{"id":16406,"date":"2021-04-09T03:00:00","date_gmt":"2021-04-09T01:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/127.0.0.1\/mig\/importance-des-inhibiteurs-de-la-comt-dans-le-traitement-de-la-maladie-de-parkinson\/"},"modified":"2023-02-10T14:50:19","modified_gmt":"2023-02-10T13:50:19","slug":"importance-des-inhibiteurs-de-la-comt-dans-le-traitement-de-la-maladie-de-parkinson","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/importance-des-inhibiteurs-de-la-comt-dans-le-traitement-de-la-maladie-de-parkinson\/","title":{"rendered":"Importance des inhibiteurs de la COMT dans le traitement de la maladie de Parkinson"},"content":{"rendered":"\n

Au fil du temps, les effets du traitement de la maladie de Parkinson par la L-Dopa peuvent fluctuer. Ensuite, le traitement de la dyskin\u00e9sie et des fluctuations motrices induites par la L-Dopa repr\u00e9sente la t\u00e2che la plus importante en pratique clinique. Un blocage suppl\u00e9mentaire de la COMT peut entra\u00eener une prolongation de la demi-vie de la L-Dopa et une augmentation de la biodisponibilit\u00e9.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

M\u00eame plus de 50 ans apr\u00e8s son introduction dans la pratique clinique, la L-dopa reste la substance la plus efficace pour contr\u00f4ler les sympt\u00f4mes moteurs de la maladie de Parkinson et fait toujours partie des m\u00e9dicaments les mieux tol\u00e9r\u00e9s pour traiter cette maladie [1,2]. Toutefois, le traitement permanent par L-dopa chez une partie des patients trait\u00e9s est corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 l\u2019\u00e9volution de complications motrices sous forme de fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 et de dyskin\u00e9sies induites par les m\u00e9dicaments. La fr\u00e9quence de ces complications li\u00e9es au traitement par L-dopa diff\u00e8re selon la dur\u00e9e de la maladie et du traitement, selon la dose de L-dopa prescrite et selon l\u2019\u00e2ge des patients. Dans les \u00e9tudes th\u00e9rapeutiques contr\u00f4l\u00e9es, entre 20 et 30% des patients d\u00e9veloppent des complications motrices d\u00e8s les premi\u00e8res ann\u00e9es; et dans la plupart des \u00e9tudes de longue dur\u00e9e, cette proportion augmente \u00e0 au moins 50% apr\u00e8s plus de cinq ann\u00e9es de traitement [3,4]. Des enqu\u00eates men\u00e9es aupr\u00e8s de patients r\u00e9v\u00e8lent r\u00e9guli\u00e8rement que les concern\u00e9s ressentent des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 du traitement, avec des \u00e9pisodes partiellement impr\u00e9visibles, lors desquels les sympt\u00f4mes de Parkinson reviennent de mani\u00e8re plus lourde que les mouvements de troubles provoqu\u00e9s par les m\u00e9dicaments \u2013 tant que ces derniers ne prennent pas des proportions handicapantes [5]. Les dyskin\u00e9sies et fluctuations motrices induites par le traitement par L-dopa repr\u00e9sentent toujours l\u2019une des donn\u00e9es les plus importantes autant dans la pratique clinique que dans la recherche th\u00e9rapeutique sur la maladie de Parkinson.<\/p>\n\n\n\n

Fluctuations motrices sous L-dopa \u2013 spectre clinique et m\u00e9canismes sous-jacents<\/h2>\n\n\n\n

La repr\u00e9sentation la plus fr\u00e9quente, et souvent aussi la premi\u00e8re, des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 sous L-dopa est le retour des sympt\u00f4mes de Parkinson en fin de dose dans le cadre d\u2019un traitement avec des prises r\u00e9p\u00e9t\u00e9es espac\u00e9es de quatre heures ou plus. Il s\u2019agit du ph\u00e9nom\u00e8ne \u00abON-OFF\u00bb. Les baisses d\u2019efficacit\u00e9 se manifestent chez les patients par le retour ou l\u2019augmentation des signes moteurs classiques de Parkinson tels que les tremblements, la rigidit\u00e9 musculaire ou les difficult\u00e9s \u00e0 se d\u00e9placer, mais elles sont aussi associ\u00e9es la plupart du temps \u00e0 des sympt\u00f4mes non moteurs comme de la d\u00e9motivation, des blocages psychologiques, de la d\u00e9pression, de la peur ou encore des douleurs [6]. Cette mobilit\u00e9 restreinte additionn\u00e9e \u00e0 des troubles mentaux rend ces phases OFF particuli\u00e8rement d\u00e9sagr\u00e9ables pour les patients [7]. Comme l\u2019ont montr\u00e9 des \u00e9tudes comprenant des questionnaires sur les ph\u00e9nom\u00e8nes ON\/OFF, ces ph\u00e9nom\u00e8nes peuvent ne pas \u00eatre correctement classifi\u00e9s, sans une enqu\u00eate cibl\u00e9e sur la relation entre les sympt\u00f4mes identifi\u00e9s et les heures de prise de L-dopa [8]. D\u2019autres manifestations de fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 sont r\u00e9sum\u00e9es sur la figure 1.<\/span><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

C\u2019est surtout la courte demi-vie (env. 90 minutes) de la L-dopa qui est responsable des fluctuations ON\/OFF d\u2019un point de vue physiopathologique. Cette demi-vie conduit \u00e0 un changement r\u00e9gulier des concentrations minimales et maximales dans le sang d\u2019un traitement administr\u00e9 en plusieurs doses tout au long de la journ\u00e9e. Si la capacit\u00e9 de stockage neuronale de dopamine, form\u00e9e \u00e0 partir de L-dopa exog\u00e8ne, se r\u00e9duit au cours de la maladie, ces oscillations p\u00e9riph\u00e9riques peuvent aussi mener \u00e0 des fluctuations de la disponibilit\u00e9 de la dopamine synaptique. Des ph\u00e9nom\u00e8nes tels qu\u2019un d\u00e9but d\u2019efficacit\u00e9 retard\u00e9e d\u2019une dose orale ou m\u00eame un arr\u00eat complet de l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019une seule dose sont g\u00e9n\u00e9ralement li\u00e9s \u00e0 une absorption gastro-intestinale perturb\u00e9e (transit ralenti, comp\u00e9tition de l\u2019absorption intestinale de la L-dopa avec des acides amin\u00e9s), alors que des baisses d\u2019efficacit\u00e9 soudaines et inattendues, ind\u00e9pendantes des moments de prise, ont pour origine une modification pharmacodynamique [9] (fig. 1).<\/span><\/p>\n\n\n\n

Les facteurs de risque les plus importants pour le d\u00e9veloppement des fluctuations motrices sont la dur\u00e9e de la maladie, la dose de L-dopa et l\u2019\u00e2ge des patients [10]. Si le risque de complication corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 la dur\u00e9e de la maladie est expliqu\u00e9 par la perte progressive des neurones dopaminergiques nigrostri\u00e9s, et par cons\u00e9quent de la capacit\u00e9 de stockage de la dopamine cr\u00e9\u00e9e par la L-dopa exog\u00e8ne, l\u2019effet de l\u2019\u00e2ge (risque sup\u00e9rieur chez les plus jeunes patients) n\u2019est pas encore d\u00e9finitivement \u00e9lucid\u00e9. Il en est de m\u00eame pour l\u2019effet de la dose de L-dopa (une plus forte dose li\u00e9e au poids du patient implique de plus gros risques).<\/p>\n\n\n\n

Options de traitement par m\u00e9dicament en cas de fluctuations motrices<\/h2>\n\n\n\n

En ce qui concerne la pharmacoth\u00e9rapie orale des patients souffrant de fluctuations motrices avec la L-dopa, trois classes de m\u00e9dicaments dopaminergiques sont disponibles aussi bien aux Etats-Unis qu\u2019au Japon, ainsi que des antagonistes de r\u00e9cepteurs de l\u2019angiotensine A2 pour une th\u00e9rapie adjuvante [11] (tab. 1). <\/span>Les agonistes de la dopamine (pr\u00e9paration standard orale, pr\u00e9paration retard et dispositif transdermique) doivent \u00eatre compar\u00e9s aux fluctuations provoqu\u00e9es par la L-dopa en raison de leur demi-vie nettement plus longue (ou plut\u00f4t de l\u2019apport continu d\u00fb au syst\u00e8me de patch). Selon les \u00e9tudes cliniques s\u2019appuyant sur les donn\u00e9es des carnets de surveillance des patients, ces th\u00e9rapies additionnelles r\u00e9duisent de deux \u00e0 trois heures cumul\u00e9es par jour les phases OFF. Les inhibiteurs de monoamine oxydase B (IMAO-B) prolongent les effets de la L-dopa en bloquant la d\u00e9gradation de la dopamine lib\u00e9r\u00e9e par synapse et conduisent dans les \u00e9tudes cliniques \u00e0 une r\u00e9duction quotidienne de la phase OFF d\u2019env. une heure. Les inhibiteurs de la COMT prolongent les effets de la L-dopa en modifiant la pharmacocin\u00e9tique p\u00e9riph\u00e9rique et ont des effets sur la r\u00e9duction des phases OFF pouvant aller d\u2019\u00e0 peine une heure \u00e0 presque deux heures. Au Japon et aux \u00c9tats-Unis, l\u2019istradefylline, un inhibiteur de r\u00e9cepteurs de l\u2019ad\u00e9nosine A2, est aussi autoris\u00e9e pour le traitement des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9. Le principe d\u2019efficacit\u00e9 des antagonistes alpha-2 consiste en un renforcement de la transduction de signal dopaminergique dans la voie de projection indirecte issue du striatum dans le globus pallidus. Des \u00e9tudes r\u00e9centes sur le traitement des dyskin\u00e9sies induites par la L-dopa avec une formule retard d\u2019amantadine, autoris\u00e9e entre temps aux \u00c9tats-Unis, ont aussi mis en \u00e9vidence une action de ce m\u00e9dicament non dopaminergique sur les fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 [12].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

En compl\u00e9ment de ces mesures th\u00e9rapeutiques, les phases OFF peuvent aussi \u00eatre trait\u00e9es avec des m\u00e9dicaments \u00e0 la demande (th\u00e9rapies \u00abon-demand\u00bb) tels que des injections sous-cutan\u00e9es d\u2019apomorphine, ou aussi ces derniers temps aux Etats-Unis, de l\u2019administration sublinguale d\u2019apomorphine, ou encore des inhalations de L-dopa. Des perfusions ent\u00e9rales de L-dopa ainsi que des perfusions continues sous-cutan\u00e9es d\u2019apomorphine sont aussi des possibilit\u00e9s de traitement pour les patients qui subissent des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 r\u00e9fractaires et qui ne r\u00e9agissent pas de mani\u00e8re satisfaisante aux diff\u00e9rentes options cit\u00e9es ci-dessus [13].<\/p>\n\n\n\n

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\"\"<\/h2>\n\n\n\n

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R\u00f4le des inhibiteurs de la COMT dans le traitement de la maladie de Parkinson<\/h2>\n\n\n\n

Le traitement par L-dopa classique consiste en une association m\u00e9dicamenteuse \u00e0 base de L-dopa et d\u2019un inhibiteur p\u00e9riph\u00e9rique efficace de la d\u00e9carboxylase des acides amin\u00e9s aromatiques (AADC). De cette mani\u00e8re, il est ainsi \u00e9vit\u00e9 que de la dopamine se forme d\u00e9j\u00e0 en p\u00e9riph\u00e9rie, et plus particuli\u00e8rement dans le foie, \u00e0 partir de la L-dopa administr\u00e9e par voie orale. Avant l\u2019introduction de tels inhibiteurs, le traitement par L-dopa s\u2019accompagnait d\u2019un besoin d\u2019une dose toujours plus importante et d\u2019effets secondaires dopaminergiques p\u00e9riph\u00e9riques, des naus\u00e9es et des baisses de tension notamment. Cependant, malgr\u00e9 l\u2019inhibiteur d\u2019AADC, le traitement par L-dopa classique engendre un m\u00e9tabolisme h\u00e9patique qui utilise le cheminement m\u00e9tabolique, sinon peu utilis\u00e9, de la cat\u00e9chol-O-M\u00e9thyl transf\u00e9rase. Ce cheminement m\u00e9tabolique de L-dopa conduit \u00e0 la formation de m\u00e9tabolites primaires 3-o-m\u00e9thyl-dopa (3-OMD), dont la demi-vie est bien plus longue que celle de la L-dopa, et leur concentration dans le sang chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et trait\u00e9s \u00e0 la L-dopa est bien plus \u00e9lev\u00e9e que celle de la L-dopa (fig. 2).<\/span><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Un blocage suppl\u00e9mentaire de la COMT (inhibiteur double des enzymes d\u2019AADC et de la COMT) permet une prolongation de la demi-vie de la L-dopa ainsi qu\u2019une augmentation de la biodisponibilit\u00e9 [14]. Historiquement, c\u2019est l\u2019inhibiteur de la COMT, tolcapone, qui a \u00e9t\u00e9 le premier \u00e0 d\u00e9montrer une tr\u00e8s bonne efficacit\u00e9 dans le traitement de la maladie de Parkinson avec une r\u00e9duction des phases OFF pouvant aller jusqu\u2019\u00e0 deux heures. Cependant, il a d\u00fb \u00eatre retir\u00e9 du march\u00e9 de mani\u00e8re pr\u00e9ventive \u00e0 cause d\u2019une grave h\u00e9patotoxicit\u00e9 et est d\u00e9sormais pr\u00e9conis\u00e9 en m\u00e9dicament de second choix sous un contr\u00f4le rigoureux des fonctions h\u00e9patiques. L\u2019inhibiteur de la COMT, l\u2019entacapone, autoris\u00e9 env. un an apr\u00e8s la premi\u00e8re autorisation de tolcapone en 1997, ne pr\u00e9sente aucun effet h\u00e9patotoxique de ce type, mais est moins efficace que le tolcapone [15]. Les deux inhibiteurs de la COMT de la premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration peuvent provoquer des diarrh\u00e9es, qui obligent \u00e0 interrompre le traitement pour 3 \u00e0 5% des patients, ainsi que la coloration des urines en raison de l\u2019effet colorant des m\u00e9tabolites \u00e9vacu\u00e9s dans l\u2019urine de ces deux compos\u00e9s nitro-cat\u00e9chol [14].<\/p>\n\n\n\n

En 2016, un nouvel inhibiteur s\u00e9lectif de la COMT agissant en p\u00e9riph\u00e9rie a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 dans l\u2019UE pour le traitement des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9; il s\u2019agit de l\u2019opicapone. Ce traitement est disponible en Suisse depuis 2020.<\/p>\n\n\n\n

Pharmacologie de l\u2019opicapone<\/h2>\n\n\n\n

L\u2019opicapone est un inhibiteur de la COMT p\u00e9riph\u00e9rique et s\u00e9lectif. En comparaison avec l\u2019entacapone, l\u2019opicapone pr\u00e9sente une forte affinit\u00e9 de liaison \u00e0 l\u2019enzyme et un plus lent taux de dissociation du complexe COMT [16]. Ce dernier point a alors pour cons\u00e9quence une plus longue dur\u00e9e d\u2019action par rapport \u00e0 l\u2019entacapone ou le tolcalpone, avec la possibilit\u00e9 pour l\u2019opicapone d\u2019\u00eatre prescrit en une seule dose quotidienne. Les examens de l\u2019activit\u00e9 de la COMT dans les \u00e9rythrocytes aussi bien chez des patients sains que chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ont mis en \u00e9vidence une r\u00e9duction maximale pouvant atteindre 100% et env. 60% 24 heures apr\u00e8s une seule dose (fig. 3).<\/span> La forte inhibition de l\u2019activit\u00e9 de la COMT par l\u2019opicapone en comparaison avec l\u2019entacapone se traduit aussi par une plus forte r\u00e9duction de la concentration de 3 OMD dans le plasma (fig. 2). <\/span>La biodisponibilit\u00e9 (area under the curve, AUC) d\u2019une seule dose de L-dopa associ\u00e9e \u00e0 un inhibiteur de la d\u00e9carboxylase, peut selon la dose d\u2019opicapone augmenter de 35%.L\u2019opicapone se transforme principalement dans le foie en m\u00e9tabolites inactifs et la d\u00e9t\u00e9rioration se produit \u00e0 env. 70% par l\u2019excr\u00e9tion h\u00e9pato-biliaire via les f\u00e8ces. Les patients qui ont des troubles h\u00e9patiques moyennement prononc\u00e9s (Child-Pugh B) connaissent de nettes augmentations de la concentration d\u2019opicapone et de la biodisponibilit\u00e9 par rapport \u00e0 des patients sains, si bien que des adaptations de dose peuvent \u00eatre n\u00e9cessaires. Aucune donn\u00e9e n\u2019est disponible sur le traitement des patients pr\u00e9sentant de forts troubles h\u00e9patiques (Child-Pugh C) et un recours \u00e0 l\u2019opicapone n\u2019est pas recommand\u00e9 dans ce cas-l\u00e0. En Suisse, la prise d\u2019opicapone n\u2019est g\u00e9n\u00e9ralement pas recommand\u00e9e en cas de troubles des fonctions h\u00e9patiques (Child-Pugh A, B, C) ou d\u2019une cirrhose du foie.<\/p>\n\n\n\n

\u00c9tudes cliniques sur l\u2019efficacit\u00e9 de l\u2019opicapone<\/h2>\n\n\n\n

L\u2019autorisation de l\u2019opicapone pour traiter les fluctuations motrices chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et trait\u00e9s \u00e0 la L-dopa se base sur les preuves d\u2019efficacit\u00e9 de deux grandes \u00e9tudes men\u00e9es en double aveugle de phase III (BIPARK I et II) regroupant un total de plus de 1000 patients [18] (fig. 4). <\/span>Dans l\u2019\u00e9tude BIPARK I, trois doses d\u2019opicapone (5 mg, 25 mg, 50 mg) ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9es avec un plac\u00e9bo et de l\u2019entacapone comme comparatif actif, alors que dans l\u2019\u00e9tude BIPARK II, 25 et 50 mg d\u2019opicapone ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s avec un plac\u00e9bo. Les patients du panel \u00e9taient atteints de la maladie depuis entre 7\u20138 ans en moyenne et dans le contexte des \u00e9tudes, la phase OFF quotidienne \u00e9tait d\u2019env. six heures en moyenne. L\u2019alt\u00e9ration de la phase OFF quotidienne entre le d\u00e9but des \u00e9tudes et la fin de la phase de traitement en double aveugle au bout de 15 semaines est le point d\u2019\u00e9quivalence primaire des deux \u00e9tudes. Des analyses secondaires ont \u00e9tabli la prolongation de la phase ON sur le m\u00eame laps de temps, des modifications dans la proportion de phases OFF et ON, le nombre de r\u00e9pondants de la phase OFF avec une r\u00e9duction d\u2019au moins une heure et des r\u00e9pondants de la phase ON avec une prolongation d\u2019au moins une heure. Des sp\u00e9cialistes et patients ont par ailleurs \u00e9valu\u00e9 le ressenti g\u00e9n\u00e9ral par rapport aux changements impliqu\u00e9s sur l\u2019\u00e9tat des patients atteints de la maladie de Parkinson ainsi que l\u2019indice de qualit\u00e9 de vie (PDQ-39).<\/p>\n\n\n\n

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Les r\u00e9sultats des \u00e9tudes en lien avec le point d\u2019\u00e9quivalence primaire de BIPARK I et BIPARK II sont repr\u00e9sent\u00e9s sur la figure 5.<\/span> La r\u00e9duction moyenne de la phase OFF avec une dose de 50 mg d\u2019opicapone \u00e9tait quasiment de deux heures, et num\u00e9riquement sup\u00e9rieure par rapport \u00e0 un traitement avec de l\u2019entacapone (1,6 h). La comparaison entre l\u2019opicapone et l\u2019entacapone a \u00e9t\u00e9 expos\u00e9e dans BIPARK I uniquement selon le principe de non-inf\u00e9riorit\u00e9, une nette sup\u00e9riorit\u00e9 statistique d\u2019opicapone n\u2019a pu \u00eatre prouv\u00e9e dans le format choisi. L\u2019effet plac\u00e9bo \u00e9tait similaire dans les deux \u00e9tudes (env. une heure) et les changements dans les phases ON \u00e9taient proportionnels \u00e0 la r\u00e9duction des phases OFF dans les deux \u00e9tudes (1,4 et 1,8 heure respectivement pour l\u2019opicapone 50 mg contre 0,8 heure pour le plac\u00e9bo).<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Au terme de la phase de trois mois en double aveugle de BIPARK I et BIPARK II, la poursuite d\u2019un traitement \u00e0 l\u2019opicapone a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e aux patients dans le cadre d\u2019une phase de prolongation d\u2019un an. Dans ce contexte, tous les patients ont ensuite re\u00e7u 25 mg d\u2019opicapone une fois par jour avec la possibilit\u00e9 que la dose soit adapt\u00e9e au cours du traitement. La persistance des effets sur la r\u00e9duction des phases OFF et la prolongation des phases ON pour tous les patients, qui avaient d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s \u00e0 l\u2019opicapone durant la phase en double aveugle, sont les r\u00e9sultats les plus importants de ces \u00e9tudes de prolongation. Dans l\u2019\u00e9tude de prolongation de BIPARK I, une autre am\u00e9lioration statistiquement importante de 40 minutes a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e sur la phase OFF quotidienne absolue apr\u00e8s le changement de l\u2019entacapone en double aveugle vers le traitement d\u2019opicapone 50 mg [22]. Dans une analyse post-hoc de cette \u00e9tude de prolongation, les effets ont \u00e9t\u00e9 plus prononc\u00e9s encore dans un sous-groupe de 122 patients, qui ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s \u00e0 l\u2019opicapone 50 mg jusqu\u2019\u00e0 la fin de l\u2019\u00e9tude, avec une r\u00e9duction des phases OFF d\u2019env. 70 minutes en comparaison avec le traitement \u00e0 l\u2019entacapone en double aveugle et un gain de 53 minutes de phases ON sans lourdes dyskin\u00e9sies (fig. 6). <\/span>Une autre analyse post-hoc a d\u00e9termin\u00e9 la proportion de patients qui, au cours de la phase en double aveugle de BIPARK I et BIPARK II sous opicapone 50 mg, ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9duction des phases quotidiennes OFF ou une prolongation des phases quotidiennes ON d\u2019au moins deux heures du d\u00e9but \u00e0 la fin de l\u2019\u00e9tude (que l\u2019on appelle les \u00absuper-r\u00e9pondants\u00bb). Sur un total de 265 patients dans les deux \u00e9tudes, 100 (soit 37%) ont rempli ce crit\u00e8re (Antonini et al., Poster EAN 2020).<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Tol\u00e9rance de l\u2019opicapone dans les \u00e9tudes cliniques<\/h2>\n\n\n\n

Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents de l\u2019opicapone dans les \u00e9tudes r\u00e9sum\u00e9es ci-dessus sont les dyskin\u00e9sies, qui ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9es dans 16% (BIPARK I) et 24% (BIPARK II) des cas pour le dosage de 50 mg \u2013 contre 4% et 8% respectivement pour les patients ayant re\u00e7u le plac\u00e9bo dans les deux \u00e9tudes (tab. 2). <\/span>Dans les \u00e9tudes BIPARK I et BIPARK II, env. 6% des patients sous opicapone 50 mg ont rapport\u00e9 des probl\u00e8mes de constipation, mais aucun cas de diarrh\u00e9es ou de colorations des urines cliniquement int\u00e9ressant n\u2019a \u00e9t\u00e9 recens\u00e9. De m\u00eame, dans les \u00e9tudes BIPARK I et II (y compris les \u00e9tudes de prolongation), aucune indication n\u2019a \u00e9t\u00e9 r\u00e9v\u00e9l\u00e9e sur une \u00e9ventuelle toxicit\u00e9 h\u00e9patique, et aucune diff\u00e9rence n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre l\u2019opicapone et le plac\u00e9bo sur les effets secondaires provoqu\u00e9s par l\u2019interruption des \u00e9tudes [18,23,24].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Mise en place de l\u2019opicapone dans la pratique clinique<\/h2>\n\n\n\n

La dose quotidienne d\u2019opicapone recommand\u00e9e est de 50 mg et doit \u00eatre prise en une seule fois une heure avant ou apr\u00e8s une dose de L-dopa. Une prise simultan\u00e9e des pr\u00e9parations de L-dopa et d\u2019opicapone peut mener \u00e0 une hausse significative du taux d\u2019absorption de L-dopa, si bien que, d\u2019un point de vue pragmatique, il est recommand\u00e9 de prendre l\u2019opicapone avant d\u2019aller au lit; il est ainsi g\u00e9n\u00e9ralement facile de respecter un d\u00e9lai d\u2019une heure avec la derni\u00e8re dose quotidienne. Un changement de traitement de l\u2019entacapone ou du tolcapone \u00e0 l\u2019opicapone peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 dans les 24 heures sans phase de \u2039washout\u203a, puisque l\u2019inhibiteur de la COMT des deux m\u00e9dicaments a un effet de moins de 24 heures. Alors que certains des effets secondaires limitants de l\u2019entacapone ou du tolcapone (diarrh\u00e9es, coloration des urines ou h\u00e9patotoxicit\u00e9 dans le cas du tolcapone) n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, l\u2019opicapone peut provoquer des effets secondaires dopaminergiques en raison de l\u2019augmentation de la biodisponibilit\u00e9 de la L-dopa. Le plus souvent, c\u2019est l\u2019induction ou le renforcement des dyskin\u00e9sies induites par les m\u00e9dicaments, qui, la plupart du temps, peuvent \u00eatre corrig\u00e9s en r\u00e9duisant la dose quotidienne de L-dopa ou en l\u2019accompagnant de traitements dopaminergiques tels que l\u2019inhibiteur MAO-B ou les agonistes de la dopamine. Pour les patient(e)s qui souffrent de dyskin\u00e9sies fonctionnelles avant de prendre de l\u2019opicapone, une r\u00e9duction de la dose de L-dopa de 20\u201330% peut \u00eatre envisag\u00e9e en m\u00eame temps que le d\u00e9but du traitement. Dans ce cas, un contr\u00f4le \u00e0 court terme (en consultation ou par t\u00e9l\u00e9phone) doit par ailleurs avoir lieu pour v\u00e9rifier si cette r\u00e9duction n\u2019a pas provoqu\u00e9 une d\u00e9gradation de l\u2019\u00e9tat de la maladie de Parkinson, et le cas \u00e9ch\u00e9ant si des modifications doivent \u00eatre entreprises. Un risque augment\u00e9 des effets dopaminergiques ind\u00e9sirables apr\u00e8s avoir ajout\u00e9 l\u2019opicapone existe aussi chez les patient(e)s pr\u00e9sentant un dysfonctionnement cognitif, tout particuli\u00e8rement en cas d\u2019ant\u00e9c\u00e9dents en termes d\u2019hallucinations ou de confusion induites par des m\u00e9dicaments. Dans ce cas aussi, les contr\u00f4les \u00e0 court terme sont n\u00e9cessaires, de m\u00eame que les adaptations \u00e9ventuelles dans la prise du traitement (r\u00e9duction de la dose dopaminergique, ajout de qu\u00e9tiapine ou de clozapine).<\/p>\n\n\n\n

Une \u00e9tude d\u2019observation r\u00e9cente r\u00e9alis\u00e9e sur 495 patient(e)s dans une configuration de pratique clinique a mis en \u00e9vidence un taux total d\u2019interruption de traitement caus\u00e9e par des effets secondaires de 17% dans les trois \u00e0 six premiers mois. Les dyskin\u00e9sies sont apparues dans 11% des cas, mais n\u2019ont \u00e9t\u00e9 une cause d\u2019interruption du traitement que dans 1% des cas [25]. La part de patients qui, trois mois apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement \u00e0 l\u2019opicapone, se sont attribu\u00e9s l\u2019un des trois niveaux d\u2019am\u00e9lioration (de peu \u00e0 beaucoup mieux) sur l\u2019\u00e9chelle d\u2019auto-\u00e9valuation (\u2039Patient Global Impression of Change\u203a, P-GIC) s\u2019\u00e9l\u00e8ve en revanche \u00e0 77% (48% \u00abbeaucoup\u00bb ou \u00abvraiment beaucoup\u00bb mieux).<\/p>\n\n\n\n

R\u00e9sum\u00e9<\/h2>\n\n\n\n

L\u2019ajout d\u2019inhibiteurs de la COMT est une strat\u00e9gie efficace, couverte par de nombreuses \u00e9tudes de grande qualit\u00e9, pour am\u00e9liorer les fluctuations motrices dans le cadre d\u2019un traitement par L-dopa [11]. L\u2019entacapone et l\u2019opicapone font partie dans cette indication des m\u00e9dicaments de premier choix, alors que le tolcapone est cat\u00e9goris\u00e9 comme un recours de second choix en raison de son h\u00e9patotoxicit\u00e9. L\u2019inhibiteur de la COMT pharmacologique est la seule approche th\u00e9rapeutique par m\u00e9dicament contre la maladie de Parkinson. Il modifie imm\u00e9diatement l\u2019un des facteurs pathog\u00e8nes les plus importants dans le d\u00e9veloppement des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 \u2013 la courte demi-vie de la L-dopa. L\u2019administration combin\u00e9e de L-dopa et d\u2019inhibiteurs de la COMT chez les patient(e)s pr\u00e9sentant ces complications motrices appara\u00eet donc comme une approche raisonnable, qui doit \u00eatre mise en place le plus t\u00f4t possible. Pour des raisons th\u00e9oriques, il a m\u00eame \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli qu\u2019une association avec un inhibiteur de la COMT d\u00e8s le d\u00e9but du traitement avec la L-dopa pourrait pr\u00e9venir des complications motrices. Une seule \u00e9tude s\u2019est attel\u00e9e pour l\u2019instant \u00e0 cette question, et a cependant trouv\u00e9 des effets n\u00e9gatifs avec l\u2019apparition plus rapide et plus fr\u00e9quente de dyskin\u00e9sies dans les quatre ans [10].<\/p>\n\n\n\n

Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, le traitement par inhibiteur de la COMT \u00e9tait limit\u00e9 par la toxicit\u00e9 du tr\u00e8s efficace tolcapone, d\u2019une part, et par une efficacit\u00e9 moindre de l\u2019entacapone, d\u2019autre part. Une r\u00e9action d\u2019intol\u00e9rance intestinale avec de lourdes diarrh\u00e9es et une coloration des urines s\u2019ajoute aux caract\u00e9ristiques de ces deux substances. L\u2019opicapone, un traitement tr\u00e8s efficace, vient d\u00e9sormais compl\u00e9ter cette cat\u00e9gorie et pr\u00e9sente quelques avantages: l\u2019effet inhibiteur sur la COMT est nettement plus fort que celui de l\u2019entacapone, ce qui s\u2019est traduit, dans les \u00e9tudes cliniques, par de plus forts effets sur la r\u00e9duction des phases quotidiennes OFF. L\u2019inhibition de la COMT par l\u2019opicapone est relativement longue, ce qui permet une seule prise par jour; des diarrh\u00e9es et des colorations des urines n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans les \u00e9tudes cliniques. Cela devrait stimuler le recours aux inhibiteurs de la COMT dans la gestion des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9, tout en prenant en consid\u00e9ration n\u00e9anmoins qu\u2019un renforcement des effets de la L-dopa peut aussi impliquer des effets secondaires dopaminergiques. Il s\u2019agit en premier lieu de dyskin\u00e9sies, qui peuvent presque toujours \u00eatre contr\u00f4l\u00e9es par une r\u00e9duction de la dose de L-dopa. Les -\u2039effets d\u2019\u00e9conomie\u203a de la L-dopa atteints en ajoutant de puissants inhibiteurs de la COMT peuvent aussi \u00eatre utilis\u00e9s dans la pratique pour \u00e9viter une augmentation de la fr\u00e9quence de la dose de L-dopa.<\/p>\n\n\n\n

L\u2019inhibition de la COMT est une approche raisonnable pour optimiser la prise de la L-dopa chez les patients atteints de la maladie Parkinson et subissant des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9; elle est aussi pertinente et efficace en combinaison avec d\u2019autres types de m\u00e9dicaments (tab. 1).<\/span> Un diagnostic clinique au bon moment des fluctuations ON\/OFF est un pr\u00e9-requis pour mettre en place un traitement en temps voulu, ce qui n\u2019est possible qu\u2019en passant suffisamment de temps \u00e0 interroger le patient, et le cas \u00e9ch\u00e9ant, ses proches ou soignants.<\/p>\n\n\n\n

Take-Home-Messages<\/h2>\n\n\n\n
    \n
  • Plus de la moiti\u00e9 des patients trait\u00e9s avec de la L-dopa pour la maladie de Parkinson d\u00e9veloppent des fluctuations motrices de longue dur\u00e9e (fluctuations ON\/OFF). Les phases OFF sont particuli\u00e8rement d\u00e9sagr\u00e9ables pour les concern\u00e9s \u00e0 cause d\u2019un ensemble de sympt\u00f4mes moteurs et non moteurs; pour autant, dans la pratique, les fluctuations ON\/OFF peuvent facilement ne pas \u00eatre remarqu\u00e9es sans un questionnement cibl\u00e9.<\/li>\n\n\n\n
  • La courte demi-vie de L-dopa conduit \u00e0 des fluctuations de sa concentration dans le sang en fonction de la dose administr\u00e9e, et est un facteur central dans la pathog\u00e9n\u00e8se des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 sous L-dopa.<\/li>\n\n\n\n
  • Les inhibiteurs de la COMT interviennent dans le m\u00e9tabolisme p\u00e9riph\u00e9rique de L-dopa et prolongent ainsi la demi-vie et la biodisponibilit\u00e9. Ce sont donc des m\u00e9dicaments de premier choix pour r\u00e9duire les fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 de L-dopa.<\/li>\n\n\n\n
  • L\u2019opicapone est un nouvel inhibiteur de la COMT p\u00e9riph\u00e9rique efficace avec une dur\u00e9e d\u2019action plus longue et la possibilit\u00e9 de prendre une seule dose par jour. L\u2019efficacit\u00e9 de l\u2019inhibiteur de la COMT est plus importante que \u00adcelle de l\u2019entacapone et des \u00e9tudes cliniques ont mis en \u00e9vidence de plus grandes r\u00e9ductions des phases OFF quotidiennes.<\/li>\n\n\n\n
  • L\u2019opicapone pr\u00e9sente des avantages par rapport aux inhibiteurs de la COMT pr\u00e9c\u00e9dents, notamment parce qu\u2019aucune diarrh\u00e9e ou coloration des urines n\u2019y a \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9e. Une augmentation possible des dyskin\u00e9sies induites par la L-dopa est l\u2019effet secondaire le plus important de l\u2019opicapone, si bien que des r\u00e9ductions de la dose de L-dopa peuvent s\u2019av\u00e9rer n\u00e9cessaires.<\/li>\n\n\n\n
  • L\u2019ajout d\u2019inhibiteurs de la COMT est une mesure pharmacologique rationnelle et \u00e9vidente pour optimiser la pharmacocin\u00e9tique de la L-dopa lors de l\u2019apparition de fluctuations d\u2019efficacit\u00e9.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n
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      Au fil du temps, les effets du traitement de la maladie de Parkinson par la L-Dopa peuvent fluctuer. Ensuite, le traitement de la dyskin\u00e9sie et des fluctuations motrices induites par…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":16396,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"0","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Maladie de Parkinson","footnotes":""},"category":[11527,11531,22616,11383,11549],"tags":[28352,11999,15153,12355],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-16406","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue","category-formation-continue-cme","category-neurologie-fr","category-rx-fr","tag-fluctuations-des-effets","tag-formation-continue-cme","tag-inhibiteurs-de-la-comt","tag-maladie-de-parkinson","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-22 09:26:55","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":322223,"slug":"posto-degli-inibitori-della-comt-nella-terapia-del-parkinson","post_title":"Posto degli inibitori della COMT nella terapia del Parkinson","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/posto-degli-inibitori-della-comt-nella-terapia-del-parkinson\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":322225,"slug":"lugar-dos-inibidores-de-comt-na-terapia-de-parkinson","post_title":"Lugar dos inibidores de COMT na terapia de Parkinson","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/lugar-dos-inibidores-de-comt-na-terapia-de-parkinson\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":322227,"slug":"lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson","post_title":"Lugar de los inhibidores de la COMT en la terapia del Parkinson","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/lugar-de-los-inhibidores-de-la-comt-en-la-terapia-del-parkinson\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16406","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=16406"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16406\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":350897,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/16406\/revisions\/350897"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/16396"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=16406"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=16406"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=16406"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=16406"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}