y la aparici\u00f3n simult\u00e1nea de otros cambios gen\u00e9ticos bajo diferentes terapias. Por ello, el objetivo de un estudio era describir el panorama de las mutaciones TP53<\/em> en la LLC e investigar su importancia pron\u00f3stica en los ensayos cl\u00ednicos, teniendo en cuenta los factores de riesgo gen\u00e9tico y el tipo de tratamiento [4].<\/p>\n\n\n\n

Se identificaron 1824 alteraciones del TP53<\/em> en 1368 pacientes, incluidos 336 pacientes de la cohorte de eficacia. Las mutaciones del TP53 fueron variantes de nucle\u00f3tido \u00fanico (78%), deleciones (12%), mutaciones del sitio de empalme (6%) y otras 4%.Los pacientes con mutaciones del TP53 ten\u00edan una (77%), dos (15%) o m\u00e1s variantes (8%). La U-IGHV fue predominante en el 78% de los casos con mutaci\u00f3n del TP53<\/em> y la del(17p) en el 51%. En una mediana de tiempo de observaci\u00f3n de 65,7 meses, los pacientes con mutaciones del TP53<\/em> de la cohorte de eficacia tuvieron una SLP y una SG peores en comparaci\u00f3n con los de tipo salvaje. Estos efectos adversos se observaron para variantes dentro y fuera del dominio de uni\u00f3n al ADN. Las mutaciones de ganancia\/p\u00e9rdida de funci\u00f3n, las mutaciones en el lugar de empalme o sin sentido y las mutaciones sin sentido con predicci\u00f3n patog\u00e9nica se asociaron por igual a una menor supervivencia. Por el contrario, las variantes sin sentido de significado desconocido y las mutaciones que conducen a una actividad parcial del p53 no empeoraron el pron\u00f3stico en comparaci\u00f3n con el TP53 <\/em>de tipo salvaje. Las mutaciones menores del TP53<\/em> (proporci\u00f3n al\u00e9lica de la variante del 10%) se asociaron con una SG m\u00e1s corta, pero no con una SLP m\u00e1s corta, lo que sugiere una influencia en la terapia posterior.<\/p>\n\n\n\n

Congreso: European Hematology Association (EHA)<\/em><\/p>\n\n\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n\n\n

    \n
  1. Mikkelsen SU, et al: SUPLEMENTACI\u00d3N CON VITAMINA C EN PACIENTES CON CITOPENIA CL\u00d3NICA DE SIGNIFICANCIA INDETERMINADA O MALIGNANCIAS MIELOIDES DE RIESGO BAJO: RESULTADOS DEL EVI-2, UN ESTUDIO DE FASE 2 ALEATORIZADO Y CONTROLADO POR PLACEBO. Resumen LB3444, Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda (EHA), 13-16 de junio de 2024 Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  2. Song J, et al: LA HEMOGLOBINA ELEVADA DE LAS AYMARAS ANDINAS EST\u00c1 CAUSADA POR UN NFKB1 ALTERNATIVAMENTE ESPLICADO. Resumen LB3441, Asociaci\u00f3n Europea de Hematolog\u00eda (EHA), 13-16 de junio de 2024 Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  3. Yassinskaya M , et al: INTRA- AND EXTRACELLULAR PROTEOME DYNAMICS DURING NORMAL AND MALIGNANT HEMATOPOIETIC STEM CELL EXPANSION. Abstract LB3443, European Hematology Association (EHA), 13-16 de junio de 2024 Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  4. Bertossi C, et al: EL PAISAJE DE LAS MUTACIONES TP53 Y SU IMPACTO PROGN\u00d3STICO EN LA LEUCEMIA LINFOCITICA CR\u00d3NICA. Abstract S101, European Hematology Association (EHA), 13-16 de junio de 2024 Madrid.<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n

    <\/p>\n\n\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(4): 28\u201329<\/em><\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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