{"id":17441,"date":"2021-09-02T01:00:00","date_gmt":"2021-09-01T23:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/127.0.0.1\/mig\/le-role-de-la-cytokine-cle-il-13\/"},"modified":"2023-02-09T10:32:37","modified_gmt":"2023-02-09T09:32:37","slug":"le-role-de-la-cytokine-cle-il-13","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-role-de-la-cytokine-cle-il-13\/","title":{"rendered":"Le r\u00f4le de la cytokine cl\u00e9 IL-13"},"content":{"rendered":"\n

La r\u00e9ponse Th2 de la dermatite atopique est fortement contr\u00f4l\u00e9e par l\u2019IL-13, qui active le r\u00e9cepteur de type II en se liant \u00e0 la cha\u00eene IL-13R\u03b1. L\u2019IL-13 est exprim\u00e9e \u00e0 des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s que l\u2019IL-4 dans les l\u00e9sions cutan\u00e9es des patients atteints de dermatite atopique et ses effets directs sur la peau sont de mieux en mieux compris. En ciblant sp\u00e9cifiquement ces pathom\u00e9canismes, nous nous rapprochons de l\u2019objectif d\u2019une m\u00e9decine de pr\u00e9cision individualis\u00e9e.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

La dermatologie, comme la peau elle-m\u00eame, est en constante \u00e9volution. Comme partout ailleurs en m\u00e9decine, notre compr\u00e9hension des processus pathophysiologiques de base s\u2019est consid\u00e9rablement \u00e9largie et nous apprenons chaque jour. Pendant longtemps, le seul traitement de la dermatite atopique consistait principalement en l\u2019utilisation de st\u00e9ro\u00efdes tr\u00e8s puissants, compl\u00e9t\u00e9s tout au plus par des inhibiteurs topiques de la calcineurine, une phototh\u00e9rapie et, dans les formes s\u00e9v\u00e8res, des immunosuppresseurs tels que la ciclosporine A. Cette approche peut maintenant \u00eatre de plus en plus \u00e9tendue gr\u00e2ce \u00e0 notre compr\u00e9hension plus d\u00e9taill\u00e9e de la pathologie sous-jacente et \u00e0 une utilisation beaucoup plus cibl\u00e9e des produits pharmaceutiques [1].<\/p>\n\n\n\n

La dermatite atopique, comme la pelade ou l\u2019asthme bronchique, est une maladie dominante de type 2 caus\u00e9e par des interactions complexes entre la g\u00e9n\u00e9tique et l\u2019environnement. N\u00e9anmoins, des points communs entre des ph\u00e9notypes cliniquement tr\u00e8s diff\u00e9rents peuvent \u00eatre identifi\u00e9s. Certaines interleukines et leurs r\u00e9cepteurs, ainsi que les voies de signalisation en aval, se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s d\u2019une importance capitale.<\/p>\n\n\n\n

L\u2019origine de la r\u00e9ponse immunitaire T2 r\u00e9side probablement dans la protection contre les infections parasitaires. Outre les cellules T auxiliaires classiques de type 2 (cellules Th2), les sources des cytokines essentielles IL-4, IL-13 et IL-5 comprennent les cellules lympho\u00efdes inn\u00e9es de type 2 (ILC-2), les mastocytes et les basophiles. IL-5 joue \u00e9galement un r\u00f4le cl\u00e9 dans la maturation et le recrutement des \u00e9osinophiles dans la plupart des tissus, o\u00f9 ils agissent comme cellules effectrices des r\u00e9actions allergiques [2].<\/p>\n\n\n\n

Mode d\u2019action mol\u00e9culaire<\/h2>\n\n\n\n

L\u2019IL-4 et l\u2019IL-13 se lient \u00e0 des r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques. Les r\u00e9cepteurs de type I sont principalement exprim\u00e9s dans les ganglions lymphatiques et jouent un r\u00f4le dans la r\u00e9ponse immunitaire humorale, tandis que les r\u00e9cepteurs de type II m\u00e9dient la r\u00e9ponse immunitaire dans les tissus p\u00e9riph\u00e9riques et donc dans la peau. L\u2019IL-4 peut activer les deux r\u00e9cepteurs, alors que l\u2019IL-13 n\u2019active que le r\u00e9cepteur de type II [3]. L\u2019IL-13 et l\u2019IL-4 se lient toutes deux au r\u00e9cepteur dit de type II, compos\u00e9 de la sous-unit\u00e9 IL-4R\u03b1<\/span> et de la sous-unit\u00e9 IL-13R\u03b1<\/span>1. Dans ce processus, les deux cytokines sont en comp\u00e9tition pour se lier au r\u00e9cepteur de type II \u2013 par cons\u00e9quent, le rapport IL-4\/IL-13 pr\u00e9sent d\u00e9termine laquelle des deux cytokines contr\u00f4le la r\u00e9ponse inflammatoire [4] (Fig. 1). <\/span>En outre, l\u2019IL-13 se lie au r\u00e9cepteur IL-13R\u03b1<\/span>2, mais son r\u00f4le n\u2019est pas encore totalement compris [5]. La r\u00e9ponse Th2 de la dermatite atopique n\u2019est probablement pas contr\u00f4l\u00e9e de mani\u00e8re pr\u00e9dominante par l\u2019IL-4, comme on le pensait auparavant, mais plut\u00f4t principalement par l\u2019IL-13 via le r\u00e9cepteur de type II [6\u20138].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Expression et \u00e9volution de la maladie impliquant l\u2019IL-13<\/h2>\n\n\n\n

Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 que l\u2019IL-13 est davantage exprim\u00e9e que l\u2019IL-4 dans les l\u00e9sions cutan\u00e9es des patients atteints de dermatite atopique. Le niveau d\u2019expression de l\u2019ARNm de l\u2019IL-13 est corr\u00e9l\u00e9 positivement avec l\u2019indice de s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 (SCORAD, SCORing Atopic Dermatitis) <\/em>[9\u201311] (Fig. 2).<\/span><\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Cascade de signalisation intracellulaire<\/h2>\n\n\n\n

Cibler les voies de signalisation impliqu\u00e9es dans la maladie est l\u2019objectif de la m\u00e9decine de pr\u00e9cision (voir section ci-dessous). La liaison de l\u2019IL-13 et de l\u2019IL-4 \u00e0 leurs r\u00e9cepteurs active des kinases en aval qui se phosphorylent mutuellement. Au r\u00e9cepteur de type II, l\u2019IL-4 se lie via la cha\u00eene IL-4R\u03b1<\/span> et l\u2019IL-13 se lie via la cha\u00eene IL-13R\u03b1<\/span> et active la Janus kinase (JAK) 1 et la tyrosine kinase 2 (TYK2). La liaison de l\u2019IL-4 au r\u00e9cepteur de type I active JAK1 et JAK3 [4]. L\u2019IL-5, qui est important pour le recrutement des \u00e9osinophiles en tant que cellules effectrices importantes dans les allergies, active \u00e9galement JAK2 [12]. La phosphorylation des JAK respectifs active le facteur de transcription STAT6 (Signal transducer and activator of transcription 6), qui d\u00e9clenche l\u2019expression g\u00e9n\u00e9tique dans le noyau cellulaire. Les JAK \u00e9tant impliqu\u00e9s dans diverses cascades de signalisation via diff\u00e9rents types de r\u00e9cepteurs, leur blocage par des inhibiteurs de JAK (JAKis) constitue une autre approche th\u00e9rapeutique possible et efficace, mais moins sp\u00e9cifique [13].<\/p>\n\n\n\n

Effets de la surexpression de l\u2019IL-13 sur la peau<\/h2>\n\n\n\n

Dans la dermatite atopique, l\u2019IL-13 est de plus en plus produite par les mastocytes, les Th2, les ILC-2 et les cellules basophiles. Les k\u00e9ratinocytes s\u00e9cr\u00e8tent ce que l\u2019on appelle des alarmines (TSLP, IL-33, IL-25) et stimulent ainsi les cellules ILC-2 \u00e0 s\u00e9cr\u00e9ter IL-13 et IL-5. Dans le m\u00eame temps, cela r\u00e9duit la s\u00e9cr\u00e9tion de peptides et de lipides antimicrobiens, ce qui rend la barri\u00e8re cutan\u00e9e plus perm\u00e9able et entra\u00eene une sensibilit\u00e9 accrue \u00e0 S. aureus <\/em>et une inflammation cutan\u00e9e. La surproduction d\u2019IL-13 alerte \u00e9galement le syst\u00e8me immunitaire, provoquant une production accrue d\u2019\u00e9osinophiles et de cellules Th2 et d\u00e9clenchant une inflammation des tissus m\u00e9di\u00e9e par les cytokines (Fig. 3) <\/span>[7]. D\u2019autres cytokines telles que l\u2019IL-10, l\u2019IL-22 et l\u2019IL-31 sont \u00e9galement impliqu\u00e9es [8].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

L\u2019augmentation des d\u00e9mangeaisons est due \u00e0 la stimulation r\u00e9p\u00e9t\u00e9e des neurones sensoriels cutan\u00e9s, qui lib\u00e8rent davantage d\u2019IL-4 et d\u2019IL-13 [7]. Une autre cytokine \u00e0 fort potentiel pruritog\u00e8ne est l\u2019IL-31 [15,16]. La lib\u00e9ration de ces substances entra\u00eene un cycle d\u00e9mangeaisons-grattage qui augmente encore la perm\u00e9abilit\u00e9 de la barri\u00e8re cutan\u00e9e. La boucle de r\u00e9troaction ainsi d\u00e9clench\u00e9e fait que les k\u00e9ratinocytes se mettent \u00e0 nouveau en alerte et produisent davantage d\u2019alarmines cutan\u00e9es, qui stimulent \u00e0 nouveau les cellules ILC-2 pour qu\u2019elles produisent encore plus d\u2019IL-13. \u00c0 travers ce cycle, la cascade de signalisation est \u00e0 nouveau initi\u00e9e et l\u2019\u00e9tat de la maladie s\u2019aggrave. En outre, les fibroblastes sont stimul\u00e9s pour se reproduire via l\u2019IL-13; la production de collag\u00e8ne est augment\u00e9e, ce qui peut entra\u00eener un \u00e9paississement de la peau et une fibrose cutan\u00e9e suppl\u00e9mentaire. \u00c0 plus long terme, cela conduit \u00e0 une lich\u00e9nification chronique de la peau [5,17\u201322].<\/p>\n\n\n\n

Strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques<\/h2>\n\n\n\n

La dermatite atopique est une maladie fortement contr\u00f4l\u00e9e par l\u2019IL-13. Les strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques suivantes visant \u00e0 inhiber l\u2019activit\u00e9 biologique sont possibles [7]:<\/p>\n\n\n\n

    \n
  • petites mol\u00e9cules qui influencent l\u2019interaction entre l\u2019IL-13 et le r\u00e9cepteur: Modulateurs d\u2019interaction prot\u00e9ine-prot\u00e9ine (MIPP).<\/li>\n\n\n\n
  • petites mol\u00e9cules qui influencent les voies de signalisation intracellulaires en aval (inhibiteurs de kinases, JAKis).<\/li>\n\n\n\n
  • les produits biologiques qui inhibent la signalisation via l\u2019IL-13, par exemple en bloquant sa liaison au r\u00e9cepteur.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

    Les PPIM font actuellement l\u2019objet de recherches; ils sont con\u00e7us \u00e0 l\u2019aide de biblioth\u00e8ques mol\u00e9culaires et de simulations dynamiques. Cette approche in silico<\/em> permet de d\u00e9velopper de nouveaux m\u00e9dicaments ciblant des interleukines sp\u00e9cifiques et leurs r\u00e9cepteurs [7,23].<\/p>\n\n\n\n

    Des JAKis de s\u00e9lectivit\u00e9 diff\u00e9rente sont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9s dans le traitement de la polyarthrite rhumato\u00efde. Des applications orales et topiques sont possibles pour le traitement de la dermatite atopique, et le d\u00e9but de l\u2019action est tr\u00e8s rapide. En raison de leur mode d\u2019action, les JAKis inhibent partiellement plusieurs cytokines, par exemple l\u2019IL4, l\u2019IL-5, l\u2019IL-31 et d\u2019autres cytokines en plus de l\u2019IL-13 \u2013 contrairement aux produits biologiques, qui n\u2019inhibent presque compl\u00e8tement que certaines cytokines. Les JAKis de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration inhibent principalement JAK1 et JAK2 (ruxolitinib et baricitinib)<\/em> ou tous les JAK dans une mesure similaire (pan-JAKis delgocitinib, tofacitinib, peficitinib, oclacitinib)<\/em> [13,24\u201327]. Le baricitinib<\/em> est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 en Suisse pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie d\u2019Alzheimer mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re [28]. L\u2019oclacitinib<\/em> poss\u00e8de une autorisation de mise sur le march\u00e9 v\u00e9t\u00e9rinaire pour le traitement de la DA chez le chien [29]. La deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration de JAKis est un peu plus s\u00e9lective et agit principalement, mais pas exclusivement, sur JAK1 (abrocitinib, filgotinib, upadacitinib, itacitinib)<\/em> ou TYK2 (BMS-986165)<\/em> [25\u201327]. Les profils de s\u00e9curit\u00e9 et de tol\u00e9rance des diff\u00e9rents JAKis diff\u00e8rent selon la forme gal\u00e9nique et la mol\u00e9cule. Dans l\u2019ensemble, les infections des voies respiratoires sup\u00e9rieures sont observ\u00e9es comme l\u2019effet secondaire le plus fr\u00e9quent; en outre, une augmentation de la cr\u00e9atine phosphokinase et des transaminases h\u00e9patiques peut \u00eatre mesur\u00e9e. En outre, un risque accru de survenue de l\u2019herp\u00e8s zoster est un effet secondaire possible [25,28].<\/p>\n\n\n\n

    Un produit biologique de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration pour le traitement de la dermatite atopique est le dupilumab, un anticorps monoclonal administr\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e qui se lie \u00e0 la sous-unit\u00e9 IL-4R\u03b1 des r\u00e9cepteurs de type I et de type II. Ainsi, l\u2019effet de signalisation m\u00e9di\u00e9 par l\u2019IL-4 et l\u2019IL-13 est emp\u00each\u00e9 par les r\u00e9cepteurs de type I et II. Le dupilumab est autoris\u00e9 pour le traitement des patients atteints de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re en Suisse depuis 2019 [30]. Il pr\u00e9sente une tr\u00e8s bonne efficacit\u00e9 et un profil de tol\u00e9rance favorable. Outre la dermatite atopique, il peut \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9 pour diverses autres pathologies telles que les formes s\u00e9v\u00e8res d\u2019asthme bronchique et la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. Il faut noter que l\u2019apparition d\u2019une \u00e9osinophilie transitoire et l\u2019augmentation de la fr\u00e9quence des conjonctivites sont les sympt\u00f4mes concomitants les plus fr\u00e9quents; les autres effets secondaires ou les modifications des param\u00e8tres de laboratoire sont tr\u00e8s rares [2,31\u201333].<\/p>\n\n\n\n

    M\u00e9decine de pr\u00e9cision par l\u2019inhibition s\u00e9lective de l\u2019IL-13<\/h2>\n\n\n\n

    Le blocage cibl\u00e9 et sp\u00e9cifique des voies de signalisation mol\u00e9culaires est l\u2019objectif de la m\u00e9decine de pr\u00e9cision. Le d\u00e9veloppement des PPIMs va probablement montrer la voie de l\u2019avenir dans ce domaine. Les produits biologiques lebrikizumab et tralokinumab ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s pour inhiber sp\u00e9cifiquement l\u2019IL-13, et tous deux ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s dans la dermatite atopique [34]. Le lebrikizumab inhibe s\u00e9lectivement la formation des complexes de signalisation des r\u00e9cepteurs h\u00e9t\u00e9rodim\u00e9riques de l\u2019IL-13R\u03b1<\/span>1 et de l\u2019IL-4R\u03b1<\/span> [35]. Les \u00e9tudes de phase IIb ont montr\u00e9 des effets rapides et dose-d\u00e9pendants sur divers param\u00e8tres cliniques de la dermatite atopique [36]. Le tralokinumab<\/em> est un anticorps monoclonal IgG4 enti\u00e8rement humain qui se lie avec une tr\u00e8s grande affinit\u00e9 \u00e0 l\u2019IL-13. L\u2019\u00e9pitope chevauche le site de liaison des r\u00e9cepteurs IL-13R\u03b1<\/span>, emp\u00eachant l\u2019IL-13 de se lier \u00e0 la fois \u00e0 IL-13R\u03b1<\/span>1 et IL-13R\u03b1<\/span>2 [37]. Ainsi, un facteur important de la pathogen\u00e8se de la dermatite atopique est \u00e9limin\u00e9 de mani\u00e8re s\u00e9lective.<\/p>\n\n\n\n

    Il a \u00e9t\u00e9 postul\u00e9 que cette strat\u00e9gie pourrait \u00eatre plus efficace que le seul blocage de la liaison IL-13R\u03b1<\/span>1 [9]. Dans les essais cliniques men\u00e9s chez des patients atteints de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re, le tralokinumab en association avec des st\u00e9ro\u00efdes a entra\u00een\u00e9 une am\u00e9lioration rapide et durable des sympt\u00f4mes de la DA pendant au moins 52 semaines. L\u2019EASI, l\u2019indice SCORAD, l\u2019indice de qualit\u00e9 de vie dermatologique (DLQI) et l\u2019\u00e9chelle d\u2019\u00e9valuation num\u00e9rique du prurit ont montr\u00e9 des valeurs significativement meilleures par rapport au groupe placebo [2,38\u201340]. En outre, un bon profil de tol\u00e9rance et de s\u00e9curit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9, avec \u00e9galement une \u00e9osinophilie mesurable transitoirement et une incidence l\u00e9g\u00e8rement accrue de conjonctivite, avec une r\u00e9duction simultan\u00e9e des infections cutan\u00e9es par rapport au groupe t\u00e9moin [7,39,40].<\/p>\n\n\n\n

    Aper\u00e7u<\/h2>\n\n\n\n

    La dermatite atopique se caract\u00e9rise par un large \u00e9ventail de ph\u00e9notypes cliniques. Nous reconnaissons de plus en plus que des m\u00e9canismes basaux, g\u00e9n\u00e9tiques et immunopathog\u00e9niques complexes sous-tendent cette maladie. L\u2019absence d\u2019un facteur unique et explicatif complique la r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique et n\u00e9cessite une th\u00e9rapie individualis\u00e9e. Le traitement sur mesure est le d\u00e9fi et l\u2019objectif de la m\u00e9decine centr\u00e9e sur le patient. L\u2019IL-13 est exprim\u00e9e \u00e0 des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s que l\u2019IL-4 dans les l\u00e9sions cutan\u00e9es des patients atteints de dermatite atopique et ses effets directs sur la peau sont de mieux en mieux compris. Plus nous parviendrons \u00e0 agir sp\u00e9cifiquement sur ces pathom\u00e9canismes, plus nous nous rapprocherons de l\u2019objectif d\u2019une m\u00e9decine de pr\u00e9cision individualis\u00e9e dans la dermatite atopique \u00e9galement.<\/p>\n\n\n\n

    Messages cl\u00e9s<\/h2>\n\n\n\n
      \n
    • Les sources des cytokines IL-4, IL-13, IL-5 sont les cellules Th2 et les cellules ILC-2, les mastocytes et les basophiles.<\/li>\n\n\n\n
    • L\u2019IL-4 se lie aux r\u00e9cepteurs de type I et de type II.<\/li>\n\n\n\n
    • L\u2019IL-13 ne se lie qu\u2019aux r\u00e9cepteurs de type II pr\u00e9sents dans la peau.<\/li>\n\n\n\n
    • La r\u00e9ponse Th2 de la dermatite atopique est fortement contr\u00f4l\u00e9e par l\u2019IL-13, qui active le r\u00e9cepteur de type II en se liant \u00e0 la cha\u00eene IL-13R\u03b1.<\/li>\n\n\n\n
    • L\u2019IL-13 est exprim\u00e9e \u00e0 un niveau plus \u00e9lev\u00e9 que l\u2019IL4 chez les patients atteints de dermatite atopique et est en corr\u00e9lation avec la gravit\u00e9 de la maladie.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

      \"\"<\/h2>\n\n\n\n

      Litt\u00e9rature:<\/p>\n\n\n\n

        \n
      1. Siegels D, Heratizadeh A, Abraham S, European Academy of Allergy, Clinical Immunology Atopic Dermatitis Guideline group, et al.: European Academy of Allergy, Clinical Immunology Atopic Dermatitis Guideline group. Sys\u00adte\u00admic treatments in the management of atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2021;76: 1053\u20131076.<\/li>\n\n\n\n
      2. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, et al.: Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15: 35\u201350.<\/li>\n\n\n\n
      3. Mueller TD, Zhang JL, Sebald W, Duschl A: Structure, binding, and antagonists in the IL-4\/IL-13 receptor system. Biochim Biophys Acta. 2002;1592(3): 237\u2013250.<\/li>\n\n\n\n
      4. McCormick SM, Heller NM: Commentary: IL-4 and IL-13 receptors and signaling. Cytokine. 2015; 75: 38\u201350.<\/li>\n\n\n\n
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