{"id":13649,"date":"2020-04-23T02:00:00","date_gmt":"2020-04-23T00:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/127.0.0.1\/mig\/strategies-de-traitement-dans-le-nsclc-metastatique-alk-positif-et-ros1-positif\/"},"modified":"2023-03-16T10:41:37","modified_gmt":"2023-03-16T09:41:37","slug":"strategies-de-traitement-dans-le-nsclc-metastatique-alk-positif-et-ros1-positif","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/strategies-de-traitement-dans-le-nsclc-metastatique-alk-positif-et-ros1-positif\/","title":{"rendered":"Strat\u00e9gies de traitement dans le NSCLC m\u00e9tastatique ALK-positif et ROS1-positif"},"content":{"rendered":"\n

Le traitement du NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif s\u2019est largement d\u00e9velopp\u00e9 au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es avec la disponibilit\u00e9 de divers inhibiteurs d\u2019ALK ou de ROS1. Les recommandations de l\u2019ESMO et les donn\u00e9es d\u2019\u00e9tudes les plus importantes sont r\u00e9capitul\u00e9es et discut\u00e9es dans cette CME.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

Avec 4300 nouveaux diagnostics par an, le carcinome bronchique est un des types de cancer les plus fr\u00e9quents en Suisse [1]. La maladie est \u00e9galement la premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9 par cancer (21,6%) chez les hommes, et la seconde (15,7%) apr\u00e8s le cancer du sein chez les femmes [1]. Chez 85% des patients, un carcinome pulmonaire non \u00e0 petites cellules (NSCLC) est le plus souvent associ\u00e9 \u00e0 une histologie d\u2019ad\u00e9nocarcinome (40%). De plus, dans environ 5% des tumeurs, des translocations de la kinase lymphocytaire anaplasique (ALK) et dans environ 4,5%, des g\u00e8nes de fusion des r\u00e9cepteurs tyrosine kinase (ROS1) des proto-oncog\u00e8nes peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9s[2]. Par rapport au reste de la population, les patients atteints de NSCLC ALK-positif ou ROS1 sont plus jeunes et plus souvent pas ou peu fumeurs [3,4]. Entre-temps, le test des biomarqueurs ALK\/ROS1 est une composante \u00e9tablie du diagnostic du NSCLC et constitue une base n\u00e9cessaire pour la d\u00e9cision th\u00e9rapeutique [5].<\/p>\n\n\n\n

Chez les patients porteurs d\u2019une maladie m\u00e9tastatique (stade IV), le traitement s\u2019oriente vers les soins palliatifs et a comme objectif l\u2019am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes, au minimum le maintien de la qualit\u00e9 de vie et la prolongation de la survie globale [6]. Avec l\u2019autorisation des inhibiteurs d\u2019ALK de 1\u00e8re (crizotinib), 2\u00e8me<\/sup> (alectinib, c\u00e9ritinib) et 3\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration (lorlatinib) le traitement a \u00e9t\u00e9 r\u00e9volutionn\u00e9 et personnalis\u00e9 [7]. Dans cette CME les recommandations actulles de l\u2019ESMO et les donn\u00e9es des \u00e9tudes seront resum\u00e9es et discut\u00e9es. L\u2019accent est mis sur les m\u00e9dicaments autoris\u00e9s en Suisse [8].<\/p>\n\n\n\n

Traitement de premi\u00e8re ligne<\/h2>\n\n\n\n

Les recommandations de l\u2019ESMO pr\u00e9conisent pour le traitement de premi\u00e8re ligne l\u2019utilisation du crizotinib, alectinib, c\u00e9ritinib ou du brigatinib**<\/sup> (Tab. 1)<\/strong> [5].<\/p>\n\n\n\n

Dans l\u2019\u00e9tude PROFILE-1014, une augmentation significative de la m\u00e9diane de survie sans progression (PFS) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s sous crizotinib en comparaison \u00e0 une chimioth\u00e9rapie par cisplatine ou carboplatine en association avec le p\u00e9m\u00e9trexed (10,9 vs. 7,0 mois, HR 0,45, p>0,001) [13]. Les taux de r\u00e9ponse objective (ORR) \u00e9taient de 74% sous crizotinib et de 45% dans le bras chimioth\u00e9rapie [13]. Apr\u00e8s une p\u00e9riode d\u2019observation d\u2019environ 46 mois, l\u2019OS m\u00e9diane dans le bras crizotinib n\u2019\u00e9tait pas encore atteinte et \u00e9tait de 47,5 mois sous chimioth\u00e9rapie (HR 0,76, p=0,0978). Malgr\u00e9 le fait que le crizotinib \u00e9tait num\u00e9riquement sup\u00e9rieur, l\u2019OS ne pr\u00e9sentait pas de diff\u00e9rence statistiquement significative entre les bras de traitement, ce qui \u00e9tait probablement \u00e0 mettre sur le compte des effets crossover et des th\u00e9rapies subs\u00e9quentes tr\u00e8s efficaces apr\u00e8s une progression [14].<\/p>\n\n\n\n

En tant qu\u2019option suppl\u00e9mentaire pour le traitement de premi\u00e8re ligne, l\u2019\u00e9tude ASCEND-4 a d\u00e9montr\u00e9 une PFS m\u00e9diane significativement am\u00e9lior\u00e9e sous c\u00e9ritinib par rapport \u00e0 une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine (cisplatine ou carboplatine plus p\u00e9m\u00e9trexed, suivie d\u2019un traitement d\u2019entretien au p\u00e9m\u00e9trexed) (16,6 vs. 8,1 mois, HR 0,55, p<0,00001) [15]. L\u2019OS m\u00e9diane n\u2019\u00e9tait pas encore atteinte sous c\u00e9ritinib et \u00e9tait de 26,2 mois sous chimioth\u00e9rapie (HR 0,73, p=0,056) [15].<\/p>\n\n\n\n

L\u2019\u00e9tude ALEX a compar\u00e9 l\u2019inhibiteur d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration alectinib au crizotinib chez des patients non pr\u00e9alablement trait\u00e9s [16]. Sous alectinib, la PFS m\u00e9diane \u00e9tait significativement am\u00e9lior\u00e9e par rapport au crizotinib (non atteinte vs. 11,1 mois, HR 0,47, p<0,001) [16]. Un r\u00e9sultat comparable a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 obtenu dans l\u2019\u00e9tude japonaise J-ALEX (alectinib, non atteinte vs. crizotinib, 10,2 mois, HR 0,34, p>0,001) [17]. Le traitement par alectinib \u00e9tait par ailleurs mieux tol\u00e9r\u00e9 dans les deux \u00e9tudes et il y a eu moins d\u2019interruptions, de r\u00e9ductions de dose ou d\u2019arr\u00eats du traitement que sous crizotinib [16,17].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

D\u00e9veloppement de mutations de r\u00e9sistance<\/h2>\n\n\n\n

Chez pratiquement tous les patients atteints de NSCLC ALK-positif, une progression sous le traitement de premi\u00e8re ligne par un inhibiteur d\u2019ALK appara\u00eet dans un d\u00e9lai d\u2019un \u00e0 deux ans en raison des r\u00e9sistances primaires ou acquises [5,18]. Dans ce cas les r\u00e9sistances peuvent \u00eatre dues \u00e0 des modifications sp\u00e9cifiques de l\u2019ALK (on-target), telles que des mutations ALK ou des amplifications du g\u00e8ne ALK, ou par d\u2019autres m\u00e9canismes (off-target), comme par exemple l\u2019activation de voies de signalisation alternatives [18].<\/p>\n\n\n\n

Environ 20% des patients sous crizotinib et plus de la moiti\u00e9 sous un inhibiteur d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration (alectinib, c\u00e9ritinib) d\u00e9veloppent des mutations de r\u00e9sistance [18]. Le spectre de r\u00e9sistance apr\u00e8s progression sous crizotinib se diff\u00e9rencie ainsi nettement de celui sous inhibiteurs d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration [18]. Ainsi par exemple la mutation ALK p.G1202R ne peut \u00eatre d\u00e9tect\u00e9e que dans 2% des biopsies r\u00e9sistantes au crizotinib, mais appara\u00eet sous les inhibiteurs d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration comme la mutation de r\u00e9sistance la plus fr\u00e9quente et conf\u00e8re ainsi \u00e0 la tumeur une r\u00e9sistance contre tous les inhibiteurs d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration [18]. De plus, chaque inhibiteur d\u2019ALK semble \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 un spectre sp\u00e9cifique de mutations de r\u00e9sistance [18]. Les inhibiteurs d\u2019ALK de 3\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration (lorlatinib et brigatinib) couvrent un plus large champ de mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK (\u00e9galement ALK p.G1202R) que les anciens inhibiteurs d\u2019ALK [18].<\/p>\n\n\n\n

Traitement de deuxi\u00e8me ligne<\/h2>\n\n\n\n

La d\u00e9cision th\u00e9rapeutique \u00e0 partir de la deuxi\u00e8me ligne de traitement sera fortement influenc\u00e9e par les mutations de r\u00e9sistance pr\u00e9sentes. Une analyse de mutation sur l\u2019ADN tumoral libre et circulant (ADNct, biopsie liquide) ou sur une nouvelle biopsie tissulaire doit par cons\u00e9quent \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e en cas de progression sous un inhibiteur d\u2019ALK de 1\u00e8re<\/sup> ou 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration pour analyser le m\u00e9canisme de r\u00e9sistance [19]. Ce processus est \u00e9galement pr\u00e9conis\u00e9 dans les directives de l\u2019ESMO comme \u00e9l\u00e9ment de la prise de d\u00e9cision pour le choix de la ligne de traitement suivante [5].<\/p>\n\n\n\n

En comparaison avec une chimioth\u00e9rapie, le \u00adcrizotinib dans l\u2019\u00e9tude PROFILE-1007 chez des patients na\u00effs d\u2019inhibiteur d\u2019ALK, mais pr\u00e9alablement trait\u00e9s avec un sch\u00e9ma \u00e0 base de platine, a permis une am\u00e9lioration significative de la PFS m\u00e9diane (7,7 vs. 3,0 mois, HR 0,49, p<0,001) et de l\u2019ORR (65% vs. 20%) [20]. Le crizotinib sera recommand\u00e9 comme ligne de traitement suivante, dans la mesure o\u00f9 il n\u2019a pas d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 [5].<\/p>\n\n\n\n

Chez des patients pr\u00e9alablement trait\u00e9s par chimioth\u00e9rapie et par le crizotinib, dans l\u2019\u00e9tude ASCEND-5 sous c\u00e9ritinib, une am\u00e9lioration significative de la PFS m\u00e9diane de 3,8 mois a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie (5,4 vs. 1,6 mois, HR 0,49, p<0,0001) [21]. De m\u00eame sous alectinib, dans l\u2019\u00e9tude ALUR chez des patients apr\u00e8s une chimioth\u00e9rapie et traite\u00adment pr\u00e9alable par le crizotinib, une PFS m\u00e9diane significativement prolong\u00e9e de 9,6 mois a \u00e9t\u00e9 obtenue par rapport \u00e0 1,4 mois sous chimioth\u00e9rapie (HR 0,15, p<0,001) [22]. Sur la base de ces donn\u00e9es, le c\u00e9ritinib ou l\u2019alectinib sera recommand\u00e9 apr\u00e8s une progression ou en cas d\u2019intol\u00e9rance sous crizotinib comme traitement de deuxi\u00e8me ligne [5].<\/p>\n\n\n\n

Traitement par lignes ult\u00e9rieures<\/h2>\n\n\n\n

Dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures, le choix des inhibiteurs d\u2019ALK disponibles est le plus souvent limit\u00e9 par les mutations de r\u00e9sistance existantes. Dans une \u00e9tude de phase II avec l\u2019inhibiteur d\u2019ALK de 3\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration lorlatinib chez des patients, ayant \u00e9t\u00e9 pr\u00e9alablement trait\u00e9s par deux \u00e0 trois inhibiteurs d\u2019ALK (1\u00e8re<\/sup> ou 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, crizotinib, alectinib, c\u00e9ritinib) avec ou sans chimioth\u00e9rapie, un ORR de 38,7% et une PFS m\u00e9diane de 6,9 mois ont \u00e9t\u00e9 obtenus [23]. L\u2019efficacit\u00e9 du lorlatinib dans un contexte a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e dans une analyse plus approfondie dans un contexte de diverses mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK. Apr\u00e8s un \u00e9chec th\u00e9rapeutique sous crizotinib, une efficacit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e du lorlatinib a pu \u00eatre d\u00e9montr\u00e9e chez des patients avec et sans mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK [24]. Inversement, chez des patients qui avaient pr\u00e9alablement re\u00e7u au moins un inhibiteur d\u2019ALK, une efficacit\u00e9 significativement am\u00e9lior\u00e9e du lorlatinib en pr\u00e9sence de mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e par rapport \u00e0 l\u2019absence de mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK [24]. Les mutations de r\u00e9sistance de l\u2019ALK pourraient donc \u00eatre utilis\u00e9es comme un biomarqueur de la r\u00e9ponse \u00e0 un traitement par le lorlatinib, apr\u00e8s l\u2019\u00e9chec d\u2019un inhibiteur d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration [24].<\/p>\n\n\n\n

Apr\u00e8s le d\u00e9veloppement de r\u00e9sistances au \u00adcrizotinib ou aux inhibiteurs de l\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, le traitement s\u00e9quentiel avec le lorlatinib*<\/sup> ou le brigatinib**<\/sup> est le protocole pr\u00e9f\u00e9r\u00e9 selon les recommandations de l\u2019ESMO [5].<\/p>\n\n\n\n

Patients avec m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales<\/h2>\n\n\n\n

Chez plus de 20% des patients atteints de NSCLC ALK-positif, des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales sont d\u00e9tect\u00e9es d\u00e8s le diagnostic initial et l\u2019incidence augmente jusqu\u2019\u00e0 plus de 50% avec la progression de la maladie [25]. Le franchissement de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique repr\u00e9sente une difficult\u00e9 dans le traitement des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales. Les inhibiteurs d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> et 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration ont pr\u00e9sent\u00e9 \u00e0 cet \u00e9gard des propri\u00e9t\u00e9s nettement sup\u00e9rieures par rapport au crizotinib [5,6].<\/p>\n\n\n\n

Toutes les \u00e9tudes d\u2019inhibiteurs d\u2019ALK incluaient \u00e9galement des patients avec m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales. Une \u00e9valuation prospective des donn\u00e9es des patients avec m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales dans l\u2019\u00e9tude PROFILE-1014 a montr\u00e9 que sous crizotinib, une am\u00e9liora\u00adtion significative du taux de contr\u00f4le de la maladie intracr\u00e2nienne \u00e9tait obtenue par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie (Tab. 2)<\/strong> [26]. Le d\u00e9lai jusqu\u2019\u00e0 la progression tumorale intracr\u00e2nienne \u00e9tait prolong\u00e9 sous crizotinib, la diff\u00e9rence par rapport au bras chimioth\u00e9rapie n\u2019\u00e9tait toutefois pas statistiquement significative (Tab. 2)<\/strong>[26]. Sous c\u00e9ritinib, les patients ayant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales pr\u00e9sentaient une meilleure r\u00e9ponse intracr\u00e2nienne et PFS m\u00e9diane par rapport \u00e0 une chimio\u00adth\u00e9rapie \u00e0 base de platine en traitement de premi\u00e8re ligne (\u00e9tude ASCEND-4) ou apr\u00e8s un traitement pr\u00e9alable par le crizotinib et chimioth\u00e9rapie (\u00e9tude ASCEND-5) (Tab. 2)<\/strong> [15,21]. Dans l\u2019\u00e9tude ALUR, les patients ayant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales mesurables pr\u00e9sentaient sous alectinib un ORR intracr\u00e2nien nettement sup\u00e9rieur apr\u00e8s un traitement pr\u00e9alable au crizotinib par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie (Tab. 2) <\/strong>[22]. De m\u00eame en traitement de premi\u00e8re ligne, l\u2019alectinib a permis dans l\u2019\u00e9tude ALEX par rapport au crizotinib une am\u00e9lioration significative de la PFS m\u00e9diane chez les patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales (Tab. 2)<\/strong> [27].<\/p>\n\n\n\n

Dans l\u2019\u00e9tude d\u2019autorisation de phase-II sur des patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales apr\u00e8s au moins deux inhibiteurs d\u2019ALK, un ORR intracr\u00e2nien de 53,1 mois et une PFS m\u00e9diane de 6,9 mois ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s sous lorlatinib (Tab. 2) <\/strong>[23].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Profil de s\u00e9curit\u00e9 des inhibiteurs d\u2019ALK<\/h2>\n\n\n\n

Bien que tous les inhibiteurs d\u2019ALK puissent g\u00e9n\u00e9ralement \u00eatre consid\u00e9r\u00e9s comme s\u00fbrs, le profil de s\u00e9curit\u00e9 des principes actifs disponibles joue \u00e9galement un r\u00f4le important dans le choix th\u00e9rapeutique, en particulier lorsqu\u2019on s\u2019oriente vers les soins palliatifs dans le NSCLC ALK-positif avanc\u00e9 [28].<\/p>\n\n\n\n

Le Tableau 3<\/strong> r\u00e9capitule les aspects essentiels de s\u00e9curit\u00e9 des inhibiteurs d\u2019ALK autoris\u00e9s en Suisse selon l\u2019Information professionnelle.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

S\u00e9quence des inhibiteurs d\u2019ALK<\/h2>\n\n\n\n

Avec la multiplicit\u00e9 des inhibiteur d\u2019ALK, la d\u00e9termination d\u2019une s\u00e9quence optimale de traitement reste un d\u00e9fi [29]. Chaque inhibiteur d\u2019ALK a des caract\u00e9ristiques uniques, parmi lesquelles on compte la p\u00e9n\u00e9tration dans le syst\u00e8me nerveux central, le profil de s\u00e9curit\u00e9 et le spectre d\u2019activit\u00e9 dans les diverses mutations de r\u00e9sistance [29].<\/p>\n\n\n\n

Dans le choix du traitement de premi\u00e8re ligne, en plus du statut d\u2019autorisation des divers inhibiteurs d\u2019ALK, le profil de toxicit\u00e9 et les facteurs individuels du patient jouent \u00e9galement un r\u00f4le [7]. Comme le crizotinib a \u00e9t\u00e9 le premier inhibiteur d\u2019ALK disponible, la majorit\u00e9 des donn\u00e9es concerne les s\u00e9quences qui commencent avec le crizotinib [29]. Au vu des \u00e9tudes clini\u00adques disponibles, avec le crizotinib suivi de l\u2019alectinib ou du c\u00e9ritinib, on peut s\u2019attendre \u00e0 une PFS m\u00e9diane de 5,4 \u00e0 15,6 mois, une OS m\u00e9diane de 14,9 \u00e0 26,0 mois et \u00e0 un ORR de 33,0% \u00e0 80,0% [29]. Aucune \u00e9tude n\u2019est encore disponible dans laquelle diverses s\u00e9quences d\u2019inhibiteur d\u2019ALK seraient compar\u00e9es directement [29].<\/p>\n\n\n\n

Le NSCLC ROS1-positif<\/h2>\n\n\n\n

ROS1 code un r\u00e9cepteur tyrosine kinase, qui est tr\u00e8s similaire \u00e0 l\u2019ALK [30]. Certains des inhibiteurs d\u2019ALK disponibles pr\u00e9sentent ainsi une affinit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e pour ROS1 et en cons\u00e9quence \u00e9galement une activit\u00e9 antitumorale chez les patients avec un NSCLC ROS1-positif [31].<\/p>\n\n\n\n

Le crizotinib a \u00e9t\u00e9 le premier inhibiteur d\u2019ALK, qui a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 pour le traitement du NSCLC ROS1-positif et dont l\u2019efficacit\u00e9 a pu \u00eatre d\u00e9montr\u00e9e dans ce cadre par diverses \u00e9tudes prospectives et r\u00e9trospectives [30,32\u201339]. Dans l\u2019\u00e9tude de phase-I PROFILE-1001, un ORR de 72% a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 sous crizotinib, avec 11% des patients pr\u00e9sentant une r\u00e9ponse compl\u00e8te et 60% une r\u00e9ponse partielle [38]. La PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 19,3 mois et l\u2019OS m\u00e9diane de 51,4 mois [38]. Le profil de s\u00e9curit\u00e9 du crizotinib \u00e9tait par ailleurs comparable avec celui chez les patients atteints de NSCLC ALK-positif [38]. De m\u00eame, dans l\u2019\u00e9tude de phase-II METROS, une activit\u00e9 antitumorale nette a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e sous crizotinib. La PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 22,8 mois avec un ORR de 65% [32]. Les directives ESMO recommandent une monoth\u00e9rapie par \u00adcrizotinib comme traitement de premi\u00e8re ou deuxi\u00e8me ligne chez les patients atteints de NSCLC ROS1-positif de stade IVB [5]. Apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne avec le crizotinib, une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine peut \u00eatre propos\u00e9e en deuxi\u00e8me ligne [5].<\/p>\n\n\n\n

Discussion et perspectives futures<\/h2>\n\n\n\n

Les options de traitement dans le NSCLC ALK-positif avanc\u00e9 sont constamment \u00e9largies. Les inhibiteurs d\u2019ALK de 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration sont \u00e9tablis dans un cadre de r\u00e9sistance au crizotinib chez des patients avec une maladie avanc\u00e9e et seront de plus en plus utilis\u00e9s dans la premi\u00e8re ligne de traitement [5]. Avec le lorlatinib comme inhibiteur d\u2019ALK de 3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration, une nouvelle option est maintenant disponible pour les patients apr\u00e8s un \u00e9chec th\u00e9rapeutique sous deux inhibiteurs d\u2019ALK [24]. En outre, d\u2019autres inhibiteurs d\u2019ALK sont en cours de d\u00e9veloppement clinique ou en instance d\u2019autorisation.<\/p>\n\n\n\n

Le brigatinib n\u2019est pas encore autoris\u00e9 en Suisse, mais est mentionn\u00e9 dans les recommandations ESMO comme option de traitement de premi\u00e8re ligne. Dans l\u2019\u00e9tude ALTA-1L un taux de PFS plus \u00e9lev\u00e9 sous \u00adbrigatinib que sous crizotinib a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 (HR 0,49, p<0,001) dans la premi\u00e8re ligne de traitement [40]. \u00c9galement chez les patients r\u00e9sistants au crizotinib, l\u2019\u00e9tude ALTA sur le brigatinib (90 mg ou 180 mg par jour) a montr\u00e9 un ORR de 45% et 54% respectivement et une PFS m\u00e9diane de 9,2 et 12,9 mois respectivement [41]. L\u2019ORR intracr\u00e2nienne \u00e9tait par ailleurs de 42% et 67% respectivement et la PFS intracr\u00e2nienne m\u00e9diane de 15,6 et 12,8 respectivement [41].<\/p>\n\n\n\n

In vitro l\u2019inhibiteur d\u2019ALK ensartinib inhibait la croissance des cellules de NSCLC ALK-positif 10 fois plus efficacement que le crizotinib [42]. Dans une premi\u00e8re \u00e9tude de recherche de dose, un taux de r\u00e9ponse (RR) de 60% et une PFS m\u00e9diane de 9,2 mois \u00e9taient de plus observ\u00e9s chez les patients qui avaient \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec une dose \u2265200 mg. Chez des patients jusqu\u2019ici na\u00effs d\u2019inhibiteurs d\u2019ALK, un RR de 80% et une PFS m\u00e9diane de 26,2 mois ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s [42]. Depuis 2016, l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de l\u2019ensartinib compar\u00e9 au crizotinib dans l\u2019\u00e9tude de phase III en ouvert eXalt3 (NCT02767804) ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9es sur des patients atteints de NSCLC ALK-positif, na\u00effs d\u2019inhibiteurs d\u2019ALK [43].<\/p>\n\n\n\n

En plus des diverses monoth\u00e9rapies par inhibiteur d\u2019ALK, des possibilit\u00e9s d\u2019association avec des inhibiteurs de point de contr\u00f4le immunitaire seront discut\u00e9es comme options de traitement dans le NSCLC ALK-positif. Les premi\u00e8res donn\u00e9es de l\u2019\u00e9tude de phase-1b JAVELIN-101 ont montr\u00e9 avec l\u2019anticorps monoclonal IgG1 Anti-PD-L1 av\u00e9lumab en association avec le lorlatinib une activit\u00e9 antitumorale prometteuse (ORR 46,6%) et un profil de s\u00e9curit\u00e9 acceptable [44]. De m\u00eame l\u2019association de l\u2019alectinib avec l\u2019anticorps Anti-PD-L1 at\u00e9zolizumab a permis d\u2019obtenir dans une \u00e9tude de phase-1b des premiers r\u00e9sultats positifs avec une toxicit\u00e9 tol\u00e9rable chez des patients non pr\u00e9alablement trait\u00e9s (m\u00e9diane de suivi 13 mois, ORR 81%, PFS m\u00e9diane 21,7 mois). Au moment de l\u2019analyse 6 des 21 patients \u00e9taient toutefois en progression [45].<\/p>\n\n\n\n

De m\u00eame dans le NSCLC ROS1-positif, d\u2019autres inhibiteurs d\u2019ALK\/ROS1 sont actuellement \u00e9valu\u00e9s dans des \u00e9tudes cliniques. Dans une \u00e9tude de phase-I\/II, des patients sous lorlatinib, qui \u00e9taient ROS1-positifs, na\u00effs d\u2019ITK ou d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s (n=69) avec ou sans m\u00e9tastases du SNC, ont obtenu un ORR de 41% (IC 95% 29\u201353) [46]. Une r\u00e9ponse objective a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez 62% des patients na\u00effs d\u2019ITK (10% de r\u00e9ponse compl\u00e8te, 52% de r\u00e9ponse partielle), 45% des patients avec m\u00e9tastases du SNC et dans 80% du groupe sans m\u00e9tastases du SNC. Le d\u00e9lai m\u00e9dian jusqu\u2019\u00e0 la r\u00e9ponse tumorale (TTR) \u00e9tait de 1,4 mois et la dur\u00e9e m\u00e9diane de la r\u00e9ponse (DOR) de 25,3 mois (IC 95% 7,5\u201331,9) [46]. Dans l\u2019\u00e9tude d\u2019autorisation de phase-II sur le lorlatinib, outre les patients positifs pour l\u2019ALK (EXP1\u20135) une cohorte ROS1-positive (EXP-6) a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 incluse [23,47]. Sous \u00adlorlatinib, ind\u00e9pendamment d\u2019un traitement pr\u00e9alable par le crizotinib, une r\u00e9ponse rapide et durable a pu \u00eatre observ\u00e9e chez ce groupe de patients [47]. L\u2019ORR et la PFS m\u00e9diane \u00e9taient globalement de 36,2% et 9,9 mois chez les patients na\u00effs de crizotinib, de 61,5% et 21,0 mois et apr\u00e8s traitement par le crizotinib de 26,5% et 8,5 mois [47]. Le \u00adlorlatinib n\u2019est autoris\u00e9 en Suisse que pour le traitement du NSCLC ALK-positif [9].<\/p>\n\n\n\n

L\u2019entrectinib, puissant inhibiteur de ROS1, a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans le NSCLC avanc\u00e9 ROS1-positif comme principe actif suppl\u00e9mentaire. L\u2019analyse int\u00e9gr\u00e9e de trois \u00e9tudes de phase I\/II (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) a montr\u00e9 un ORR de 77% et chez les patients sans ou avec m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales une PFS m\u00e9diane de 26 et 14 mois respectivement [48]. L\u2019entrectinib \u00e9tait par ailleurs bien tol\u00e9r\u00e9 et son profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9tait g\u00e9rable [48].<\/p>\n\n\n\n

Globalement la situation de traitement des patients atteints de NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif s\u2019est nettement am\u00e9lior\u00e9e au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es. Des \u00e9tudes suppl\u00e9mentaires sont toutefois n\u00e9cessaires, pour par exemple r\u00e9pondre aux questions sur la s\u00e9quence optimale des inhibiteurs d\u2019ALK. Avec les autorisations attendues pour d\u2019autres substances, les options th\u00e9rapeutiques vont \u00eatre diversifi\u00e9es.<\/p>\n\n\n\n

Take-Home-Messages<\/h2>\n\n\n\n
    \n
  • En Suisse, les inhibiteurs d\u2019ALK crizotinib (1\u00e8re<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration), alectinib et c\u00e9ritinib (2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration) ainsi que le lorlatinib (3\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration) sont autoris\u00e9s pour le traitement du NSCLC avanc\u00e9 ALK-positif.<\/li>\n\n\n\n
  • L\u2019utilisation du crizotinib, de l\u2019alectinib ou du c\u00e9ritinib est recommand\u00e9e en traitement de premi\u00e8re ligne pour le NSCLC ALK-positif. L\u2019alectinib ou le c\u00e9ritinib sont pr\u00e9f\u00e9r\u00e9s en cas de m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales.<\/li>\n\n\n\n
  • Environ 20% des patients sous crizotinib et plus de 50% sous alectinib ou c\u00e9ritinib d\u00e9veloppent des mutations de r\u00e9sistance. Le spectre de r\u00e9sistance des inhibiteurs d\u2019ALK est cependant diff\u00e9rent.<\/li>\n\n\n\n
  • Apr\u00e8s le d\u00e9veloppement d\u2019une r\u00e9sistance sous crizotinib, l\u2019alectinib ou le c\u00e9ritinib sont recommand\u00e9s comme ligne th\u00e9rapeutique suivante.<\/li>\n\n\n\n
  • Le lorlatinib couvre un plus large champ de mutations de r\u00e9sistance que les inhibiteurs d\u2019ALK de 1\u00e8re<\/sup> et 2\u00e8me<\/sup> g\u00e9n\u00e9ration et sera donc utilis\u00e9 apr\u00e8s une progression sous alectinib ou c\u00e9ritinib.<\/li>\n\n\n\n
  • Le crizotinib est recommand\u00e9 dans le NSCLC ROS1-positif comme traitement de premi\u00e8re ou deuxi\u00e8me ligne.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

    * Le lorlatinib est autoris\u00e9 en Suisse apr\u00e8s une progression sous au moins deux inhibiteurs d\u2019ALK.<\/span><\/em>
    \n** Le brigatinib n\u2019est pas autoris\u00e9 en Suisse<\/em><\/span><\/p>\n\n\n\n

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    45. Kim DW, et al.: Safety and clinical activity results from a phase Ib study of alectinib plus atezolizumab in ALK+ advanced NSCLC (aNSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9009\u20139009.<\/li>\n\n\n\n
    46. Shaw AT, et al.: Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1\u20132 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(12): 1691\u20131701.<\/li>\n\n\n\n
    47. Ou S, et al.: OA02.03 Clinical Activity of Lorlatinib in Patients with ROS1 Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 2 Study Cohort EXP-6. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(10): S322\u2013S323.<\/li>\n\n\n\n
    48. Barlesi F, et al.: Entrectinib in locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): integrated analysis of ALKA-372-001, STARTRK-1 and STARTRK-2. Ann Oncol., 2019. 30(suppl_2):109O.<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n

      InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2020; 8(3) <\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Le traitement du NSCLC ALK-positif ou ROS1-positif s\u2019est largement d\u00e9velopp\u00e9 au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es avec la disponibilit\u00e9 de divers inhibiteurs d\u2019ALK ou de ROS1. Les recommandations de l\u2019ESMO et…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":13645,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"0","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinome pulmonaire non \u00e0 petites cellules (NSCLC)","footnotes":""},"category":[11527,11531,11389,11477,11549],"tags":[39321,13157,32396,19875,13765],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-13649","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue","category-oncologie","category-pneumologie-fr","category-rx-fr","tag-alk-fr","tag-cancer-du-poumon","tag-cancer-du-poumon-non-a-petites-cellules-fr","tag-metastases-cerebrales-fr","tag-nsclc-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-17 20:04:34","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":321940,"slug":"strategie-di-trattamento-nel-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo","post_title":"Strategie di trattamento nel NSCLC metastatico ALK-positivo e ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/strategie-di-trattamento-nel-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":321942,"slug":"estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo","post_title":"Estrat\u00e9gias de tratamento em NSCLC met\u00e1st\u00e1tico ALK-positivo e ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":321941,"slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo","post_title":"Estrategias de tratamiento en el CPNM metast\u00e1sico ALK-positivo y ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13649","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=13649"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13649\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":353654,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/13649\/revisions\/353654"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/13645"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=13649"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=13649"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=13649"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=13649"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}