{"id":18236,"date":"2021-12-20T12:00:00","date_gmt":"2021-12-20T11:00:00","guid":{"rendered":"http:\/\/127.0.0.1\/mig\/agonistes-partiels-de-la-dopamine-d2-pharmacologie-et-signification-clinique\/"},"modified":"2023-01-12T13:45:37","modified_gmt":"2023-01-12T12:45:37","slug":"agonistes-partiels-de-la-dopamine-d2-pharmacologie-et-signification-clinique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/agonistes-partiels-de-la-dopamine-d2-pharmacologie-et-signification-clinique\/","title":{"rendered":"Agonistes partiels de la dopamine D2: Pharmacologie et signification clinique"},"content":{"rendered":"\n

La schizophr\u00e9nie est due, entre autres, \u00e0 un d\u00e9r\u00e8glement dopaminergique. Tous les antipsychotiques approuv\u00e9s pour leur traitement sont des antagonistes des r\u00e9cepteurs dopaminergiques, en particulier des r\u00e9cepteurs D2 et D3. Les trois agonistes partiels de la dopamine D2 aripiprazole, brexpiprazole et cariprazine sont des antipsychotiques significativement meilleurs que le placebo dans le traitement m\u00e9dicamenteux des troubles schizophr\u00e9niques.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

Le m\u00e9canisme d\u2019action des antipsychotiques actuellement introduits soutient l\u2019hypoth\u00e8se neurobiologique selon laquelle la schizophr\u00e9nie est caract\u00e9ris\u00e9e, entre autres, par un d\u00e9r\u00e8glement dopaminergique [1]. Tous les antipsychotiques approuv\u00e9s pour leur traitement sont des antagonistes des r\u00e9cepteurs de la dopamine, en particulier des r\u00e9cepteurs D2 et D3. Au cours des 20 derni\u00e8res ann\u00e9es, trois nouveaux antipsychotiques ont \u00e9t\u00e9 introduits en Suisse pour le traitement de la schizophr\u00e9nie; ils appartiennent au groupe des agonistes partiels des r\u00e9cepteurs dopaminergiques D2: aripiprazole, brexpiprazole et cariprazine. Leurs propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques et cliniques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites en d\u00e9tail par Eich et Gertsch dans cette revue en 2019 [2]. Le pr\u00e9sent article vise \u00e0 mettre \u00e0 jour la litt\u00e9rature publi\u00e9e depuis lors, mais aussi \u00e0 pr\u00e9senter certains sujets de mani\u00e8re plus approfondie, en mettant l\u2019accent sur le brexpiprazole. Cependant, les recommandations de traitement et les examens r\u00e9cents [3\u20135] montrent \u00e9galement que les donn\u00e9es relatives aux nouveaux repr\u00e9sentants de ce groupe de m\u00e9dicaments, le brexpiprazole et la cariprazine, sont encore rares par rapport \u00e0 celles de l\u2019aripiprazole, qui est disponible depuis pr\u00e8s de 20 ans. Il est particuli\u00e8rement frappant de constater que les comparaisons directes entre ces trois antipsychotiques sont extr\u00eamement rares, tant au niveau de leur efficacit\u00e9 clinique que de leur profil d\u2019effets secondaires (tol\u00e9rance, s\u00e9curit\u00e9) [6].<\/p>\n\n\n\n

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Hypoth\u00e8ses neurobiologiques de la schizophr\u00e9nie: Aspects pharmacologiques<\/h2>\n\n\n\n

Une hypoth\u00e8se neurobiologique de la schizophr\u00e9nie est bas\u00e9e sur l\u2019hypoth\u00e8se que le thalamus ne remplit plus son r\u00f4le d\u2019organe de filtrage des stimuli externes (fig. 1)<\/span> [7]. Les informations sensorielles sont conduites des noyaux thalamiques aux neurones pyramidaux du cortex limbique et du n\u00e9ocortex par des aff\u00e9rences stimulantes glutamatergiques. Une r\u00e9ponse excessive des neurones pyramidaux pourrait \u00eatre le m\u00e9canisme responsable de la psychose, ce qui correspond \u00e0 l\u2019hyper-stimulation observ\u00e9e chez les patients schizophr\u00e8nes. Diff\u00e9rents noyaux sous-corticaux facilitent la r\u00e9ponse des neurones. Le dysfonctionnement de divers neurotransmetteurs tels que le glutamate, la dopamine (DA), le GABA, la s\u00e9rotonine (5-HT) et la noradr\u00e9naline est postul\u00e9 en relation avec l\u2019\u00e9thiopathog\u00e9nie de la schizophr\u00e9nie [7,8]. Il est possible que le syst\u00e8me glutamatergique soit principalement affect\u00e9, mais les m\u00e9dicaments qui inhibent s\u00e9lectivement la neurotransmission glutamatergique et qui se sont av\u00e9r\u00e9s utiles dans le traitement de la psychose sont encore en phase de d\u00e9veloppement [9]. Or, tous les antipsychotiques actuellement disponibles ont un m\u00e9canisme dopaminergique mais pas tous un m\u00e9canisme s\u00e9rotoninergique. La DA de l\u2019aire tegmentale ventrale active les r\u00e9cepteurs D1 et D2, qui augmentent la r\u00e9ponse neuronale au glutamate. La s\u00e9rotonine provenant du noyau du raph\u00e9 dorsal active les r\u00e9cepteurs 5-HT2A, ce qui facilite la lib\u00e9ration de glutamate par les terminaux nerveux. Indirectement, l\u2019activit\u00e9 glutamatergique peut \u00eatre r\u00e9duite via un effet sur la 5-HT et la DA. Les antipsychotiques inhibent g\u00e9n\u00e9ralement l\u2019effet stimulant de la DA et de la 5-HT, y compris celui de la DA de la substantia nigra dans les ganglions de la base, et ils provoquent ainsi des troubles moteurs (fig. 2).<\/span> Pour pr\u00e9ciser le r\u00f4le des diff\u00e9rentes r\u00e9gions anantomiques, il existe d\u00e9sormais des preuves d\u2019une activit\u00e9 dopaminergique accrue dans la zone m\u00e9solimbique. Il serait responsable de la symptomatologie positive ou psychotique telle que les hallucinations et les d\u00e9lires, tandis qu\u2019une activit\u00e9 r\u00e9duite dans le syst\u00e8me m\u00e9socortical avec des projections vers le cortex frontal correspondrait \u00e0 une neurotransmission hypodopaminergique. Elle serait responsable de sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs tels que l\u2019apathie, l\u2019anh\u00e9donie, le retrait social et le manque de r\u00e9flexion (fig. 2)<\/span> [10].<\/p>\n\n\n\n

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Ce bref aper\u00e7u n\u00e9glige la discussion sur le r\u00f4le des r\u00e9cepteurs D1, D3, 5-HT1a et 5-HT2 et leur pharmacologie [11]. Il est maintenant frappant de constater que la cariprazine a une affinit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9e pour les r\u00e9cepteurs D3 que l\u2019aripiprazole et le brexpiprazole [12,13]. La cariprazine a une affinit\u00e9 pour les r\u00e9cepteurs D3 qui est 10 fois plus \u00e9lev\u00e9e que pour les r\u00e9cepteurs D2. Il existe maintenant une hypoth\u00e8se, bas\u00e9e sur des mod\u00e8les animaux, selon laquelle les antagonistes des r\u00e9cepteurs D3 influencent favorablement les troubles cognitifs en augmentant la transmission dopaminergique dans le cortex pr\u00e9frontal. En termes de m\u00e9canisme, la cariprazine, par exemple, annule une d\u00e9ficience d\u00e9clench\u00e9e par la ph\u00e9nycyclidine (PCP), un antagoniste des r\u00e9cepteurs NMDA du glutamate. Cependant, l\u2019antagonisme D3 seul n\u2019est pas suffisant pour obtenir un effet antipsychotique. D\u2019autre part, il est rappel\u00e9 que certains antipsychotiques tels que la lurasidone, l\u2019amisulpride, le brexpiprazole et, dans une moindre mesure, l\u2019aripiprazole sont de puissants antagonistes des r\u00e9cepteurs 5-HT7 par rapport \u00e0 d\u2019autres antipsychotiques dont la cariprazine, m\u00e9canisme qui expliquerait \u00e9galement les effets b\u00e9n\u00e9fiques sur les troubles cognitifs [5,14,15].<\/p>\n\n\n\n

Pharmacologie des agonistes partiels des r\u00e9cepteurs dopaminergiques D2<\/h2>\n\n\n\n

Or, alors que la plupart des antipsychotiques sont des antagonistes purs de la dopamine, les agonistes D2 partiels ont dans une certaine mesure la propri\u00e9t\u00e9 d\u2019agir comme des agonistes lorsque l\u2019activit\u00e9 dopaminergique est faible, comme on pense qu\u2019elle l\u2019est dans le syst\u00e8me m\u00e9socortical dans la schizophr\u00e9nie, et comme des antagonistes lorsque l\u2019activit\u00e9 dopaminergique est \u00e9lev\u00e9e, comme elle l\u2019est dans le syst\u00e8me m\u00e9solimbique [10]. C\u2019est pourquoi certains auteurs qualifient l\u2019effet de ces m\u00e9dicaments de \u00abstabilisateurs du syst\u00e8me dopaminergique\u00bb (DSS), peut-\u00eatre dans le sens d\u2019une strat\u00e9gie marketing [16].<\/p>\n\n\n\n

Figure 3<\/span> illustre les diff\u00e9rences entre les antagonistes et les agonistes partiels. La dopamine elle-m\u00eame est un agoniste, l\u2019antipsychotique classique halop\u00e9ridol est un antagoniste sans aucun effet agoniste sur les r\u00e9cepteurs de la dopamine, tandis que l\u2019aripiprazole a un effet agoniste sur ces r\u00e9cepteurs en l\u2019absence ou \u00e0 faible concentration de dopamine jusqu\u2019\u00e0 un maximum de 25%. En pr\u00e9sence de dopamine, l\u2019halop\u00e9ridol a \u00e9galement un effet purement antagoniste gr\u00e2ce \u00e0 sa plus forte affinit\u00e9 pour ces r\u00e9cepteurs, tandis que l\u2019activit\u00e9 de l\u2019aripiprazole est antagoniste avec une inhibition maximale de 75%. Le brexpiprazole et la cariprazine ont un effet similaire \u00e0 celui de l\u2019aripiprazole. Comme mentionn\u00e9 ci-dessus, la cariprazine se distingue des deux autres antipsychotiques apparent\u00e9s par son affinit\u00e9 particuli\u00e8rement prononc\u00e9e pour les r\u00e9cepteurs D3 et son activit\u00e9 agoniste partielle au niveau de ce r\u00e9cepteur, ce qui pourrait \u00e9galement expliquer un effet sur les sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs et les troubles cognitifs.<\/p>\n\n\n\n

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L\u2019hypoth\u00e8se de la noradr\u00e9naline dans la schizophr\u00e9nie: Aspects pharmacologiques<\/h2>\n\n\n\n

Bien que l\u2019aripiprazole, le brexpiprazole et la cariprazine partagent la propri\u00e9t\u00e9 d\u2019\u00eatre des agonistes D2 partiels, leur effet sur le syst\u00e8me noradr\u00e9nergique est diff\u00e9rent. La premi\u00e8re question est de savoir s\u2019il existe des preuves de son dysfonctionnement dans les troubles schizophr\u00e9niques et si l\u2019effet th\u00e9rapeutique des antipsychotiques peut s\u2019expliquer par ce syst\u00e8me de neurotransmetteurs. On suppose que l\u2019hyperactivit\u00e9 du syst\u00e8me noradr\u00e9nergique plut\u00f4t que celle du syst\u00e8me dopaminergique joue un r\u00f4le dans le d\u00e9veloppement des sympt\u00f4mes positifs, tandis que l\u2019hypoactivit\u00e9 du syst\u00e8me noradr\u00e9nergique est d\u00e9terminante pour les sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs [17]. R\u00e9cemment, un groupe d\u2019auteurs a formul\u00e9 de mani\u00e8re extensive l\u2019hypoth\u00e8se selon laquelle la ph\u00e9nom\u00e9nologie de la schizophr\u00e9nie, en particulier les sympt\u00f4mes cognitifs, s\u2019explique par une interaction anormale entre la susceptibilit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique et le dysfonctionnement noradr\u00e9nergique induit par le stress du locus coeruleus (un noyau de neurones noradr\u00e9nergiques) [18]. La recherche actuelle sur la schizophr\u00e9nie est effectivement ax\u00e9e sur les aspects de la g\u00e9n\u00e9tique \u2013 du d\u00e9veloppement (phase de vie pr\u00e9natale et postnatale, enfance, adolescence, \u00e2ge adulte) \u2013 du stress, mais il est \u00e9galement vrai que l\u2019hypoth\u00e8se noradr\u00e9nergique n\u2019est pas un point focal pour le moment et qu\u2019elle ne doit en aucun cas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e isol\u00e9ment des autres hypoth\u00e8ses.<\/p>\n\n\n\n

Cependant, il existe \u00e9galement des r\u00e9sultats pharmacologiques int\u00e9ressants sur l\u2019hypoth\u00e8se noradr\u00e9nergique de la schizophr\u00e9nie. Une m\u00e9ta-analyse sugg\u00e8re que la com\u00e9dication (\u00abaugmentation\u00bb) avec les \u03b1<\/span>2-antagonistesmirtazapine ou mianserin am\u00e9liore l\u2019efficacit\u00e9 des antagonistes D2 dans le traitement de la schizophr\u00e9nie en r\u00e9duisant les sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs [19]. Selon une revue de 2020, pratiquement tous les antipsychotiques, y compris l\u2019aripiprazole et le brexpiparzole, sont des antagonistes des r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>1, \u03b1<\/span>2a et \u03b1<\/span>2b, mais les donn\u00e9es correspondantes font d\u00e9faut pour la cariprazine [20]. Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, ces propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques ont surtout \u00e9t\u00e9 associ\u00e9es \u00e0 des effets secondaires. En fait, l\u2019as\u00e9napine (au niveau des r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>2b) et le brexpiprazole (au niveau des r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>2c) se distinguent chacun comme les antagonistes les plus puissants. Les \u00e9tudes animales permettent d\u2019\u00e9mettre l\u2019hypoth\u00e8se qu\u2019un blocage des r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>1contribue \u00e0 l\u2019am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes positifs et celui des r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>2\u00e0 l\u2019am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs et cognitifs. L\u2019antagonisme \u03b1<\/span>2c serait possiblement responsable des effets procognitifs et de l\u2019am\u00e9lioration de l\u2019anxi\u00e9t\u00e9 et de la d\u00e9pression [21]. Ces r\u00e9cepteurs ont une distribution diff\u00e9rente dans le cerveau: les r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>2 sont r\u00e9pandus et plus fr\u00e9quents (90%) que les r\u00e9cepteurs \u03b1<\/span>2c (10%), qui sont principalement localis\u00e9s dans le striatum, l\u2019hippocampe et le cortex [22].<\/p>\n\n\n\n

M\u00e9tabolisme et pharmacocin\u00e9tique de l\u2019aripiprazole, du brexpiprazole et de la cariprazine<\/h2>\n\n\n\n

Les trois agonistes partiels D2 sont des d\u00e9riv\u00e9s de la pip\u00e9razine structurellement similaires, mais ils diff\u00e8rent dans leur m\u00e9tabolisme (fig. 4, tab. 1). <\/span>On remarque que la cariprazine est l\u2019isom\u00e8re trans d\u2019un compos\u00e9 chimique, l\u2019isom\u00e8re cis \u00e9tant moins actif pharmacologiquement [23]. L\u2019aripiprazole et le brexpiprazole n\u2019ont pas une structure qui entra\u00eene une telle isom\u00e9rie cis-trans.<\/p>\n\n\n\n

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L\u2019aripiprazole est d\u00e9shydrat\u00e9 en d\u00e9hydroaripiprazole, qui exerce une activit\u00e9 pharmacologique similaire \u00e0 celle de sa substance m\u00e8re. Le Brexpiprazole est sulfoxyd\u00e9 par le CYP2D6 en un m\u00e9tabolite (DM-3411) [24], qui est cependant significativement moins actif pharmacologiquement que la substance m\u00e8re et ne p\u00e9n\u00e8tre pas non plus dans le cerveau [24]. Cela n\u2019\u00e9tait pas n\u00e9cessairement pr\u00e9visible puisque, par exemple, le m\u00e9tabolite sulfoxyde de la thioridazine, la m\u00e9soridazine, \u00e9tait \u00e9galement sur le march\u00e9 comme antipsychotique. La biotransformation de la cariprazine est plus compliqu\u00e9e car, bien que la desm\u00e9thylcariprazine, pharmacologiquement active, soit form\u00e9e par une N-d\u00e9m\u00e9thylation initiale, ses concentrations \u00e0 l\u2019\u00e9quilibre dans le sang des patients trait\u00e9s par la cariprazine sont nettement inf\u00e9rieures \u00e0 celles de la substance m\u00e8re et du m\u00e9tabolite suivant, qui est \u00e9galement le produit d\u2019une N-d\u00e9m\u00e9thylation: Il s\u2019agit de la N-didesm\u00e9thylcariprazine, pharmacologiquement active, dont les concentrations \u00e0 l\u2019\u00e9tat d\u2019\u00e9quilibre d\u00e9passent celles de la cariprazine en raison de sa demi-vie d\u2019\u00e9limination particuli\u00e8rement longue (tab. 1) <\/span>[25,26].<\/p>\n\n\n\n

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\u00c9tant donn\u00e9 qu\u2019il n\u2019existe pratiquement aucune publication \u00e0 ce jour sur la signification clinique du polymorphisme g\u00e9n\u00e9tique du CYP2D6 dans le traitement des patients par le brexpiprazole (ou la cariprazine), le sujet ne sera que bri\u00e8vement abord\u00e9 ici. Non seulement l\u2019aripiprazole mais aussi son m\u00e9tabolite actif sont des substrats du CYP2D6; leurs taux plasmatiques d\u00e9pendent fortement du g\u00e9notype du CYP2D6. Cela explique la recommandation formul\u00e9e dans des articles de synth\u00e8se et des m\u00e9ta-analyses r\u00e9centes d\u2019envisager le g\u00e9notypage du CYP2D6 chez les patients trait\u00e9s par aripiprazole dans certaines conditions. Ceci est \u00e9galement vrai pour le brexpiprazole, \u00e9galement un substrat du CYP2D6, mais les donn\u00e9es sont limit\u00e9es [27-30]. Ainsi, \u00e0 part une \u00e9tude japonaise, il n\u2019y a pas d\u2019\u00e9tudes pharmacog\u00e9n\u00e9tiques publi\u00e9es sur le brexpiprazole: Elle n\u2019a \u00e9tudi\u00e9 que les m\u00e9taboliseurs normaux (extensifs (EM) et interm\u00e9diaires (IM) des substrats du CYP2D6, car il n\u2019existe pratiquement pas de couples pr\u00e9sentant une d\u00e9ficience g\u00e9n\u00e9tique du CYP2D6 (m\u00e9taboliseurs pauvres (PM)) dans ce groupe de personnes. Une \u00e9tude bas\u00e9e sur un mod\u00e8le pharmacocin\u00e9tique doit \u00e9galement \u00eatre mentionn\u00e9e. Une simulation est utilis\u00e9e pour comparer la pharmacocin\u00e9tique du brexpiprazole chez les m\u00e9taboliseurs dits \u00abextensifs\u00bb (normaux) avec la cin\u00e9tique chez les PM telle que calcul\u00e9e selon le mod\u00e8le th\u00e9orique [31]. Ces \u00e9tudes confirment la recommandation d\u2019adapter la dose de brexpiprazole au g\u00e9notype CYP2D6 du patient. Cela signifie qu\u2019il faut prescrire environ la moiti\u00e9 de la dose habituelle pour les patients pr\u00e9sentant une d\u00e9ficience g\u00e9n\u00e9tique ou une dose plus \u00e9lev\u00e9e pour les m\u00e9taboliseurs ultra-rapides. La dose des deux antipsychotiques doit \u00e9galement \u00eatre diminu\u00e9e en cas de com\u00e9dication par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la fluox\u00e9tine ou la parox\u00e9tine. Pour les trois agonistes partiels D2, la dose doit \u00eatre ajust\u00e9e \u00e0 la baisse en cas de com\u00e9dication avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le k\u00e9toconazole, et augment\u00e9e si des m\u00e9dicaments inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamaz\u00e9pine ou certains extraits de millepertuis contenant de l\u2019hyperforine sont pr\u00e9vus en com\u00e9dication. La plupart des donn\u00e9es n\u2019ont \u00e9t\u00e9 recueillies que pour l\u2019aripiprazole [32,33]. Le brexpiprazole lui-m\u00eame inhibe mod\u00e9r\u00e9ment le CYP2B6, et faiblement les CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4, et son effet inhibiteur sur les mol\u00e9cules transporteuses telles que la P-glycoprot\u00e9ine (P-gP) est \u00e9galement peu pertinent d\u2019un point de vue clinique selon les exp\u00e9riences in vitro. Le brexpiprazole n\u2019est pas non plus un substrat de la P-gP [34].<\/p>\n\n\n\n

Le tableau 1<\/span> pr\u00e9sente des exemples de concentrations \u00e0 l\u2019\u00e9quilibre dans le sang mesur\u00e9es chez des volontaires ou des patients lors de l\u2019administration de l\u2019un des trois agonistes partiels D2 [26,35,36].<\/p>\n\n\n\n

Agonistes D2 partiels sous forme de pr\u00e9parations \u00e0 effet retard et leur pharmacocin\u00e9tique<\/h2>\n\n\n\n

Des pr\u00e9parations d\u2019antipsychotiques \u00e0 effet retard existent depuis des d\u00e9cennies, par exemple avec le d\u00e9canoate d\u2019haloparidol, en est\u00e9rifiant les groupes hydroxy existants des m\u00e9dicaments avec des acides gras longs [37\u201339]. Ils sont ensuite dissous dans de l\u2019huile et administr\u00e9s au patient par voie intramusculaire sous forme d\u2019IAL (antipsychotique injectable \u00e0 action prolong\u00e9e). Cette technique n\u2019\u00e9tait plus applicable \u00e0 des produits tels que la risp\u00e9ridone, car ils ne poss\u00e8dent pas de groupe OH est\u00e9rifiable. Pour eux, une nouvelle technique a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e en injectant ces antipsychotiques enferm\u00e9s dans des microsph\u00e8res. Comme ni l\u2019aripiprazole, ni le brexpiprazole, ni la cariprazine ne sont des compos\u00e9s hydroxyl\u00e9s (fig. 1), <\/span>une m\u00e9thode similaire devrait \u00eatre d\u00e9velopp\u00e9e pour eux. Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, il n\u2019existe sur le march\u00e9 qu\u2019une pr\u00e9paration LAI pour l\u2019aripiprazole, mais des \u00e9tudes sont en cours dans le but de proposer \u00e9galement le brexpiprazole comme LAI [40]. Il existe m\u00eame deux formes de d\u00e9p\u00f4t pour l\u2019aripiprazole: l\u2019aripiprazole monohydrate a \u00e9t\u00e9 introduit en Suisse, tandis que l\u2019aripiprazole lauroxil est \u00e9galement disponible aux Etats-Unis [41]. Il est le produit d\u2019une liaison covalente de l\u2019acide laurique (acide dod\u00e9cano\u00efque) \u00e0 un atome d\u2019azote de l\u2019aripiprazole (fig. 4)<\/span> [42]. Le m\u00e9decin traitant doit en tenir compte pour les patients \u00e9trangers, car les dosages diff\u00e8rent pour les deux pr\u00e9parations. Etant donn\u00e9 que les antipsychotiques d\u00e9pots atypiques pr\u00e9sentent souvent un probl\u00e8me de prise de poids et d\u2019IMC et d\u2019\u00e9l\u00e9vation de la prolactine (exception : aripiprazole) [43], il serait avantageux de disposer \u00e9galement de LAI de brexipirazole et de cariprazine [44], qui pr\u00e9sentent un profil plus favorable \u00e0 cet \u00e9gard, comme indiqu\u00e9 ci-dessous.<\/p>\n\n\n\n

Mesure de la liaison des agonistes partiels D2 dans le syst\u00e8me nerveux central \u00e0 l\u2019aide de la tomographie par \u00e9mission de positrons (TEP)<\/h2>\n\n\n\n

Une question importante est de savoir dans quelle mesure les antipsychotiques sont actifs dans le cerveau et dans quelle mesure ils se lient aux r\u00e9cepteurs importants sur le plan th\u00e9rapeutique. Les \u00e9tudes TEP ont d\u2019abord r\u00e9ussi \u00e0 d\u00e9montrer la liaison de l\u2019aripiprazole aux r\u00e9cepteurs D2 et D3 dans le cerveau humain [45\u201348]. La saturation compl\u00e8te de la liaison des r\u00e9cepteurs D2\/D3 centraux est atteinte \u00e0 des concentrations plasmatiques aussi faibles que 100\u2013150 ng\/mL d\u2019aripiprazole chez les patients schizophr\u00e8nes trait\u00e9s par cet antipsychotique [47], avec une concentration plasmatique moyenne d\u2019aripiprazole de 228 ng\/mL dans l\u2019ensemble du groupe de patients (n=16) de cette \u00e9tude (s.d.: 142 ng\/mL) a \u00e9t\u00e9 mesur\u00e9e.<\/p>\n\n\n\n

De telles \u00e9tudes TEP ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es pour la cariprazine [49] et le brexpiprazole [24,50,51]. Selon le ligand TEP utilis\u00e9, il n\u2019est pas possible de distinguer la liaison aux r\u00e9cepteurs D2 ou D3. Cette technique ne permet pas non plus de d\u00e9terminer directement la proportion du m\u00e9tabolite actif dans la liaison, de sorte qu\u2019elle fournit en fait la preuve de la liaison de la \u00abfraction active\u00bb (\u00e0 savoir aripiprazole + d\u00e9hydroaripiprazole; brexpiprazole; cariprazine + N-desm\u00e9thlycariprazine + N-didesm\u00e9thylcariprazine). Comme le brexpiprazole n\u2019a pas de m\u00e9tabolites actifs, la liaison observ\u00e9e ne concerne que la mol\u00e9cule m\u00e8re, puisque de plus le m\u00e9tabolite ne p\u00e9n\u00e8tre pas dans le cerveau [24]. Une autre limite de la technique TEP est que la proportion respective d\u2019antagonisme\/agonisme ne peut \u00eatre obtenue directement \u00e0 partir des donn\u00e9es recueillies. Les \u00e9tudes TEP fournissent n\u00e9anmoins des r\u00e9sultats tr\u00e8s importants, comme l\u2019observation qu\u2019il existe \u00e9galement une courbe dose-r\u00e9ponse pour le brexpiprazole entre son niveau plasmatique et sa liaison aux r\u00e9cepteurs D2\/D3 dans la zone striatale, comme cela a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 pour l\u2019aripiprazole [45]. Quatre heures apr\u00e8s l\u2019administration d\u2019une dose unique (5 ou 6 mg) de brexpiprazole, la liaison atteint 77\u201378% dans le putamen et le caudate; elle reste relativement stable jusqu\u2019\u00e0 23,5 h apr\u00e8s l\u2019administration [51]. Il est rappel\u00e9 qu\u2019un effet antipsychotique a une plage de liaison de 60 \u00e0 80%, et qu\u2019une liaison plus forte augmente le risque d\u2019effets secondaires extrapyramidaux [52], ce qui peut \u00eatre le cas avec les antagonistes D2\/D3 purs plut\u00f4t qu\u2019avec les agonistes D2 partiels comme l\u2019aripiprazole [45]. Avec une liaison de 50% de la liaison maximale (Omax<\/sub>: environ 90\u201395%), les taux plasmatiques correspondants de brexpiprazole seraient d\u2019environ 8 ng\/mL [51]. Si les donn\u00e9es sont maintenant extrapol\u00e9es au traitement avec des doses multiples de 2 mg\/jour de brexpiprazole, on peut s\u2019attendre \u00e0 une liaison des r\u00e9cepteurs D2\/D3 de plus de 80%, ce qui est un peu plus \u00e9lev\u00e9 que la valeur rapport\u00e9e dans une autre \u00e9tude TEP en raison du choix d\u2019un ligand diff\u00e9rent [50].<\/p>\n\n\n\n

\u00c9tudes des relations: Niveaux plasmatiques des agonistes partiels D2 \u2013 effet clinique<\/h2>\n\n\n\n

Pour l\u2019aripirazole en particulier, il existe plusieurs \u00e9tudes sur la relation entre ses taux plasmatiques et son effet clinique chez les patients schizophr\u00e8nes. Les directives consensuelles du groupe AGNP-TDM (Arbeitsgemeinschaft f\u00fcr Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie)<\/em> [53] et celles publi\u00e9es par l\u2019American Society of Clinical Psychopharmacology [54] recommandent des fourchettes de concentrations plasmatiques, qui sont pr\u00e9sent\u00e9es dans le tableau 1. <\/span>Les plages de concentrations plasmatiques indiqu\u00e9es pour le brexpiprazole et la cariprazine doivent \u00eatre consid\u00e9r\u00e9es comme provisoires en raison de l\u2019insuffisance des donn\u00e9es. Les fourchettes indiqu\u00e9es pour la cariprazine ne pr\u00e9cisent pas si elles incluent \u00e9galement les m\u00e9tabolites.<\/p>\n\n\n\n

\u00c9tudes r\u00e9centes sur l\u2019efficacit\u00e9 clinique de l\u2019aripiprazole, du brexpiprazole et de la cariprazine<\/h2>\n\n\n\n

Au cours des deux derni\u00e8res ann\u00e9es, plusieurs \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es sur les propri\u00e9t\u00e9s cliniques du brexpiprazole [55] et de la cariprazine [56,57]. En l\u2019absence d\u2019\u00e9tudes comparatives directes entre les trois agonistes partiels de D2, les \u00e9tudes de r\u00e9seau doivent \u00eatre utilis\u00e9es pour des comparaisons indirectes [6,58]. Une m\u00e9ta-analyse de l\u2019efficacit\u00e9 clinique de 32 antipsychotiques oraux a montr\u00e9 que pratiquement tous ces m\u00e9dicaments \u00e9taient significativement plus b\u00e9n\u00e9fiques que le placebo [58], notamment l\u2019aripiprazole, le brexpiprazole et la cariprazine. Cela concernait le score total ainsi que les sympt\u00f4mes positifs, n\u00e9gatifs et d\u00e9pressifs. La pr\u00e9sentation des donn\u00e9es sugg\u00e8re n\u00e9anmoins que le brexpiprazole diff\u00e8re moins que l\u2019aripiprazole et la cariprazine du placebo. Les auteurs justifient ce choix en observant qu\u2019au fil des d\u00e9cennies, l\u2019effet placebo dans ces \u00e9tudes comparatives n\u2019a cess\u00e9 d\u2019augmenter, ce qui \u00e9tait particuli\u00e8rement \u00e9vident avec le plus r\u00e9cent agoniste partiel D2. Le brexpiprazole s\u2019est av\u00e9r\u00e9 meilleur que le placebo en ce qui concerne le \u00abfonctionnement social\u00bb, contrairement \u00e0 l\u2019aripiprazole, qui ne diff\u00e9rait pas du placebo, alors qu\u2019il n\u2019y avait pas de donn\u00e9es \u00e0 ce sujet pour la cariprazine. En comparant les donn\u00e9es sur l\u2019arr\u00eat du traitement, l\u2019aripiprazole et le brexpiprazole ont obtenu de meilleurs r\u00e9sultats que le placebo, contrairement \u00e0 la cariprazine. Pour une comparaison mutuelle des propri\u00e9t\u00e9s cliniques de ces antipsychotiques directs, des \u00e9tudes comparatives directes seraient maintenant n\u00e9cessaires, mais jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent elles n\u2019existent que dans une mesure limit\u00e9e [59,60], \u00e0 savoir seulement sous la forme d\u2019une \u00e9tude ouverte et exploratoire de 6 semaines entre l\u2019aripiprazole et le brexpiprazole [61].<\/p>\n\n\n\n

Cependant, une \u00e9tude sur la cariprazine a attir\u00e9 l\u2019attention en montrant qu\u2019elle \u00e9tait significativement plus efficace que la risp\u00e9ridone pour le traitement des sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs chez les patients schizophr\u00e8nes pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs pr\u00e9dominants [62,63]. Malheureusement, cette \u00e9tude n\u2019a pas encore \u00e9t\u00e9 reproduite pour confirmer ce r\u00e9sultat important. Dans une m\u00e9ta-analyse int\u00e9ressante qui incluait \u00e9galement d\u2019autres antipsychotiques, on a constat\u00e9 que les doses quotidiennes optimales pour le traitement des sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs et positifs diff\u00e9raient selon les m\u00e9dicaments: Aripiprazole (11,9 mg [pour les sympt\u00f4mes n\u00e9gatifs], 11 mg [pour les sympt\u00f4mes positifs]). Les doses correspondantes sont pour le brexpiprazole: (2,1 mg, respectivement 4 mg); pour la cariprazine: (4 mg et 6,51 mg respectivement): il s\u2019agit, au sens strict, de la dose ED95 (dose efficace 95%) \u00e0 laquelle les sympt\u00f4mes respectifs sont r\u00e9duits au maximum [64]. Dans une \u00e9tude similaire, l\u2019ED95 a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9, c\u2019est-\u00e0-dire la r\u00e9duction de 95% des sympt\u00f4mes positifs mesur\u00e9s avec l\u2019\u00e9chelle PANSS ou BPRS par rapport au placebo [65]: Elle est de 11,5 mg\/jour (dose \u00e9quivalente \u00e0 1 mg\/jour de risp\u00e9ridone: 1,8 mg\/jour) pour l\u2019aripiprazole, de 3,36 mg\/jour (0,54 mg\/jour) pour le brexpiprazole et de 7,6 mg\/jour pour la cariprazine. La courbe dose-r\u00e9ponse pour le brexpiprazole et la cariprazine montre un plateau \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es, et une courbe en forme de cloche pour l\u2019aripiprazole, ce qui signifie que des doses plus \u00e9lev\u00e9es ne promettent aucun effet suppl\u00e9mentaire.<\/p>\n\n\n\n

Effets ind\u00e9sirables des m\u00e9dicaments (EIM)<\/h2>\n\n\n\n

A quelques exceptions pr\u00e8s, les antipsychotiques encore utilis\u00e9s aujourd\u2019hui ne diff\u00e8rent pas significativement dans leur efficacit\u00e9 clinique sur les troubles schizophr\u00e9niques [58]. Leurs profils d\u2019effets secondaires sont diff\u00e9rents, comme le montrent trois revues remarquables ou m\u00e9ta-analyses en r\u00e9seau [58,6,25] (tab. 2)<\/span> et d\u2019autres publications [20,66,67]. De nombreux effets ind\u00e9sirables des antipsychotiques pr\u00e9sentent une d\u00e9pendance \u00e0 la dose selon la litt\u00e9rature, comme cela a \u00e9t\u00e9 document\u00e9 pour l\u2019aripiprazole mais pas encore pour le brexpiprazole et la cariprazine [68].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Dans l\u2019\u00e9tude comparative directe entre le brexpiprazole et l\u2019aripiprazole cit\u00e9e pr\u00e9c\u00e9demment, l\u2019acathisie est apparue moins fr\u00e9quemment sous brexpiprazole (9,4%) que sous aripiprazole (21,2%), mais les deux inhibiteurs partiels de D2 ne diff\u00e9raient pas significativement en termes d\u2019effet clinique [61], ni en termes de taux de prolactine mesur\u00e9s. Cependant, apr\u00e8s 6 semaines de pharmacoth\u00e9rapie, une prise de poids cliniquement significative (\u22657%) est survenue chez de nombreux patients \u00e0 la fois dans le groupe brexpiprazole (35% des patients) et dans le groupe aripiprazole (19%): un r\u00e9sultat confirm\u00e9 par une analyse de r\u00e9seau [60] mais qui semble plut\u00f4t \u00e9lev\u00e9 selon d\u2019autres \u00e9tudes [59,69]. Comme dans tableau 2<\/span> d\u2019apr\u00e8s les donn\u00e9es de la litt\u00e9rature, les trois agonistes partiels de type D2 se comportent plut\u00f4t bien par rapport \u00e0 de nombreux autres antipsychotiques en termes de prise de poids ou d\u2019augmentation de l\u2019IMC. Il peut y avoir une prise de poids chez certains patients et une perte de poids chez d\u2019autres, mais cela ne fait que refl\u00e9ter la largeur de l\u2019intervalle de confiance non indiqu\u00e9 ici (le plus souvent IC: 95%), qui s\u2019exprime plus ou moins dans ces calculs statistiques d\u2019un m\u00e9dicament \u00e0 l\u2019autre. L\u2019aripiprazole a tendance \u00e0 donner des r\u00e9sultats l\u00e9g\u00e8rement plus favorables que le brexpiprazole et la cariprazine [6,25,58], et dans une \u00e9tude r\u00e9trospective r\u00e9cente, on a constat\u00e9 que le poids corporel et l\u2019IMC augmentaient de mani\u00e8re significative chez les patients trait\u00e9s par le brexpiprazole mais pas par la cariprazine [70]. Par rapport \u00e0 plusieurs autres antipsychotiques de 2\u00e8me <\/sup>g\u00e9n\u00e9ration, la dyslipid\u00e9mie est moins fr\u00e9quente avec les trois agonistes partiels D2 (tab. 2).<\/span><\/p>\n\n\n\n

Si l\u2019on se r\u00e9f\u00e8re \u00e0 nouveau \u00e0 l\u2019\u00e9tude comparative [61], l\u2019ECG n\u2019a montr\u00e9 en moyenne pratiquement aucune modification et, le cas \u00e9ch\u00e9ant, des modifications cliniquement non pertinentes sous aripiprazole et brexpiprazole. Ces mesures sont n\u00e9anmoins appropri\u00e9es, car chez un patient sous brexpiprazole, la valeur du QTcF a augment\u00e9 (399 ms avant le traitement; 442 ms \u00e0 l\u2019arr\u00eat du traitement). Le traitement a \u00e9galement d\u00fb \u00eatre arr\u00eat\u00e9 chez un patient sous aripiprazole en raison de modifications de l\u2019ECG. D\u2019autres \u00e9tudes de comparaison directe de ce type seraient n\u00e9cessaires pour montrer des diff\u00e9rences claires entre ces agonistes D2 partiels.<\/p>\n\n\n\n

Par rapport aux autres antipsychotiques \u00e0 fort antagonisme D2, les antagonistes D2 partiels n\u2019augmentent pas la prolactine dans le sang (tab. 2). <\/span>Avec l\u2019aripiprazole, comme avec la clozapine, on peut m\u00eame occasionnellement observer une diminution des taux de prolactine par rapport au placebo. L\u2019aripiprazole est donc consid\u00e9r\u00e9 comme la premi\u00e8re option pour r\u00e9duire les taux plasmatiques \u00e9lev\u00e9s de prolactine chez les patients schizophr\u00e8nes [71]. Une \u00e9tude pharmacocin\u00e9tique a montr\u00e9 des corr\u00e9lations n\u00e9gatives significatives entre les taux de prolactine et les concentrations plasmatiques d\u2019aripiprazole et la somme de l\u2019aripiprazole et du d\u00e9hydro-aripiprazole chez des patients schizophr\u00e8nes trait\u00e9s par aripiprazole. Une hypoprolactin\u00e9mie (<8 ng\/mL) est survenue chez plusieurs patients, bien que les cons\u00e9quences cliniques possibles ne soient pas claires (dysfonctionnement \u00e9rectile, production de lait r\u00e9duite, sympt\u00f4mes d\u2019anxi\u00e9t\u00e9) [72]. Par contre, les patients sous aripiprazole ou cariprazine souffrent plus fr\u00e9quemment d\u2019akathisie que sous brexpiprazole (tab. 2). <\/span><\/p>\n\n\n\n

Une \u00abaugmentation\u00bb du traitement antid\u00e9presseur avec un maximum de 2 mg\/jour de brexpiprazole chez les patients d\u00e9prim\u00e9s [73] qui ne r\u00e9pondent pas \u00e0 la monoth\u00e9rapie par antid\u00e9presseurs est une option th\u00e9rapeutique int\u00e9ressante [74]. Cependant, la polym\u00e9dication comporte \u00e9galement des risques, comme le d\u00e9crit le rapport d\u2019un patient qui a d\u00e9velopp\u00e9 une hypomanie apr\u00e8s une semaine de com\u00e9dication avec le brexpiprazole, apr\u00e8s que le patient d\u00e9prim\u00e9 avait r\u00e9pondu de mani\u00e8re inad\u00e9quate \u00e0 un traitement combin\u00e9 avec la mirtazapine et la dulox\u00e9tine. Il est frappant de constater qu\u2019apr\u00e8s l\u2019arr\u00eat du brexpiprazole, cet effet secondaire a disparu [75]. Cette observation serait plus ou moins en accord avec les r\u00e9sultats de 2 \u00e9tudes ne montrant aucun b\u00e9n\u00e9fice du brexpiprazole par rapport au placebo dans le traitement de la manie bipolaire [76].<\/p>\n\n\n\n

Questions cliniques particuli\u00e8res<\/h2>\n\n\n\n

La dyskin\u00e9sie tardive: <\/strong>Une m\u00e9ta-analyse r\u00e9cente des \u00e9tudes sur les PES chez les patients psychiatriques trait\u00e9s par antipsychotiques a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 une pr\u00e9valence \u00e9lev\u00e9e d\u2019effets secondaires moteurs : PES: 20%; akathisie: 11%; dyskin\u00e9sie tardive: 7% [77]. Le m\u00eame groupe d\u2019auteurs a rapport\u00e9 une incidence annuelle de dyskin\u00e9sie tardive de 0,68 \u00e0 6,5%. Ils surviennent chez environ 15 \u00e0 30% des patients trait\u00e9s de fa\u00e7on chronique par des antipsychotiques [78]. Aujourd\u2019hui, les antipsychotiques peuvent \u00eatre prescrits plus fr\u00e9quemment, non seulement pour les troubles schizophr\u00e9niques mais aussi pour les troubles bipolaires et comme m\u00e9dicament d\u2019appoint pour les psychoses affectives. Il est donc urgent de se demander dans quelle mesure les m\u00e9dicaments modernes tels que les antipsychotiques agonistes partiels D2 peuvent provoquer une dyskin\u00e9sie tardive. La question de la dyskin\u00e9sie tardive est \u00e9galement d\u2019actualit\u00e9 puisque la deutetrabenazine et la valbenazine ont \u00e9t\u00e9 introduites avec l\u2019indication de dyskin\u00e9sie tardive aux USA mais pas encore en Suisse [79]. L\u2019aripiprazole provoque moins de dyskin\u00e9sie tardive que l\u2019halop\u00e9ridol selon une \u00e9tude plus ancienne [80]. Une revue de 2018 a d\u00e9crit la survenue de ces EIM apr\u00e8s un traitement par aripiprazole, mais peut-\u00eatre en raison de leur introduction r\u00e9cente, aucun cas de ce type n\u2019a encore \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 apr\u00e8s un traitement par brexpiprazole ou des cas de cariprazine [81].<\/p>\n\n\n\n

Agonistes D2 partiels chez les patients psychog\u00e9riatriques: <\/strong>Les antipsychotiques font g\u00e9n\u00e9ralement l\u2019objet d\u2019une mise en garde quant \u00e0 leur utilisation chez les patients psychog\u00e9riatriques souffrant de psychose associ\u00e9e \u00e0 la d\u00e9mence. Le risque de mortalit\u00e9 est augment\u00e9 chez les patients trait\u00e9s par des antipsychotiques atypiques (y compris l\u2019aripiprazole) par rapport au placebo, c\u2019est-\u00e0-dire \u00e0 la suite d\u2019effets ind\u00e9sirables cardio-vasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite d\u2019origine cardiaque), infectieux (par exemple, pneumonie) ou c\u00e9r\u00e9bro-vasculaires. Cependant, il existe \u00e9galement des \u00e9tudes sur l\u2019effet des agonistes partiels de type D2 chez les patients agit\u00e9s atteints de la maladie d\u2019Alzheimer. Par exemple, deux essais contr\u00f4l\u00e9s par placebo sur 12 semaines ont r\u00e9cemment d\u00e9montr\u00e9 une efficacit\u00e9 satisfaisante et une tol\u00e9rance relativement bonne du brexpiprazole \u00e0 2 mg\/jour chez des patients Alzheimer agit\u00e9s, o\u00f9 la symptomatologie cible \u00e9tait l\u2019agitation [82]. Le succ\u00e8s de cette \u00e9tude a ensuite motiv\u00e9 les fabricants de brexpiprazole \u00e0 r\u00e9aliser d\u2019autres \u00e9tudes. Une revue r\u00e9cemment publi\u00e9e sur les nouveaux d\u00e9veloppements pharmacoth\u00e9rapeutiques chez les patients psychog\u00e9riatriques cite cette \u00e9tude dans ce domaine [82], mais aucune ne fait r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 l\u2019aripiprazole ou \u00e0 la cariprazine [83].<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Passage d\u2019un traitement antipsychotique au brexpiprazole: <\/strong>Dans une \u00e9tude clinique, les cons\u00e9quences du passage de patients souffrant de schizophr\u00e9nie ou de psychose affective d\u2019un traitement avec diff\u00e9rents antipsychotiques au brexpiprazole ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es (fig. 5)<\/span> [84]. Le changement a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 en quatre semaines en maintenant le traitement antipsychotique pr\u00e9c\u00e9dent pendant quatre semaines. Il a \u00e9t\u00e9 progressivement abandonn\u00e9 au d\u00e9but de la troisi\u00e8me semaine, et \u00e0 partir de la quatri\u00e8me semaine, seul le brexpiprazole a \u00e9t\u00e9 poursuivi, qui avait \u00e9t\u00e9 introduit au d\u00e9but de la premi\u00e8re semaine \u00e0 faible dose (1 mg\/jour, puis 1\u20132 mg\/jour, 4 mg\/jour) (fig. 5). <\/span>La dose maximale de brexpiprazole \u00e9tait de 4 mg\/jour (chez 50% des 200 patients), mais elle \u00e9tait ajust\u00e9e individuellement en fonction des crit\u00e8res CGI. Apr\u00e8s la huiti\u00e8me semaine de l\u2019\u00e9tude, le taux d\u2019interruption a atteint 17%. Comme plus ou moins attendu, ce taux n\u2019\u00e9tait que de 4,9% chez les patients pass\u00e9s de l\u2019aripiprazole au brexpiprazole, mais de 25,4% chez les patients trait\u00e9s par d\u2019autres antipsychotiques. En r\u00e9sum\u00e9, une p\u00e9riode de transition de 4 semaines semble \u00eatre un peu trop courte, surtout en cas de traitement ant\u00e9rieur avec, par exemple, l\u2019olanzapine, qui se caract\u00e9rise par des propri\u00e9t\u00e9s anticholinergiques. Il faut aussi prendre en consid\u00e9ration que les longues demi-vies (tab. 1)<\/span> de l\u2019aripiprazole, du brexpiprazole et de la cariprazine font que les concentrations \u00e0 l\u2019\u00e9quilibre ne sont pas atteintes avant 10 jours. Dans une autre \u00e9tude de conversion, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l\u2019introduction du brexpiprazole avait un effet b\u00e9n\u00e9fique sur la symptomatologie pr\u00e9existante du PES. On a constat\u00e9 non seulement une augmentation du cholest\u00e9rol HDL et une diminution du poids corporel et de l\u2019IMC des patients, mais aussi une diminution significative du taux de prolactine (la majorit\u00e9 des patients \u00e9taient pr\u00e9trait\u00e9s par la risp\u00e9ridone ou la palip\u00e9ridone) [85]. Cet effet b\u00e9n\u00e9fique du brexpiprazole a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 chez le patient d\u00e9crit ici. (description du cas) <\/span>apr\u00e8s \u00eatre pass\u00e9 de la risp\u00e9ridone \u00e0 l\u2019agoniste partiel D2.<\/p>\n\n\n\n

\"\"<\/figure>\n\n\n\n

Remarques finales<\/h2>\n\n\n\n

En comparant le profil pratique souhait\u00e9 des antipsychotiques pr\u00e9sent\u00e9 par Eich et Gentsch (2019) dans leur revue concernant leur s\u00e9curit\u00e9 et leur tol\u00e9rance optimales [2], \u00e0 savoir: pas ou peu de PES, pas d\u2019agranulocytose, pas\/peu de prise de poids, pas ou peu de s\u00e9dation, pas de cardiotoxicit\u00e9 (pas d\u2019allongement de l\u2019intervalle QTc, pas d\u2019hypotension), pas d\u2019\u00e9l\u00e9vation de la prolactine\/pas de dysfonctionnement sexuel, pas\/peu d\u2019interactions, les trois agonistes partiels D2 aripiprazole, brexpiprazole et cariprazine r\u00e9pondent \u00e0 certains de ces souhaits de mani\u00e8re satisfaisante. N\u00e9anmoins, apr\u00e8s environ 70 ans de recherche \u00e0 orientation biologique, on aimerait voir un \u00absaut quantique\u00bb dans le d\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments antipsychotiques efficaces. Cela ne sera probablement possible que lorsque la recherche nous aura apport\u00e9 davantage de connaissances sur les causes neurobiologiques des troubles schizophr\u00e9niques, que nous pourrons ensuite utiliser pour d\u00e9velopper de nouveaux outils th\u00e9rapeutiques.<\/p>\n\n\n\n

Messages Take-Home<\/h2>\n\n\n\n
    \n
  • Les trois agonistes partiels de la dopamine D2, l\u2019aripiprazole, le brexpiprazole et la cariprazine, ont un effet antipsychotique significativement meilleur que le placebo dans le traitement m\u00e9dicamenteux des troubles schizophr\u00e8nes.<\/li>\n\n\n\n
  • En termes de s\u00e9curit\u00e9 et de tol\u00e9rance, ils sont plus avantageux que de \u00adnombreux autres antipsychotiques de premi\u00e8re et de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, notamment en ce qui concerne l\u2019utilisation de m\u00e9dicaments antiparkinsoniens, ainsi que l\u2019augmentation du poids corporel et du taux de prolactine. Le risque d\u2019effets secondaires m\u00e9taboliques et anticholinergiques est faible. D\u2019autre part, la survenue d\u2019une akathisie est particuli\u00e8rement digne d\u2019\u00eatre mentionn\u00e9e lors d\u2019un traitement par cariprazine et aripiprazole.<\/li>\n\n\n\n
  • L\u2019aripiprazole et le brexpiprazole \u00e9tant m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP2D6, mais aussi comme la cariprazine par le CYP3A4, le risque d\u2019interactions pharmacocin\u00e9tiques (inhibition, induction) doit \u00eatre consid\u00e9r\u00e9 pour les trois antipsychotiques.<\/li>\n\n\n\n
  • En fonction du g\u00e9notype CYP2D6 du patient, des ajustements de dose d\u2019aripiprazole ou de brexpiprazole sont recommand\u00e9s.<\/li>\n\n\n\n
  • Il y a un manque de donn\u00e9es sur les recommandations pour le suivi th\u00e9rapeutique (TDM) du brexpiprazole et de la cariprazine.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

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      La schizophr\u00e9nie est due, entre autres, \u00e0 un d\u00e9r\u00e8glement dopaminergique. Tous les antipsychotiques approuv\u00e9s pour leur traitement sont des antagonistes des r\u00e9cepteurs dopaminergiques, en particulier des r\u00e9cepteurs D2 et D3.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":18227,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Schizophr\u00e9nie","footnotes":""},"category":[11527,11531,22616,11464,11489,11549],"tags":[16024,11999,13018],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-18236","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue","category-formation-continue-cme","category-pharmacologie-et-toxicologie","category-psychiatrie-et-psychotherapie","category-rx-fr","tag-antipsychotiques","tag-formation-continue-cme","tag-schizophrenie-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-04 17:24:28","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":322494,"slug":"agonisti-parziali-della-dopamina-d2-farmacologia-e-significato-clinico","post_title":"Agonisti parziali della dopamina D2: farmacologia e significato clinico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/agonisti-parziali-della-dopamina-d2-farmacologia-e-significato-clinico\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":322496,"slug":"agonistas-parciais-de-dopamina-d2-farmacologia-e-significado-clinico","post_title":"Agonistas parciais de dopamina D2: farmacologia e significado cl\u00ednico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/agonistas-parciais-de-dopamina-d2-farmacologia-e-significado-clinico\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":322498,"slug":"agonistas-dopaminergicos-parciales-d2-farmacologia-e-importancia-clinica","post_title":"Agonistas dopamin\u00e9rgicos parciales D2: farmacolog\u00eda e importancia cl\u00ednica","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/agonistas-dopaminergicos-parciales-d2-farmacologia-e-importancia-clinica\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18236","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18236"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18236\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":322488,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18236\/revisions\/322488"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/18227"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18236"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=18236"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=18236"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=18236"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}