Le supplément STRIDE II comprend des recommandations fondées sur des preuves et un consensus pour des stratégies de traitement ciblées chez les adultes et les enfants atteints de MICI. Il est confirmé que les principaux objectifs de traitement à long terme pour les patients sont la rémission clinique, la guérison endoscopique, la restauration de la qualité de vie et l’absence d’invalidité.
Les objectifs du traitement des maladies inflammatoires de l’intestin consistent non seulement à déterminer de quel type de maladie il s’agit, la maladie de Crohn (MC) ou la colite ulcéreuse (CU), mais surtout à obtenir une rémission rapide, définie à la fois par les résultats déclarés par le patient et par des marqueurs objectifs, et à maintenir une rémission sans stéroïdes. Un autre objectif, quelque peu oublié dans la pratique clinique, est de modifier l’histoire naturelle de la maladie et son évolution à long terme. C’est-à-dire éviter les complications à long terme telles que les hospitalisations, les interventions chirurgicales et les complications pénétrantes, mais aussi prendre en compte la qualité de vie et les handicaps, qui sont des objectifs importants à long terme pour les patients eux-mêmes [1,2].
L’approche “Treat to target” (traiter pour atteindre)
Le traitement d’une maladie chronique pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif nécessite généralement une approche “Treat to target”, qui implique l’adaptation et l’optimisation régulières du traitement jusqu’à ce que l’objectif défini soit atteint. L’approche “Treat-to-Target” des MICI fournit un tel aperçu du traitement ciblé. En conséquence, conformément à la stratification des risques, les traitements modificateurs de la maladie hautement efficaces devraient être administrés en premier lieu aux patients à haut risque. Les traitements doivent alors être surveillés et ajustés si nécessaire en fonction d’un objectif prédéfini (Fig. 1) [3].

En outre, le programme “Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease” (STRIDE) a été initié par l'”International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases” (IOIBD). Il a examiné les cibles potentielles de traitement des maladies inflammatoires de l’intestin qui peuvent être utilisées pour une stratégie de “traitement vers la cible” dans le cadre d’un processus de consensus d’experts basé sur des preuves. L’IOIBD a convenu de 12 recommandations pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. L’objectif convenu pour la RC était la rémission clinique/rapportée par le patient, définie comme la disparition des saignements rectaux et de la diarrhée/modification des habitudes intestinales, et la rémission endoscopique, définie comme un sous-score de Mayo endoscopique de 0-1. La rémission histologique a été considérée comme un objectif supplémentaire. La rémission clinique/PRO a également été convenue comme objectif pour la CD et définie comme la disparition des douleurs abdominales et des diarrhées/modifications des habitudes de défécation ; la rémission endoscopique a été définie comme la disparition de l’ulcération à l’iléocolonoscopie ou la disparition des résultats de l’inflammation à l’imagerie transversale chez les patients qui ne peuvent pas être évalués correctement par iléocolonoscopie. La rémission des biomarqueurs, la protéine C-réactive (CRP) normale et la calprotectine, a été considérée comme un objectif supplémentaire [4].
STRIDE-II a confirmé les objectifs à long terme de STRIDE-I de rémission clinique et de guérison endoscopique, en y ajoutant l’absence de handicap, le rétablissement de la qualité de vie et une croissance normale chez les enfants. Les objectifs à court terme étaient de soulager les symptômes et de normaliser les marqueurs sériques et fécaux. En revanche, la guérison transmurale dans la maladie de Crohn et la guérison histologique dans la colite ulcéreuse ne sont pas des objectifs formels, mais doivent être évaluées comme une mesure de la profondeur de la rémission (Fig. 2) [5].

La réponse clinique dépend du traitement médical choisi
En fonction du traitement médical choisi, les objectifs définis sont atteints à des moments différents. Idéalement, la réponse clinique est obtenue en 2 à 6 semaines, mais elle peut prendre jusqu’à 9 semaines sous vedolizumab et jusqu’à 15 semaines sous azathioprine. Une rémission clinique peut être obtenue après 8 à 14 semaines (vedolizumab 14 semaines, azathioprine 15 semaines). Les données des études ACT I et II montrent une première réponse de l’infliximab après deux semaines, le même délai étant observé pour le golimumab dans l’étude PURSUIT. Une réponse légèrement plus tardive, après la semaine 6, a été observée dans l’étude GEMINI pour le vedolizumab. En revanche, les études OCTAVE I et II sur le tofacitinib montrent une réponse relativement rapide après 3-4 jours en ce qui concerne le score de fréquence des selles et le score de saignement rectal. Le filgotinib, un inhibiteur de JAK, montre des différences significatives après 7-10 jours et l’upadacitinib, un inhibiteur sélectif de JAK, montre une différence significative après seulement un jour [6–11].
La calprotectine fécale est un marqueur sensible de l’inflammation dans la RCH
La calprotectine fécale (FCP) est un marqueur fécal largement étudié de l’inflammation intestinale, qui représente 60% des protéines cytosoliques dans les granulocytes. La concentration de FCP dans les fèces est une mesure indirecte de l’infiltrat de neutrophiles dans la muqueuse intestinale [12]. Les valeurs FCP montrent une forte corrélation avec l’activité clinique et endoscopique de la maladie dans la RCH, tandis que les valeurs CRP et ESR (ESR = taux de sédimentation des érythrocytes) ne sont que modérément corrélées avec l’activité endoscopique [5]. La force du FCP se traduit par une mesure de l’activité inflammatoire des muqueuses qui peut être détectée à un niveau insuffisant pour provoquer une augmentation des biomarqueurs sériques (comme la CRP) [12]. En outre, le FCP a une bonne à très bonne capacité à prédire l’activité endoscopique et semble beaucoup plus sensible à la RCH que la CRP ou l’ESR.
Deux mesures de FCP à un mois d’intervalle permettent de prédire au mieux une poussée de la maladie avant l’apparition des symptômes cliniques. De plus, le FCP est associé à : 83% de sensibilité et 74% de spécificité (seuil <168 µg/g) pour la prédiction d’une réponse clinique soutenue à un an et 79% de sensibilité et 57% de spécificité (seuil <121 µg/g) pour la prédiction de la guérison endoscopique [5]. Des études ont montré que les mesures de FCP peuvent contribuer à identifier les patients présentant un risque accru de rechute à 6 et 12 mois et être utilisées pour prédire la cicatrisation histologique des muqueuses. La mesure régulière du FCP peut modifier la surveillance de la maladie, améliorer le pronostic et réduire la nécessité d’une endoscopie [13,14]. Les recommandations STRIDE II proposent un taux de FCP compris entre 100 et 250 µg/g comme objectif intermédiaire pour le traitement [5].
Bonne corrélation entre le FCP et les mesures échographiques
L’échographie est l’un des outils de diagnostic les plus importants dans la routine quotidienne, avec de nombreux avantages. En quelques minutes, on obtient ainsi une image de l’épaisseur de l’intestin, qui fournit des informations sur l’étendue et la gravité de l’inflammation. De plus, l’échographie est adaptée au suivi de l’évolution et est peu coûteuse. Les résultats de l’étude TRUST & UC sur la surveillance de l’intestin par échographie pour la réponse thérapeutique chez les patients atteints de colite ulcéreuse, montrent une amélioration rapide de l’image échographique de l’intestin dès deux semaines après l’intensification du traitement, suivie d’une amélioration clinique déterminée par le “Simple Clinical Colitis Activity Index” (SCCAI). Chez 88,5% des patients présentant une poussée clinique de la maladie, une augmentation de l’épaisseur de la paroi intestinale a été détectée par échographie intestinale au début de l’étude [15].
L’échographie n’est certes pas explicitement mentionnée dans les lignes directrices STRIDE II. Mais même s’il ne s’agit pas d’un objectif formel, l’utilisation croissante de l’échographie au chevet des patients fait de cet instrument un outil précieux pour évaluer intuitivement les inflammations intestinales, même en cas de RCH, ajoute le PD Dr Michael Sulz, médecin-chef en gastroentérologie à l’hôpital cantonal de Münsterlingen.
Importance de la cicatrisation des muqueuses pour des résultats positifs à long terme
La MC et la CU peuvent toutes deux être classées, entre autres, à l’aide de scores endoscopiques en fonction de l’activité inflammatoire endoluminale. L’endoscopie est donc un élément central de la décision thérapeutique et, en particulier, de la gestion de la thérapie. Différents scores ont été établis à cet effet. Les sous-scores endoscopiques (ESS) visent à garantir l’objectivité. Cependant, l’évaluation individuelle de l’intensité d’une rougeur des muqueuses peut difficilement échapper à une appréciation subjective. De plus, la définition de la cicatrisation des muqueuses a évolué au fil des années. Jusqu’en 2013, la recommandation était d’obtenir un ESS égal à zéro ou un. Aujourd’hui, les nouvelles publications ne définissent la cicatrisation des muqueuses qu’à partir d’un ESS nul et d’une histologie normale, car l’obtention d’un ESS=0 est associée à un risque de rechute significativement plus faible et à une survie sans récidive prolongée par rapport à un EES=1. Les recommandations de STRIDE II sont donc d’atteindre un sous-score de Mayo=0 ou un “Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity” (UCEIS) ≤1, comme objectif de traitement à long terme.
Rémission histologique : influence significative sur les perspectives de guérison à long terme
Les patients qui atteignent des critères d’évaluation plus stricts (rémission endoscopique et histologique) ont un risque beaucoup plus faible de rechute clinique par rapport aux patients qui atteignent une rémission clinique et endoscopique [16]. D’autres études ont montré que la rémission histologique offre un avantage supplémentaire par rapport à la cicatrisation endoscopique pour prédire la rémission à long terme, la rémission sans corticostéroïdes, la prévention du cancer et un taux d’hospitalisation plus faible [5,17,18]. STRIDE II reconnaît donc que la guérison histologique est une mesure supplémentaire importante de la profondeur de la réponse au traitement et que l’activité histologique est un objectif thérapeutique à atteindre dans la prévention des complications à long terme. Cependant, en raison de l’incertitude quant aux avantages cliniques de la guérison histologique et du manque de méthodes de rapport standardisées, elle n’est pas considérée comme un objectif de traitement officiel pour la RCH [5]. La combinaison des améliorations histologiques et endoscopiques dans une seule mesure de résultat a été proposée par les autorités de réglementation comme la mesure complète de la cicatrisation des muqueuses [19]. Bien qu’il n’y ait pas de définition unique de la cicatrisation de la muqueuse, la majorité des gastroentérologues utilisent un score de Mayo endoscopique <1 pour la RCH ou une muqueuse macroscopiquement normale pour la MC, ce qui semble être la définition la moins complexe et la plus pragmatique pour une large application en pratique clinique [20].
Garder à l’esprit l’évolution naturelle et les facteurs de risque
Il est difficile de prédire l’évolution clinique de la MC à long terme, mais il est possible de procéder à une évaluation de la charge de morbidité actuelle et passée, dans laquelle certains facteurs de risque doivent être pris en compte. Parmi les facteurs de faible risque de maladie dans la MC, on peut citer : Un âge au premier diagnostic >30 ans, une atteinte anatomique limitée, l’absence de maladie périanale et/ou rectale sévère, l’absence de résection chirurgicale préalable, l’absence de comportement structurant et/ou pénétrant et les ulcères superficients. Les facteurs de risque moyen à élevé incluent : Un âge au premier diagnostic <30 ans, une atteinte anatomique importante, une maladie périanale et/ou rectale sévère, une résection chirurgicale préalable, un comportement structurant et/ou pénétrant et des ulcères profonds [21,22].
En ce qui concerne les ulcérations en particulier, les résultats des études montrent qu’il est possible d’établir une distinction entre les modifications superficielles et profondes en fonction de leur pertinence pronostique. Les patients atteints de MC qui présentent des ulcérations profondes et étendues lors de la coloscopie ont généralement une évolution clinique plus agressive, avec un taux plus élevé de complications pénétrantes et de chirurgie [23]. Néanmoins, l’évolution de la maladie peut être très “rimante” au début de la maladie, de sorte qu’elle peut être similaire dans tous ces phénotypes. Les leçons tirées de la pratique clinique ont montré que les symptômes ne permettent pas de conclure à une inflammation active et, inversement, que l’absence de symptômes n’est pas synonyme d’absence de lésions des muqueuses.
Une approche Treat-to-Target et/ou un traitement précoce ont-ils un impact sur l’évolution de la maladie, les complications et le pronostic ?
Des analyses post-hoc des taux de rémission avec l’adalimumab et le certolizumab pegol ont montré des taux de rémission plus élevés et des réactions de perte plus faibles pour une durée de maladie plus courte. Ainsi, chez les patients atteints de MC modérément à sévèrement active, l’adalimumab s’est avéré supérieur à un placebo en termes de maintien de la rémission clinique après un an de traitement, quelle que soit la durée de la maladie. Les taux de rémission clinique après trois ans de traitement étaient les plus élevés dans le sous-groupe de patients traités par l’adalimumab dont la durée de la maladie était la plus courte, avec une tendance à la réduction des effets secondaires [24,25]. Une analyse rétrospective de patients coréens (n=670) atteints de la maladie de Crohn, qui n’ont pas subi de chirurgie intestinale ni de complications intestinales et qui présentaient au moins deux facteurs de risque de progression de la maladie (diagnostic à un âge <40 ans, corticothérapie systémique <3 mois après le diagnostic et fistule périanale au moment du diagnostic) a montré qu’un traitement précoce par anti-TNF/immunomodulateurs était associé à de meilleurs résultats cliniques à long terme dans la maladie de Crohn. [26]. Les données de suivi à 10 ans de l’étude de cohorte suisse sur les MICI montrent également qu’un début précoce du traitement anti-TNF est associé à une évolution favorable à long terme de la maladie de Crohn. Par exemple, un début de traitement précoce augmente les chances d’être exempt de sténose et réduit l’incapacité de travail à un âge avancé [27].
L’étude randomisée contrôlée en grappes REACT a continué à étudier l’immunosuppression combinée précoce pour le traitement de la maladie de Crohn. L’étude a été menée auprès de cabinets de gastroentérologie communautaires en Belgique et au Canada qui ont accepté de rejoindre l’un des deux groupes de l’étude, l’immunosuppression combinée précoce (EBI) ou le traitement conventionnel. Sur les 60 cabinets étudiés, 41 ont été assignés de manière aléatoire soit à l’EBI (n=22) soit au traitement conventionnel (n=19). Au total, 921 (85%) des 1084 patients dans les cabinets EBI et 806 (90%) des 898 patients dans les cabinets avec traitement conventionnel ont terminé le suivi de 12 mois et ont été inclus dans une analyse en intention de traiter. Les taux de rémission à 12 mois étaient similaires dans les cabinets EBI et les cabinets avec traitement conventionnel (66-0% [SD 14-0] et 61-9% [16–9]; différence ajustée 2-5%, IC 95% -5-2% à 10-2%, p=0-5169). Les taux composites à 24 mois d’événements indésirables graves au niveau du patient, définis comme une opération, une hospitalisation ou des complications graves liées à la maladie, étaient plus faibles dans les cabinets EBI que dans les cabinets avec traitement conventionnel (27-7% et 35-1%, différence absolue [AD] 7-3%, hazard ratio [HR]: 0-73, IC 95% 0-62 à 0-86, p=0-0003). Bien que l’EBI n’ait pas été plus efficace que le traitement conventionnel pour contrôler les symptômes de la maladie de Crohn, le risque d’événements indésirables graves était plus faible [28]. L’étude REACT2 étudie actuellement l’utilisation de l’endoscopie pour guider l’intensification du traitement de la maladie de Crohn.
Symptômes vs. biomarqueurs – surveillance avec résultats rapportés par les patients
Des techniques de surveillance supplémentaires pourraient améliorer le contrôle strict des MICI, dont les symptômes et les biomarqueurs constituent l’épine dorsale, car les symptômes cliniques (CDAI) se limitent uniquement à une mauvaise corrélation avec la cicatrisation des muqueuses, à des critères subjectifs et à des processus d’évaluation longs ; en outre, ils ne peuvent pas identifier le site de la maladie, son étendue ou les complications. Les biomarqueurs (FCP, CRP) ont également leurs limites ; ils ne sont pas assez spécifiques pour les MICI, il y a des visibilités entre et au sein d’un même patient et entre les kits de test FCP-ELISA, et ils ne peuvent pas non plus déterminer la localisation, l’étendue ou les complications de la maladie, sans compter que les tests ne sont pas remboursés. En revanche, un aperçu des résultats rapportés par les patients reflète l’évaluation de la maladie et de ses conséquences par le patient lui-même et a récemment été proposé par la FDA comme critère d’évaluation important pour l’évaluation de l’efficacité d’un nouveau traitement.
Une étude exploratoire prospective randomisée portant sur des patients atteints de MC active a montré qu’une augmentation de la dose d’infliximab basée sur une combinaison de symptômes, de biomarqueurs et de concentrations sériques n’entraînait pas de rémission clinique sans corticostéroïdes chez une plus grande proportion de patients qu’une augmentation de la dose basée uniquement sur les symptômes. [29]. En revanche, l’étude CALM montre qu’une escalade opportune avec un traitement anti-facteur de nécrose tumorale basé sur les symptômes cliniques en combinaison avec des biomarqueurs chez les patients atteints d’une maladie de Crohn précoce donne de meilleurs résultats cliniques et endoscopiques que les décisions basées sur les symptômes seuls. [30]. Luc Biedermann, médecin-chef de la clinique de gastro-entérologie et d’hépatologie de l’hôpital universitaire de Zurich, mais il est de plus en plus prouvé que l’on peut en tirer profit chez certains patients à risque. L’inclusion de la surveillance des symptômes cliniques (PRO) ou de la surveillance de la calprotectine à domicile pourrait faciliter la surveillance. Cependant, il n’existe actuellement aucune solution informatique permettant une intégration directe dans les dossiers médicaux électroniques. Lors de l’utilisation de Treat-to-Target dans la pratique privée, il est donc très important de définir l’objectif avec le patient et d’adapter la stratégie de traitement et la surveillance au risque de progression de la maladie et de complications.
Mise à jour des recommandations Treat-to-Target selon STRIDE-II
Le supplément STRIDE II comprend des recommandations fondées sur des preuves et un consensus pour des stratégies de traitement ciblées chez les adultes et les enfants atteints de MICI. Il est confirmé que les principaux objectifs de traitement à long terme pour les patients sont la rémission clinique, la guérison endoscopique, la restauration de la qualité de vie et l’absence d’invalidité. Le soulagement des symptômes a été défini comme l’objectif immédiat, car c’est celui qui est le mieux noté par les patients dans les études. Avec l’augmentation des preuves cliniques, les biomarqueurs sériques et fécaux sont confirmés comme des objectifs de traitement réalisables à moyen terme, ce qui signifie à son tour que le traitement pourrait parfois être revu sur la base de ces seuls tests, afin de faciliter le traitement en clinique. Bien que l’objectif ultime soit une guérison profonde complète, c’est-à-dire une rémission clinique plus une guérison endoscopique et histologique complète plus une guérison transmurale, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le gain incrémentiel dérivé de cet objectif et pour déterminer si ce gain vaut les risques et les coûts liés au traitement. De plus, pour la plupart des patients, cet objectif ultime et élargi ne peut pas être atteint avec les méthodes de traitement actuellement disponibles. Néanmoins, la guérison transmurale dans la MC et la guérison histologique dans la RCH deviennent de plus en plus importantes pour l’évaluation adjuvante de la profondeur de la réponse au traitement. Par exemple, l’échographie intestinale au lit, réalisée au moment du traitement, modifie progressivement le paysage de l’évaluation répétée de la réponse au traitement, car elle est non invasive et très pratique. Néanmoins, il convient de souligner que l’algorithme est un schéma général. Les décisions cliniques nécessitent une analyse complexe de l’état du patient et des mesures disponibles, qui peuvent différer de l’algorithme proposé. Par exemple, des biomarqueurs sériques ou fécaux élevés peuvent dans certains cas suffire à modifier le traitement, alors que dans d’autres cas, une confirmation endoscopique est nécessaire pour documenter l’étendue et la gravité de la maladie avant de procéder à des modifications majeures du traitement (tableau 1) [5].

Messages Take-Home
- Certains indicateurs nous donnent une idée de la cause future
de la maladie. - La précision des prévisions est toutefois limitée. Une surveillance étroite est donc nécessaire.
- La définition d’objectifs de traitement, idéalement avec le patient, et leur évaluation régulière peuvent non seulement être utiles pour la prise de décision clinique future, mais aussi avoir un impact positif sur le pronostic.
- La définition des objectifs de traitement appropriés et le moment où ils sont atteints
L’évaluation est un concept évolutif qui peut dépendre de différents aspects, dont les facteurs de risque liés au patient, le traitement médical choisi et les préférences du patient. - L’inclusion de la surveillance des symptômes cliniques (PRO) ou de la surveillance de la calprotectine à domicile pourrait faciliter la surveillance. Cependant, il n’existe actuellement aucune solution informatique permettant une intégration directe dans les dossiers médicaux électroniques.


Article basé sur les présentations de PD Dr. med. Luc Biedermann, Zurich et PD Dr. med. Michael Sulz, Münsterlingen
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