{"id":323915,"date":"2022-12-10T01:05:00","date_gmt":"2022-12-10T00:05:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-t-on-besoin-de-nouveaux-hypolipemiants-a-lere-des-inhibiteurs-de-pcsk9-dernieres-avancees\/"},"modified":"2023-01-11T03:19:56","modified_gmt":"2023-01-11T02:19:56","slug":"a-t-on-besoin-de-nouveaux-hypolipemiants-a-lere-des-inhibiteurs-de-pcsk9-dernieres-avancees","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/a-t-on-besoin-de-nouveaux-hypolipemiants-a-lere-des-inhibiteurs-de-pcsk9-dernieres-avancees\/","title":{"rendered":"A-t-on besoin de nouveaux hypolip\u00e9miants \u00e0 l’\u00e8re des inhibiteurs de PCSK9 ? Derni\u00e8res avanc\u00e9es"},"content":{"rendered":"\n

Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9 dans le monde. Les derni\u00e8res lignes directrices sur la pr\u00e9vention de l’HKE indiquent dans quelle mesure l’augmentation du cholest\u00e9rol des lipoprot\u00e9ines de basse densit\u00e9 (LDL-C) est l’un des principaux contributeurs \u00e0 l’HKE ath\u00e9roscl\u00e9rotique. En cons\u00e9quence, une r\u00e9duction efficace du LDL-C est indiqu\u00e9e.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9 dans le monde [1]. Les derni\u00e8res statistiques de l’Organisation mondiale de la sant\u00e9 (OMS) montrent que 17,9 millions de personnes meurent chaque ann\u00e9e de l’ACD dans le monde, ce qui repr\u00e9sente, selon les estimations, 32% de tous les d\u00e9c\u00e8s. Environ 85% d’entre eux sont dus \u00e0 des infarctus du myocarde (crises cardiaques) et \u00e0 des accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux.<\/p>\n\n

Les derni\u00e8res lignes directrices sur la pr\u00e9vention de l’HKE indiquent dans quelle mesure l’augmentation du cholest\u00e9rol des lipoprot\u00e9ines de basse densit\u00e9 (LDL-C) est l’un des principaux contributeurs \u00e0 l’HKE ath\u00e9roscl\u00e9rotique [2]. \u00c9tant donn\u00e9 que les concentrations \u00e9lev\u00e9es de LDL-C r\u00e9pondent \u00e0 une r\u00e9duction pharmacologique, les directives europ\u00e9ennes et am\u00e9ricaines applicables aux troubles lipidiques ont mis en avant des objectifs de traitement dans diff\u00e9rentes cat\u00e9gories de patients afin de souligner la n\u00e9cessit\u00e9 d’une r\u00e9duction b\u00e9n\u00e9fique du LDL-C chez les patients pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 d’HKE ou chez les patients pr\u00e9sentant un HKE existant. Les statines ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tablies pendant pr\u00e8s de deux d\u00e9cennies comme l’\u00e9talon-or pour le traitement du cholest\u00e9rol en pr\u00e9vention primaire et secondaire. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, l’\u00e9z\u00e9timibe a \u00e9t\u00e9 le deuxi\u00e8me m\u00e9dicament \u00e0 \u00eatre ajout\u00e9 au traitement par statine. L’\u00e9z\u00e9timibe inhibe l’absorption intestinale du cholest\u00e9rol, ce qui permet une r\u00e9duction suppl\u00e9mentaire du LDL-C.<\/p>\n\n

Malgr\u00e9 le succ\u00e8s des statines, les donn\u00e9es des registres montrent que les traitements actuellement disponibles sont sous-utilis\u00e9s. L’\u00e9tude NOR-COR (NORwegian CORonary)<\/em> publi\u00e9e en 2017 a montr\u00e9 que chez les patients ayant surv\u00e9cu \u00e0 un infarctus aigu du myocarde (crise cardiaque), 57% avaient un taux de LDL-C sup\u00e9rieur \u00e0 1,8 mmol\/l ; 22% sup\u00e9rieur \u00e0 2,5 mmol\/l ; et 10% sup\u00e9rieur \u00e0 3,0 mmol\/l, \u00e0 un moment situ\u00e9 entre 2 et 36 mois apr\u00e8s la crise cardiaque [3]. Dans l’\u00e9tude POLASPIRE, men\u00e9e en 2017-2018 dans le cadre de l’\u00e9tude EUROASPIRE V, les valeurs cibles pour le LDL-C n’ont \u00e9t\u00e9 atteintes que par 20% des femmes et 25% des hommes [4]. Selon les directives actuelles, ces patients doivent viser un taux de LDL-C de 1,4 mmol\/l ou moins [2]. Atteindre les recommandations actuelles pour des concentrations de LDL-C encore plus basses repr\u00e9sente un d\u00e9fi majeur dans la pratique clinique.<\/p>\n\n

Parmi les groupes de personnes \u00e0 haut risque, on trouve les personnes atteintes d’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie familiale (HF). En raison de leur taux de cholest\u00e9rol \u00e9lev\u00e9 d\u00e8s la naissance, les patients atteints d’HF pr\u00e9sentent un risque d’ECD beaucoup plus \u00e9lev\u00e9 que les personnes dont l’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie est apparue plus tard [5]. La plupart des patients atteints de FH ne parviennent pas \u00e0 atteindre leurs objectifs de traitement du LDL-C. Dans un groupe de personnes norv\u00e9giennes, 25% des patients en pr\u00e9vention primaire et seulement 8% des patients en pr\u00e9vention secondaire ont atteint des objectifs de LDL-C inf\u00e9rieurs respectivement \u00e0 2,5 mmol\/l et \u00e0 1,8 mmol\/l dans le cadre d’un traitement principalement par statines et \u00e9z\u00e9timibe [6]. Comme pour la pr\u00e9vention secondaire, les objectifs de traitement des FH ont \u00e9t\u00e9 consid\u00e9rablement r\u00e9duits dans les lignes directrices communes pour la prise en charge des dyslipid\u00e9mies de 2019 de la Soci\u00e9t\u00e9 europ\u00e9enne de cardiologie (ESC) et de la Soci\u00e9t\u00e9 europ\u00e9enne d’ath\u00e9roscl\u00e9rose (EAS), pour atteindre un C-LDL <1,8 mmol\/l en pr\u00e9vention primaire et <1,4 mmol\/l en pr\u00e9vention secondaire, ce qui souligne la n\u00e9cessit\u00e9 de nouvelles options de traitement [7].<\/p>\n\n

Un autre probl\u00e8me de la cardiologie pr\u00e9ventive est le risque r\u00e9siduel d’\u00e9v\u00e9nements r\u00e9currents chez les patients souffrant d’un ECA \u00e9tabli, malgr\u00e9 les traitements pr\u00e9ventifs actuels. R\u00e9cemment, le r\u00f4le des lipoprot\u00e9ines riches en triglyc\u00e9rides dans le d\u00e9veloppement de l’ath\u00e9roscl\u00e9rose et de l’HKE a \u00e9t\u00e9 reconnu [7]. Ces particules peuvent \u00eatre les m\u00e9diateurs de l’accumulation de cholest\u00e9rol au sein de l’intima art\u00e9rielle et d\u00e9clencher des processus pro-inflammatoires. Alors que les fibrates ont des propri\u00e9t\u00e9s significatives de r\u00e9duction des triglyc\u00e9rides, leur succ\u00e8s dans la r\u00e9duction des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires est limit\u00e9, ce qui conduit \u00e0 s’int\u00e9resser aux m\u00e9dicaments qui modifient ou r\u00e9duisent les risques cardiovasculaires li\u00e9s \u00e0 ces lipoprot\u00e9ines. Un autre facteur qui augmente le risque r\u00e9siduel est l’augmentation de la concentration de lipoprot\u00e9ine(a) [Lp(a)]. Lp(a) est une particule de type LDL g\u00e9n\u00e9tiquement d\u00e9termin\u00e9e, caract\u00e9ris\u00e9e par l’ajout d’apolipoprot\u00e9ine(a) [apo(a)] \u00e0 une particule \u00e0 base d’apolipoprot\u00e9ine B100. Jusqu’\u00e0 20% de la population pr\u00e9sente un niveau qui pourrait augmenter son risque d’HKE. Les grands traitements hypolip\u00e9miants ont peu d’effet sur les concentrations de Lp(a), mais de nouvelles th\u00e9rapies bas\u00e9es sur des g\u00e8nes ciblant sp\u00e9cifiquement l’apo(a) sont en cours de d\u00e9veloppement.<\/p>\n\n

Dans l’article suivant, nous allons donner un aper\u00e7u des preuves pour les principaux hypolip\u00e9miants r\u00e9cemment pr\u00e9sent\u00e9s ou en cours de d\u00e9veloppement, apr\u00e8s l’introduction des statines et de l’\u00e9z\u00e9timibe.<\/p>\n\n

Inhibiteur de la proprot\u00e9ine convertase subtilisine\/kexine de type 9 (PCSK9)<\/h2>\n\n

PCSK9 est une enzyme exprim\u00e9e dans de nombreux tissus et cellules. Il se lie au r\u00e9cepteur des LDL sur les membranes des h\u00e9patocytes, ce qui vise \u00e0 ce que le r\u00e9cepteur se d\u00e9grade intracellulairement dans les lysosomes. Les r\u00e9cepteurs LDL qui ne sont pas li\u00e9s \u00e0 PCSK9 peuvent \u00eatre remis en circulation plus de 100 fois. Le blocage de PCSK9 entra\u00eene une augmentation des r\u00e9cepteurs LDL fonctionnels, une augmentation du transport des particules LDL de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire, et donc une diminution de la concentration de LDL-C dans le sang. (Fig. 1). <\/span>Les deux premiers inhibiteurs de PCSK9, l’alirocumab et l’\u00e9volocumab, ont \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9s en 2015 par l’Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) sous forme d’injections une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois. Une m\u00e9ta-analyse r\u00e9cente chez des patients atteints d’HKE ath\u00e9roscl\u00e9reuse mais pas de FH, impliquant 66 478 patients dans 39 essais contr\u00f4l\u00e9s randomis\u00e9s, a montr\u00e9 que les inhibiteurs de PCSK9 permettent d’obtenir une r\u00e9duction du LDL-C d’environ 60%. Cette r\u00e9duction a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 une diminution du risque d’infarctus du myocarde (risque relatif [RR], 0,80 ; intervalle de confiance \u00e0 95% [KI], 0,74-0,86 ; p<0,0001), d’accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral isch\u00e9mique (RR, 0,78 ; 95% IC, 0,67-0,89 ; p=0,0005), et la revascularisation coronarienne (RR, 0,83 ; 95% IC, 0,78-0,89 ; p<0,0001), en comparaison avec les t\u00e9moins. Cependant, les effets de l’inhibition de PCSK9 sur la mortalit\u00e9 g\u00e9n\u00e9rale et la mort cardio-vasculaire n’\u00e9taient pas statistiquement significatifs pendant la p\u00e9riode d’observation moyenne de 2,3 ans ; une p\u00e9riode qui \u00e9tait peut-\u00eatre trop courte pour d\u00e9montrer des effets sur la mortalit\u00e9. Cependant, le tout dernier travail sur PCSK9, qui fait suite \u00e0 l’une des plus grandes \u00e9tudes de phase III, a eu une dur\u00e9e d’observation de 8,4 ans et a montr\u00e9 une r\u00e9duction significative de la mortalit\u00e9 cardiovasculaire de 23% par rapport au placebo [8]. L’utilisation de ces inhibiteurs de PCSK9 n’a pas \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 un risque accru d’\u00e9v\u00e9nements neurocognitifs ind\u00e9sirables, d’augmentation des taux d’enzymes h\u00e9patiques, de rhabdomyolyse ou de diab\u00e8te sucr\u00e9 d’apparition r\u00e9cente [8].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Dans des \u00e9tudes randomis\u00e9es en double aveugle avec l’alirocumab et l’\u00e9volocumab chez des patients atteints de FH h\u00e9t\u00e9rozygote suivant un traitement hypolip\u00e9miant stable, principalement avec des statines et de l’\u00e9z\u00e9timibe, les concentrations de LDL-C ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9duites de 50-60 \u00e0 environ 1,8 mmol\/l [9,10]. Environ 60% des patients peuvent atteindre des objectifs de traitement du LDL-C inf\u00e9rieurs \u00e0 1,8 mmol\/l [8,9]. Les r\u00e9sultats des essais th\u00e9rapeutiques ouverts \u00e0 long terme avec l’alirozumab et l’\u00e9volocumab ont \u00e9t\u00e9 encourageants, avec une baisse durable des taux de LDL-C, un faible taux d’abandon en raison d’effets secondaires, et une faible pr\u00e9valence d’anticorps anti-m\u00e9dicaments [11,12]. Dans le cas de la maladie rare qu’est l’HF homozygote (c’est-\u00e0-dire des mutations causant l’HF h\u00e9rit\u00e9es des deux parents), il ne subsiste que peu ou pas d’activit\u00e9 r\u00e9siduelle des r\u00e9cepteurs LDL. Par cons\u00e9quent, les m\u00e9dicaments qui agissent en r\u00e9gulant \u00e0 la hausse les r\u00e9cepteurs LDL, y compris les statines et l’\u00e9z\u00e9timibe, n’ont qu’un effet limit\u00e9. Les inhibiteurs de PCSK9 r\u00e9gulent \u00e9galement les r\u00e9cepteurs LDL vers le haut, mais chez les patients FH homozygotes qui disposent d’une certaine fonction r\u00e9siduelle du r\u00e9cepteur LDL, les inhibiteurs de PCSK9 peuvent \u00eatre efficaces \u00e0 des degr\u00e9s divers [13,14].<\/p>\n\n

Inclisiran<\/h2>\n\n

L’Inclisiran (Leqvio\u00ae) est un petit ARN interf\u00e9rent (siRNA) qui inhibe la traduction de la prot\u00e9ine PCSK9 (Fig. 1). <\/span>L’efficacit\u00e9 de ce m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e en compl\u00e9ment des statines dans trois \u00e9tudes incluant des patients soit avec une FH h\u00e9t\u00e9rozygote, soit avec une HKE existante [15]. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal de ces \u00e9tudes \u00e9tait la r\u00e9duction des taux de LDL-C, et le m\u00e9dicament ou le placebo a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e au d\u00e9but de l’\u00e9tude et aux mois 3, 9 et 15. Au total, la r\u00e9duction des taux de LDL-C a \u00e9t\u00e9 d’environ 45%. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, aucune \u00e9tude n’a document\u00e9 de b\u00e9n\u00e9fice en termes de morbidit\u00e9 ou de mortalit\u00e9, mais des \u00e9tudes sont en cours. Inclisiran a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 pour la commercialisation par l’EMA en 2020 et par la FDA en 2021. Il est int\u00e9ressant de noter que le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) au Royaume-Uni a approuv\u00e9 son utilisation dans la pratique g\u00e9n\u00e9rale au Royaume-Uni avant m\u00eame la publication de toute \u00e9tude de r\u00e9sultats. L’un des avantages de l’Inclisiran est sa pharmacocin\u00e9tique, qui entra\u00eene une r\u00e9duction durable des concentrations de LDL-C. L’Inclisiran peut \u00eatre administr\u00e9 par voie orale ou par voie intraveineuse. Inclisiran est administr\u00e9 \u00e0 0 et 3 mois, puis deux fois par an, ce qui garantit une meilleure observance (respect du traitement). D’autre part, d’\u00e9ventuels \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables peuvent persister, mais son profil de s\u00e9curit\u00e9 est \u00e0 ce jour excellent. Dans toutes les \u00e9tudes, l’inclisiran a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 en association avec un traitement hypolip\u00e9miant \u00e9prouv\u00e9.<\/p>\n\n

Lomitapid<\/h2>\n\n

Le lomitapide, un inhibiteur de la prot\u00e9ine microsomale de transfert des triglyc\u00e9rides, inhibe la formation d’apolipoprot\u00e9ine B, qui contient des lipoprot\u00e9ines dans l’intestin et le foie, et r\u00e9duit ainsi le LDL-C s\u00e9rique, ind\u00e9pendamment des r\u00e9cepteurs de LDL (figure 2).<\/span> En fonction de la dose, les concentrations de LDL-C peuvent \u00eatre r\u00e9duites d’environ 50% [16]. Un traitement suppl\u00e9mentaire par lomitapide peut allonger les intervalles entre les aph\u00e9r\u00e8ses de LDL chez des patients s\u00e9lectionn\u00e9s et motiv\u00e9s atteints de FH homozygote. Les effets secondaires incluent des troubles gastro-intestinaux, une augmentation des enzymes h\u00e9patiques et une augmentation des graisses h\u00e9patiques. Le lomitapide (Lojuxta\u00ae) a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 en 2013 pour le traitement de la FH homozygote chez les adultes. D’autre part, les co\u00fbts sont tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s, ce qui limite la disponibilit\u00e9.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Acide bemp\u00e9do\u00efque<\/h2>\n\n

L’acide bemp\u00e9do\u00efque est autoris\u00e9 dans l’Union europ\u00e9enne (Nilemdo\u00ae) et aux \u00c9tats-Unis (Nexletol\u00ae) pour le traitement de l’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie. En tant que prom\u00e9dicament, l’acide bemp\u00e9do\u00efque n\u00e9cessite une activation par l’acyl- CoA synth\u00e9tase-1 \u00e0 tr\u00e8s longue cha\u00eene, qui est principalement exprim\u00e9e dans le foie (mais pas dans les muscles squelettiques). Le m\u00e9tabolite actif inhibe l’ad\u00e9nosine triphosphate citrate lyase, une enzyme essentielle dans la voie de synth\u00e8se du cholest\u00e9rol avant la 3-hydroxy-3-m\u00e9thylglutaryl-CoA r\u00e9ductase (figure 3). <\/span>Comme avec les statines, l’inhibition de la synth\u00e8se du cholest\u00e9rol entra\u00eene une r\u00e9gulation \u00e0 la hausse des r\u00e9cepteurs LDL et donc la clairance des particules LDL. Avec une demi-vie de 15 \u00e0 24 heures, l’acide bemp\u00e9do\u00efque peut \u00eatre administr\u00e9 par voie orale une fois par jour. En monoth\u00e9rapie, l’acide bemp\u00e9do\u00efque a r\u00e9duit les concentrations de LDL-C jusqu’\u00e0 25% (soustraction du placebo) chez les patients ayant des valeurs initiales de 3,4-5,7 mmol\/l [17].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Comme indiqu\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, il est devenu n\u00e9cessaire d’obtenir des r\u00e9ductions du LDL-C plus importantes que celles obtenues avec les statines seules, et l’acide bemp\u00e9do\u00efque pourrait jouer un r\u00f4le. Chez les patients recevant un traitement de fond par statine, dont les taux de LDL-C sont rest\u00e9s entre 3,0 et 5,7 mmol\/l, l’acide bemp\u00e9donique 180 mg par jour a continu\u00e9 \u00e0 r\u00e9duire le LDL-C de ~20%, bien qu’il ait cibl\u00e9 la m\u00eame voie de biosynth\u00e8se du cholest\u00e9rol que les statines, mais via diff\u00e9rentes enzymes [18]. Les taux d’\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables, y compris les sympt\u00f4mes li\u00e9s aux muscles, \u00e9taient similaires \u00e0 ceux observ\u00e9s avec le placebo [19]. De m\u00eame, une r\u00e9duction de 17-18 du LDL-C a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez des patients souffrant de maladie cardiovasculaire ath\u00e9roscl\u00e9reuse ou de FH ou des deux, dont le LDL-C est rest\u00e9 >1,8 mmol\/l avec un traitement lipidique maximal tol\u00e9r\u00e9 (y compris une statine) [20]. Une r\u00e9duction \u00e9quivalente a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans une \u00e9tude parall\u00e8le portant sur des patients similaires pr\u00e9sentant des valeurs de LDL-C > 2,6 mmol\/l lors de leur premier examen, dans laquelle les patients n’avaient pas besoin de prendre une statine pour participer \u00e0 l’\u00e9tude [21]. Les effets secondaires fr\u00e9quents de l’acide bemp\u00e9do\u00efque sont une augmentation de l’acide urique [20,21] et une augmentation de la goutte [21,22]. Une tendance \u00e0 la d\u00e9t\u00e9rioration de la fonction r\u00e9nale a \u00e9t\u00e9 indiqu\u00e9e dans une m\u00e9ta-analyse r\u00e9cente [21].<\/p>\n\n

Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, la n\u00e9cessit\u00e9 de contr\u00f4ler les lipides chez les patients qui ne peuvent pas tol\u00e9rer les statines est apparue. Alors que les essais contr\u00f4l\u00e9s randomis\u00e9s montrent de faibles taux de sympt\u00f4mes musculaires, les donn\u00e9es d’observation indiquent que jusqu’\u00e0 un tiers des patients trait\u00e9s par statine font \u00e9tat d’une intol\u00e9rance absolue ou d’une incapacit\u00e9 \u00e0 prendre des doses ad\u00e9quates pour atteindre les objectifs de LDL-C [22]. Chez un nombre consid\u00e9rable de patients, les sympt\u00f4mes consid\u00e9r\u00e9s comme des effets secondaires des statines sont probablement des effets nocebo. Des \u00e9tudes men\u00e9es chez des patients pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes musculaires au cours d’un traitement par statine montrent que la plupart des personnes ne sont pas capables de distinguer les phases de traitement par placebo des phases de traitement par statine [23,24]. Des \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 cibl\u00e9es sur l’utilisation de l’acide bemp\u00e9donique chez les patients intol\u00e9rants aux statines [25] et comme traitement d’appoint \u00e0 l’\u00e9z\u00e9timibe [26]. Chez les patients intol\u00e9rants aux statines, des \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es chez des patients pr\u00e9sentant des valeurs de LDL-C de 4,1 mmol\/l, dont 21% observ\u00e9s [25]. Dans une \u00e9tude portant sur des patients intol\u00e9rants aux statines qui prenaient de l’\u00e9z\u00e9timibe, dont un tiers prenait une statine \u00e0 faible dose, les concentrations de LDL-C ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9duites de >28% [27]. L’acide bemp\u00e9do\u00efque a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9 par ces groupes de patients, sans augmentation des sympt\u00f4mes musculaires.<\/p>\n\n

Compte tenu du co\u00fbt des inhibiteurs de PCSK9, des \u00e9tudes de suivi ont tent\u00e9 d’atteindre une concentration de LDL-C aussi faible que celle garantie par les inhibiteurs de PCSK9. Dans une \u00e9tude portant sur une dose fixe d’acide bemp\u00e9do\u00efque plus \u00e9z\u00e9timibe, chez des patients \u00e0 haut risque cardiovasculaire ayant un taux initial moyen de LDL-C de 3,9 mmol\/l malgr\u00e9 un traitement maximal par statine, les r\u00e9ductions du taux de LDL-C ont \u00e9t\u00e9 importantes (>38%), bien que plus faibles que celles attendues avec un inhibiteur de PCSK9 [28]. La trith\u00e9rapie acide bemp\u00e9do\u00efque, \u00e9z\u00e9timibe et atorvastatine (20 mg\/jour) a permis d’obtenir une r\u00e9duction du C-LDL >64% \u00e0 peu pr\u00e8s \u00e9quivalente \u00e0 celle attendue avec un inhibiteur du PCSK9 [29], bien qu’aucune \u00e9tude t\u00eate-b\u00eache n’ait \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e. L’ajout d’acide bemp\u00e9do\u00efque en plus du traitement de fond par \u00e9volocumab 420 mg administr\u00e9 une fois par mois a consid\u00e9rablement r\u00e9duit le LDL-C de pr\u00e8s de 30% [29].<\/p>\n\n

En g\u00e9n\u00e9ral, les r\u00e9ductions des taux de LDL-C avec l’acide bemp\u00e9do\u00efque semblent \u00eatre l\u00e9g\u00e8rement plus importantes dans les groupes de patients qui ne prennent pas de statine [18\u201320]. En ce qui concerne les autres fractions lipidiques, l’acide bemp\u00e9do\u00efque r\u00e9duit l’apolipoprot\u00e9ine B, les triglyc\u00e9rides et les concentrations de cholest\u00e9rol lipoprot\u00e9ique non haute densit\u00e9 (non-HDL-C). Les baisses des concentrations de CRP observ\u00e9es dans plusieurs \u00e9tudes peuvent \u00eatre prometteuses, mais n\u00e9cessitent une compr\u00e9hension plus approfondie du m\u00e9canisme [21,22,26].<\/p>\n\n

Le r\u00f4le que l’acide bemp\u00e9do\u00efque est appel\u00e9 \u00e0 jouer \u00e0 l’avenir semble concerner (1) les patients pr\u00e9sentant une intol\u00e9rance aux statines, combin\u00e9e \u00e0 d’autres hypolip\u00e9miants tol\u00e9r\u00e9s, et (2) les patients n\u00e9cessitant des traitements suppl\u00e9mentaires pour atteindre les objectifs de C-LDL. L’\u00e9tude en cours sur les r\u00e9sultats cardiovasculaires (CLEAR Outcome) chez les patients pr\u00e9sentant des ant\u00e9c\u00e9dents ou un risque \u00e9lev\u00e9 d’HKE, une intol\u00e9rance aux statines et des valeurs de LDL-C \u22652,6 mmol\/l permettra de clarifier davantage le r\u00f4le du m\u00e9dicament et de d\u00e9terminer si les r\u00e9ductions potentielles des crit\u00e8res d’\u00e9valuation cliniques concernent uniquement la r\u00e9duction des lipides ou \u00e9galement la r\u00e9duction de la CRP.<\/p>\n\n

En raison de leur co\u00fbt \u00e9lev\u00e9, la disponibilit\u00e9 des inhibiteurs de PCSK9 est limit\u00e9e, comme nous l’avons mentionn\u00e9. Avec l’arriv\u00e9e des biosimilaires et d’autres formes d’inhibition de PCSK9, les prix pourraient baisser \u00e0 l’avenir et ce traitement efficace et bien tol\u00e9r\u00e9 pourrait \u00eatre mis \u00e0 la disposition d’un plus grand nombre de patients.<\/p>\n\n

Triglyc\u00e9rides\/hyperlipid\u00e9mie combin\u00e9e – th\u00e9rapies cibl\u00e9es<\/h2>\n\n

Des triglyc\u00e9rides \u00e9lev\u00e9s malgr\u00e9 des traitements visant \u00e0 r\u00e9duire le LDL-C sont l’un des probl\u00e8mes les plus fr\u00e9quemment rencontr\u00e9s dans la pratique clinique. Les patients atteints d’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie peuvent pr\u00e9senter un risque r\u00e9siduel \u00e9lev\u00e9 de maladie cardiovasculaire [30]. \u00c9tant donn\u00e9 que le mode de vie s’av\u00e8re \u00eatre la principale cause d’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie chez les patients atteints du syndrome m\u00e9tabolique, d’ob\u00e9sit\u00e9 abdominale ou de diab\u00e8te sucr\u00e9 de type 2 (DT2), ainsi que chez les personnes qui consomment trop d’alcool ou sont physiquement inactives, que peut faire de plus un m\u00e9decin pour s’attaquer \u00e0 ces facteurs de risque ? Si l’alimentation, l’activit\u00e9 physique et la perte de poids sont les pierres angulaires du traitement, la g\u00e9n\u00e9tique et d’autres facteurs non modifiables jouent \u00e9galement un r\u00f4le. Par exemple, les patients atteints d’hyperlipid\u00e9mie combin\u00e9e familiale sont fr\u00e9quents en pratique clinique et peuvent pr\u00e9senter une hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie malgr\u00e9 un poids corporel normal [31]. Le syndrome d’hyperchylomicron\u00e9mie familiale monog\u00e9nique est une maladie tr\u00e8s rare.<\/p>\n\n

Les preuves \u00e9pid\u00e9miologiques et g\u00e9n\u00e9tiques ont \u00e9tay\u00e9 l’hypoth\u00e8se selon laquelle des variantes de plusieurs g\u00e8nes cl\u00e9s du m\u00e9tabolisme des triglyc\u00e9rides qui affectent les triglyc\u00e9rides et les lipoprot\u00e9ines riches en triglyc\u00e9rides et r\u00e9siduelles sont li\u00e9es de mani\u00e8re causale aux maladies cardiovasculaires et \u00e0 la mortalit\u00e9 g\u00e9n\u00e9rale [32]. Gr\u00e2ce \u00e0 ces preuves, de nouvelles th\u00e9rapies ciblant ces manifestations ont vu le jour.<\/p>\n\n

Acide eicosapenta\u00e9no\u00efque<\/h2>\n\n

Les compl\u00e9ments d’huile de poisson sont vant\u00e9s depuis des d\u00e9cennies pour leurs effets cardiovasculaires positifs. Ils ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 assez largement utilis\u00e9s en pratique clinique pour r\u00e9duire les concentrations de triglyc\u00e9rides, mais les \u00e9tudes sur les acides gras om\u00e9ga-3 n’ont pas prouv\u00e9 leur protection en termes de HKE [33]. C’est pourquoi les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude REDUCE-IT (Reduction of Cardioascular Eents with Icosapent Ethyl-Interention Trial, <\/em>R\u00e9duction des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires avec l’\u00e9tude d’intervention sur l’\u00e9thyle d’Icosapent) ont \u00e9t\u00e9 surprenants. Les patients recevant 4 g d’icosapent-\u00e9thyl ou une huile min\u00e9rale contenant un placebo par jour ont montr\u00e9 une r\u00e9duction de 25% du crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire d’un m\u00e9lange de d\u00e9c\u00e8s cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal (crise cardiaque), d’accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral non fatal, de revascularisation coronarienne ou d’angor instable [34]. Des analyses suppl\u00e9mentaires ont montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice coh\u00e9rent pour tous les sous-groupes de patients et une r\u00e9duction de 31% des \u00e9v\u00e9nements isch\u00e9miques (initiaux et ult\u00e9rieurs) [35]. La majorit\u00e9 des patients inclus dans l’\u00e9tude \u00e9taient bas\u00e9s sur une HKE existante (71%) ; pr\u00e8s de 60% d’entre eux \u00e9taient diab\u00e9tiques et le taux moyen de triglyc\u00e9rides \u00e9tait de 2,4 mmol\/l. Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude ont montr\u00e9 que le taux de triglyc\u00e9rides \u00e9tait sup\u00e9rieur \u00e0 la moyenne. Ainsi, la baisse impressionnante s’est produite lors d’\u00e9v\u00e9nements survenus dans un groupe de patients \u00e0 haut risque cardiovasculaire, dont bien plus de 90% \u00e9taient trait\u00e9s par des statines d’intensit\u00e9 moyenne ou \u00e9lev\u00e9e.<\/p>\n\n

Depuis cette publication, les questions se sont concentr\u00e9es sur la diff\u00e9rence entre l’icosapent-\u00e9thyle, utilis\u00e9 dans l’\u00e9tude REDUCE-IT, et l’acide om\u00e9ga-3 carboxylique, qui est un m\u00e9lange d’acide eicosapenta\u00e9no\u00efque (EPA) et d’acide docosahexa\u00e9no\u00efque. Ce compos\u00e9 a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 \u00e0 la dose de 4 g\/jour dans l’\u00e9tude STRENGTH (Statin Residual Risk Reduction with Epanoa in High Cardioascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia <\/em>, r\u00e9duction du risque r\u00e9siduel de statine avec Epanova chez les patients atteints d’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie et pr\u00e9sentant un risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9), une \u00e9tude qui n’a pas montr\u00e9 de diminution des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires [36]. Il n’a pas encore \u00e9t\u00e9 possible de d\u00e9terminer compl\u00e8tement si ces diff\u00e9rences peuvent \u00eatre attribu\u00e9es \u00e0 d’\u00e9ventuels dommages caus\u00e9s par l’acide docosahexa\u00e9no\u00efque ou au dosage plus \u00e9lev\u00e9 d’EPA dans l’\u00e9tude REDUCE-IT par rapport \u00e0 l’\u00e9tude STRENGTH. Une autre explication propos\u00e9e r\u00e9side dans le choix du placebo dans l’\u00e9tude REDUCE-IT. Dans le groupe t\u00e9moin des huiles min\u00e9rales, les taux de LDL-C, d’apolipoprot\u00e9ine B et de prot\u00e9ine C-r\u00e9active ont augment\u00e9 respectivement de 10,9%, 7,8% et 32,3%, ce qui sugg\u00e8re que les b\u00e9n\u00e9fices de l’icosapent-\u00e9thyl pourraient avoir \u00e9t\u00e9 partiellement confondus avec les dommages dans le groupe t\u00e9moin [34,37]. L’EPA peut toutefois poss\u00e9der des propri\u00e9t\u00e9s qui att\u00e9nuent certaines de ces diff\u00e9rences.<\/p>\n\n

Les m\u00e9canismes des b\u00e9n\u00e9fices observ\u00e9s dans l’\u00e9tude REDUCE-IT peuvent \u00eatre multifactoriels, car les r\u00e9ductions du risque observ\u00e9es ont d\u00e9pass\u00e9 les attentes en termes de degr\u00e9 de r\u00e9duction des triglyc\u00e9rides. En moyenne, le niveau de triglyc\u00e9rides a diminu\u00e9 de 18,3% (-0,44 mmol\/l) dans le groupe icosapent-\u00e9thyl, alors qu’il a augment\u00e9 de 2,2% dans le groupe placebo. En raison des fluctuations des triglyc\u00e9rides, environ 10% des participants avaient des valeurs normales, mais les r\u00e9ductions de risque \u00e9taient constantes pour toutes les valeurs de triglyc\u00e9rides \u00e0 l’\u00e9tat initial. Les acides gras om\u00e9ga-3 peuvent r\u00e9duire l’inflammation, influencer les arythmies cardiaques en modulant la fluidit\u00e9 membranaire et freiner la formation et la progression de la plaque d’ath\u00e9roscl\u00e9rose [38]. Si, d’une part, une r\u00e9duction significative de 30% des morts subites cardiaques a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans le groupe icosapent-\u00e9thyl dans l’\u00e9tude REDUCE-IT (une analyse tertiaire), le taux de fibrillation auriculaire \u00e9tait nettement plus \u00e9lev\u00e9 dans le groupe icosapent-\u00e9thyl que dans le groupe placebo (5,3% contre 3,9%) [34].<\/p>\n\n

Malgr\u00e9 quelques incertitudes, un examen de l’icosapent-\u00e9thyl (Vazkepa\u00ae<\/sup>) par l’EMA en 2021 pour l’approbation du m\u00e9dicament en tant que traitement visant \u00e0 r\u00e9duire le risque d’\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires chez les patients \u00e0 haut risque trait\u00e9s par statine et pr\u00e9sentant des triglyc\u00e9rides \u00e9lev\u00e9s (\u22651,7 mmol\/l) et une HKE existante (ou un diab\u00e8te et un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire suppl\u00e9mentaires).<\/p>\n\n

Pemafibrate<\/h2>\n\n

Les fibrates sont des agonistes des r\u00e9cepteurs activ\u00e9s par les prolif\u00e9rateurs de peroxysomes (PPAR) qui sont utilis\u00e9s depuis des d\u00e9cennies comme m\u00e9dicaments hypoglyc\u00e9miants. Comme la plupart des \u00e9tudes ont inclus un large \u00e9ventail de participants, leurs effets cardioprotecteurs ont \u00e9t\u00e9 remis en question et sont principalement observ\u00e9s dans des sous-groupes pr\u00e9sentant une hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie [39]. Le pemafibrate se distingue comme un nouveau modulateur PPAR-\u03b1 hautement s\u00e9lectif qui entra\u00eene des baisses significatives des triglyc\u00e9rides et des particules de cholest\u00e9rol r\u00e9siduelles. Cependant, une \u00e9tude r\u00e9cente n’a pas trouv\u00e9 de r\u00e9ductions significatives chez les non-HDL-C [40], ce qui sugg\u00e8re que les effets b\u00e9n\u00e9fiques potentiels pourraient \u00eatre principalement li\u00e9s \u00e0 des r\u00e9ductions des triglyc\u00e9rides et des r\u00e9sidus de triglyc\u00e9rides. L’\u00e9tude en cours PROMINENT (Pemafibrate to Reduce Cardio ascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes, Pemafibrate <\/em>pour r\u00e9duire les r\u00e9sultats cardiovasculaires en r\u00e9duisant les triglyc\u00e9rides chez les patients diab\u00e9tiques) a inclus plus de 10 000 participants avec un DT2 (pr\u00e9vention primaire ou secondaire), des triglyc\u00e9rides de 2,26-5,64 mmol\/l et des taux de HDL-C <1,03 mmol\/l, randomis\u00e9s pour recevoir du pemafibrate ou un placebo, le crit\u00e8re d’\u00e9valuation de l’\u00e9tude \u00e9tant d\u00e9termin\u00e9 par les \u00e9v\u00e9nements. Les r\u00e9sultats seront pr\u00e9sent\u00e9s prochainement [41]. Des r\u00e9sultats positifs pourraient am\u00e9liorer consid\u00e9rablement le traitement des patients atteints de DT2.<\/p>\n\n

Apolipoprot\u00e9ine C-III et th\u00e9rapies prot\u00e9iques de type angiopo\u00ef\u00e9tine<\/h2>\n\n

Le contr\u00f4le du m\u00e9tabolisme des triglyc\u00e9rides implique un certain nombre de prot\u00e9ines et de voies enzymatiques. Les triglyc\u00e9rides des chylomicrons et les lipoprot\u00e9ines de tr\u00e8s faible densit\u00e9 sont soumis \u00e0 une lipolyse intravasculaire par la lipoprot\u00e9ine lipase pour lib\u00e9rer des acides gras libres qui sont utilis\u00e9s ou stock\u00e9s comme combustible. Les prot\u00e9ines centrales qui r\u00e9gulent ces processus sont l’apolipoprot\u00e9ine C-III (ApoCIII), la prot\u00e9ine 3 de type angiopo\u00ef\u00e9tine (ANGPTL3), et ANGPTL4, qui sont toutes de puissants inhibiteurs de la lipoprot\u00e9ine lipase (Figure 4).<\/span><\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Des preuves g\u00e9n\u00e9tiques associent les variantes de perte de fonction de l’ApoCIII \u00e0 des taux de triglyc\u00e9rides r\u00e9duits et \u00e0 un risque cardiovasculaire [42]. De plus, l’ApoCIII semble contribuer \u00e0 l’ath\u00e9rog\u00e9nicit\u00e9 de plusieurs lipoprot\u00e9ines auxquelles il adh\u00e8re, y compris le HDL [43]. En particulier, le faible risque de HKE chez les h\u00e9t\u00e9rozygotes pr\u00e9sentant une perte de fonction de l’ApoCIII semble \u00eatre m\u00e9diatis\u00e9 par son association avec un faible cholest\u00e9rol r\u00e9siduel plut\u00f4t qu’avec un faible LDL-C [44], ce qui \u00e9tablit davantage le r\u00f4le des r\u00e9sidus de triglyc\u00e9rides dans l’ath\u00e9roscl\u00e9rose. Ces connaissances en g\u00e9n\u00e9tique et en physiopathologie ont agi comme des catalyseurs cl\u00e9s pour le d\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments th\u00e9rapeutiques contre l’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie par inhibition de l’ApoCIII.<\/p>\n\n

Une \u00e9tude r\u00e9cente a montr\u00e9 que les concentrations d’ANGPTL3 restaient des facteurs d\u00e9terminants ind\u00e9pendants des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires, apr\u00e8s ajustement des facteurs de risque traditionnels et des m\u00e9dicaments hypolip\u00e9miants [45].<\/p>\n\n

En cons\u00e9quence, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que les mutations de perte de fonction dans le g\u00e8ne ANGPTL3 sont associ\u00e9es \u00e0 une hypob\u00eata-lipoprot\u00e9in\u00e9mie et \u00e0 une diminution des triglyc\u00e9rides, des LDL-C et HDL-C et du risque de maladie coronarienne [44], tandis que les mutations dans le g\u00e8ne ANGPTL4 sont associ\u00e9es \u00e0 une diminution des triglyc\u00e9rides et \u00e0 une augmentation du cholest\u00e9rol HDL [45]. Les patients d\u00e9ficients en ANGPTL3 n’ont pas montr\u00e9 d’ath\u00e9roscl\u00e9rose coronarienne [46], ce qui a conduit \u00e0 la conclusion que les bloqueurs d’ANGPTL3 pourraient \u00eatre des agents prometteurs de r\u00e9duction des risques. D’autre part, le d\u00e9veloppement d’inhibiteurs de l’angptl4 a \u00e9t\u00e9 entrav\u00e9 par l’observation de l\u00e9sions lipogranulomateuses dans l’intestin de souris d\u00e9ficientes en angptl4.<\/p>\n\n

Evinacumab<\/h2>\n\n

L’\u00e9vinacumab est un anticorps monoclonal enti\u00e8rement humain qui se lie aux inhibiteurs de l’angptl3 et les inhibe, augmentant ainsi l’activit\u00e9 de la lipoprot\u00e9ine lipase (Fig. 5). <\/span>L’\u00e9vinacumab r\u00e9duit les taux \u00e9lev\u00e9s de triglyc\u00e9rides, mais pas chez les patients pr\u00e9sentant des triglyc\u00e9rides tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s en raison du manque d’activit\u00e9 lipoprot\u00e9ine lipase dans le syndrome d’hyperchylomicron\u00e9mie familiale rare [47,48]. L’\u00e9vinacumab r\u00e9duit \u00e9galement les taux de LDL-C par un m\u00e9canisme ind\u00e9pendant des r\u00e9cepteurs de LDL, qui n’est pas enti\u00e8rement compris. Dans une r\u00e9cente \u00e9tude de phase 3 men\u00e9e chez des patients atteints de FH homozygote, les perfusions intraveineuses mensuelles d’\u00e9vinacumab ont r\u00e9duit les taux de LDL-C de 47% (49% par rapport au placebo) et semblent constituer une nouvelle option th\u00e9rapeutique prometteuse pour ces patients difficiles \u00e0 traiter [49]. Les sympt\u00f4mes pseudo-grippaux \u00e9taient plus fr\u00e9quents chez les patients recevant l’\u00e9vinacumab. Les effets secondaires \u00e0 long terme li\u00e9s \u00e0 l’ath\u00e9roscl\u00e9rose et aux grossesses sont enregistr\u00e9s \u00e0 partir d’un registre continu des utilisateurs. Evinacumab (Evkeeza\u00ae) a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 en 2021 pour le traitement de la FH homozygote \u00e0 partir de 12 ans.<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Vupanorsen<\/h2>\n\n

Le vupanorsen est un oligonucl\u00e9otide antisens sur l’ARNm ANGPTL3 qui est d\u00e9velopp\u00e9 comme traitement potentiel des dyslipid\u00e9mies [50]. Chez les patients atteints de diab\u00e8te, de st\u00e9atose h\u00e9patique (foie gras) et d’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie, le m\u00e9dicament a r\u00e9duit de mani\u00e8re significative les triglyc\u00e9rides ainsi que le cholest\u00e9rol total et non-HDL, sans r\u00e9duire le nombre de plaquettes [51].<\/p>\n\n

Volanesorsen<\/h2>\n\n

Le volanesorsen est un oligonucl\u00e9otide antisens contre l’ARNm de l’apo-CIII qui r\u00e9duit fortement les concentrations de triglyc\u00e9rides et d’apoCIII par des voies ind\u00e9pendantes de la lipoprot\u00e9ine lipase (Fig. 4).<\/span> Des essais cliniques randomis\u00e9s et contr\u00f4l\u00e9s ont montr\u00e9 une r\u00e9duction d’environ 70% des taux de triglyc\u00e9rides et une diminution du risque de pancr\u00e9atite aigu\u00eb associ\u00e9e \u00e0 l’hypertriglyc\u00e9rid\u00e9mie [52]. Un pas en avant consid\u00e9rable a \u00e9t\u00e9 fait dans le traitement des maladies rares chez les patients atteints du syndrome de chylomicron\u00e9mie familiale, une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare et potentiellement mortelle due \u00e0 la perte de l’activit\u00e9 lipoprot\u00e9ine lipase, caract\u00e9ris\u00e9e par une chylomicron\u00e9mie avec pancr\u00e9atite r\u00e9currente et peu d’options th\u00e9rapeutiques. Volanesorsen a r\u00e9duit les taux de triglyc\u00e9rides de 77% et la plupart des participants ont atteint des taux de triglyc\u00e9rides inf\u00e9rieurs \u00e0 8,5 mmol, un seuil associ\u00e9 \u00e0 un risque consid\u00e9rablement r\u00e9duit de pancr\u00e9atite [53]. Volansorsen a r\u00e9duit l’apolipoprot\u00e9ine B-48 de 76%, mais a augment\u00e9 le LDL-C de 136% et l’apolipoprot\u00e9ine B totale de 20%. Bien que ces r\u00e9sultats puissent refl\u00e9ter un risque cardiovasculaire potentiellement accru, les niveaux de lipoprot\u00e9ines ath\u00e9rog\u00e8nes \u00e9taient tr\u00e8s faibles, comme cela est typiquement observ\u00e9 chez les patients atteints de chylomicron\u00e9mie familiale.<\/p>\n\n

L’un des principaux effets ind\u00e9sirables du volanesorsen est la thrombocytop\u00e9nie, qui a conduit la FDA \u00e0 refuser l’autorisation de mise sur le march\u00e9, ainsi que des pr\u00e9occupations concernant les h\u00e9morragies graves. La thrombocytop\u00e9nie est toutefois r\u00e9versible en arr\u00eatant le m\u00e9dicament. L’EMA a approuv\u00e9 le volanesorsen (Waylivra\u00ae) chez les patients adultes atteints du syndrome de chylomicron\u00e9mie familiale en 2019.<\/p>\n\n

Olezarsen<\/h2>\n\n

Olezarsen est un oligonucl\u00e9otide antisens qui cible l’ARNm de l’ApoCIII h\u00e9patique afin d’inhiber la production de la prot\u00e9ine ApoCIII. (Fig. 4).<\/span> Dans une \u00e9tude r\u00e9cente, le traitement par olezarsen pendant 6 \u00e0 12 mois a r\u00e9duit les triglyc\u00e9rides de 23 \u00e0 60 de fa\u00e7on dose-d\u00e9pendante, sans modification du nombre de plaquettes, du foie ou de la fonction r\u00e9nale, chez des participants pr\u00e9sentant des triglyc\u00e9rides \u00e9lev\u00e9s et un risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 ou une maladie cardiovasculaire. [51].<\/p>\n\n

Traitements contre l’hyperlipoprot\u00e9in\u00e9mie (A)<\/h2>\n\n

Le lien entre l’augmentation de la Lp(a) et les maladies cardiovasculaires a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli par des \u00e9tudes apr\u00e8s que la mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e en 1968 par Berg \u00e0 Oslo, Norv\u00e8ge. Une m\u00e9ta-analyse d’\u00e9tudes prospectives a montr\u00e9 une augmentation approximative du risque de maladie coronarienne de 1,16 (1,11-1,22) par concentration de Lp(a) 3,5 fois plus \u00e9lev\u00e9e, qui ne diminue que l\u00e9g\u00e8rement \u00e0 1,13 (1,09-1,18) apr\u00e8s ajustement [54].<\/p>\n\n

Des liens ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 \u00e9tablis entre la Lp(a) et la mortalit\u00e9, ainsi que les accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux, la maladie art\u00e9rielle p\u00e9riph\u00e9rique et la st\u00e9nose valvulaire aortique calcifi\u00e9e. Cette br\u00e8ve revue ne vise que les th\u00e9rapies sp\u00e9cifiques pour l’apo(a). On pense que, bien que certaines \u00e9tudes aient montr\u00e9 qu’une r\u00e9duction de la Lp(a) de 20% \u00e0 25% ne repr\u00e9sentait pas une r\u00e9duction du risque cardiovasculaire au-del\u00e0 de la r\u00e9duction simultan\u00e9e du LDL-C, cette observation pourrait s’expliquer par l’hypoth\u00e8se selon laquelle de fortes r\u00e9ductions des valeurs absolues sont n\u00e9cessaires, comme l’ont montr\u00e9 des \u00e9tudes sur les nouveaux traitements suivants [55].<\/p>\n\n

Pelacarsen<\/h2>\n\n

Le pelacarsen est l’oligonucl\u00e9otide antisens qui cible la production h\u00e9patique d’apo(a) et qui a fait le plus de progr\u00e8s dans les \u00e9tudes achev\u00e9es ou en cours (Fig. 6).<\/span> Compar\u00e9 au placebo, le p\u00e9lacarsen a r\u00e9duit les concentrations de Lp(a) de fa\u00e7on dose-d\u00e9pendante et constante jusqu’\u00e0 80% chez les patients pr\u00e9sentant des taux \u00e9lev\u00e9s et une HKE existante [56].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

En outre, des r\u00e9ductions des phospholipides oxyd\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es sur l’apolipoprot\u00e9ine B et l’apo(a), des composants de la Lp(a) ayant une activit\u00e9 pro-inflammatoire probable. L’\u00e9tude Lp(a) HORIZON est une \u00e9tude multicentrique, randomis\u00e9e, en double aveugle, contr\u00f4l\u00e9e par placebo, visant \u00e0 \u00e9valuer l’effet du p\u00e9lacarsen sur les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires chez les patients pr\u00e9sentant une HKE existante et des concentrations de LP(a) \u2265175 nmol\/l [57].<\/p>\n\n

Th\u00e9rapie ARN \u00e0 petite \u00e9chelle<\/h2>\n\n

L’olpasiran, une petite mol\u00e9cule d’intervention d\u00e9velopp\u00e9e pour inhiber directement l’ARN messager de la Lp(a), a montr\u00e9 des r\u00e9ductions importantes, dose-d\u00e9pendantes et durables de 71% \u00e0 97% des concentrations de Lp(a), avec des effets qui ont dur\u00e9 plusieurs mois [58]. R\u00e9cemment, les r\u00e9sultats d’une \u00e9tude d’escalade d’un autre petit traitement ARN invasif (SLN360), qui inhibe la traduction du g\u00e8ne codant pour l’apo(A) dans les h\u00e9patocytes et qui a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 en dose unique, ont \u00e9t\u00e9 connus. Des r\u00e9ductions moyennes de 98% de la Lp(a) ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans le groupe qui a re\u00e7u la dose la plus \u00e9lev\u00e9e jusqu’\u00e0 150 jours [59]. Les questions de s\u00e9curit\u00e9 li\u00e9es \u00e0 ces deux traitements n\u00e9cessiteront des \u00e9tudes plus longues et de plus grande envergure.<\/p>\n\n

Conclusion<\/h2>\n\n

En r\u00e9sum\u00e9, il existe un besoin non satisfait de traitements hypolip\u00e9miants plus efficaces et d’un \u00e9largissement de l’arsenal th\u00e9rapeutique actuel. Les progr\u00e8s r\u00e9cents de la pharmacoth\u00e9rapie sugg\u00e8rent un certain nombre de voies m\u00e9canistiques et pharmacologiques possibles, utilis\u00e9es dans le but d’amener davantage de patients \u00e0 atteindre les objectifs lipidiques. Le domaine progresse plus rapidement qu’au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies et il peut y avoir des changements importants dans la fa\u00e7on dont nous aborderons le fardeau mondial de l’ath\u00e9roscl\u00e9rose \u00e0 l’avenir.<\/p>\n\n

Source : Ce travail est une publication secondaire, une traduction de l’article original en anglais publi\u00e9 dans la revue “Kardiol.Pol. publi\u00e9 en anglais. La r\u00e9f\u00e9rence est : Kardiol.Pol 2022 ; 80(7-8) : 741-749. doi : 10.33963\/KP.a2022.0117.<\/em><\/p>\n\n

Nous remercions Kari C. Toverud (Certified Medical Illustrator) pour les figurines.<\/em><\/p>\n\n

Messages Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • L’ath\u00e9roscl\u00e9rose reste la premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9 dans le monde.<\/li>\n\n\n\n
  • Une grande partie de l’apparition et du d\u00e9veloppement de l’ath\u00e9roscl\u00e9rose est caus\u00e9e par la dyslipid\u00e9mie.<\/li>\n\n\n\n
  • Avec l’arriv\u00e9e des statines, de l’\u00e9z\u00e9timibe et plus r\u00e9cemment des inhibiteurs de la proprot\u00e9ine convertase subtilisine\/kexine de type 9 (PCSK9), les m\u00e9decins de toutes les sp\u00e9cialit\u00e9s ont acc\u00e8s \u00e0 un arsenal th\u00e9rapeutique pour s’attaquer \u00e0 ce moteur physiopathologique important.<\/li>\n\n\n\n
  • N\u00e9anmoins, il existe toujours un grand besoin non satisfait de strat\u00e9gies d’optimisation pour la r\u00e9duction pharmacoth\u00e9rapeutique des lipides.<\/li>\n\n\n\n
  • Ils se focalisent sur une r\u00e9duction des triglyc\u00e9rides (TG) ou de la lipoprot\u00e9ine (a) [Lp(a)].<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

      \n
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      CARDIOVASC 2022 ; 21(4) : 6-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la premi\u00e8re cause de mortalit\u00e9 dans le monde. Les derni\u00e8res lignes directrices sur la pr\u00e9vention de l’HKE indiquent dans quelle mesure l’augmentation du cholest\u00e9rol des…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":126988,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Ath\u00e9roscl\u00e9rose","footnotes":""},"category":[11357,11378,11527,11531,11315,11549],"tags":[12143,12180,12178,12145],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-323915","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-angiologie-fr","category-cardiologie","category-etudes","category-formation-continue","category-medecine-interne-generale","category-rx-fr","tag-atherosclerose","tag-dylipidemie","tag-hypolipemiants","tag-maladies-cardiovasculaires","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-13 05:42:17","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":323928,"slug":"ce-bisogno-di-nuovi-farmaci-per-la-riduzione-dei-lipidi-nellera-degli-inibitori-della-pcsk9-progressi-recenti","post_title":"C'\u00e8 bisogno di nuovi farmaci per la riduzione dei lipidi nell'era degli inibitori della PCSK9? Progressi recenti","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/ce-bisogno-di-nuovi-farmaci-per-la-riduzione-dei-lipidi-nellera-degli-inibitori-della-pcsk9-progressi-recenti\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":323939,"slug":"ha-necessidade-de-novos-medicamentos-para-a-reducao-de-lipidos-na-era-dos-inibidores-pcsk9-progresso-recente","post_title":"H\u00e1 necessidade de novos medicamentos para a redu\u00e7\u00e3o de l\u00edpidos na era dos inibidores PCSK9? Progresso recente","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/ha-necessidade-de-novos-medicamentos-para-a-reducao-de-lipidos-na-era-dos-inibidores-pcsk9-progresso-recente\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":323944,"slug":"son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes","post_title":"\u00bfSon necesarios nuevos f\u00e1rmacos hipolipemiantes en la era de los inhibidores de la PCSK9? Progresos recientes","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/son-necesarios-nuevos-farmacos-hipolipemiantes-en-la-era-de-los-inhibidores-de-la-pcsk9-progresos-recientes\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323915","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=323915"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323915\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":323924,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/323915\/revisions\/323924"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=323915"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=323915"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=323915"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=323915"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}