{"id":324024,"date":"2022-12-02T01:00:00","date_gmt":"2022-12-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-therapie-ciblee-avec-les-inhibiteurs-braf-mek-une-mise-a-jour\/"},"modified":"2022-12-02T01:00:00","modified_gmt":"2022-12-02T00:00:00","slug":"la-therapie-ciblee-avec-les-inhibiteurs-braf-mek-une-mise-a-jour","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-therapie-ciblee-avec-les-inhibiteurs-braf-mek-une-mise-a-jour\/","title":{"rendered":"La th\u00e9rapie cibl\u00e9e avec les inhibiteurs BRAF\/MEK – une mise \u00e0 jour"},"content":{"rendered":"

Chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique non r\u00e9s\u00e9cable avec mutation BRAFV600, l’\u00e9ligibilit\u00e9 \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie doit d’abord \u00eatre \u00e9valu\u00e9e. Outre l’inhibition des points de contr\u00f4le, la th\u00e9rapie cibl\u00e9e avec des inhibiteurs de BRAF-MEK est aujourd’hui une option de traitement \u00e9tablie. Trois combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et de MEK sont actuellement disponibles en Suisse. L’utilisation combin\u00e9e s’est av\u00e9r\u00e9e sup\u00e9rieure \u00e0 la monoth\u00e9rapie, tant en termes d’efficacit\u00e9 que de tol\u00e9rance. <\/strong><\/p>\n

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Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, plusieurs perc\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es dans le domaine du traitement du m\u00e9lanome malin. Jusqu’au milieu des ann\u00e9es 1990 environ, seules des chimioth\u00e9rapies \u00e9taient disponibles. Ils emp\u00eachent la croissance ou la division cellulaire de mani\u00e8re relativement peu sp\u00e9cifique, ce qui entra\u00eene parfois des effets secondaires importants [1]. L’autorisation de mise sur le march\u00e9 des th\u00e9rapies immuno-oncologiques et cibl\u00e9es a consid\u00e9rablement modifi\u00e9 les options de traitement du m\u00e9lanome m\u00e9tastatique inop\u00e9rable. Chez les patients atteints de m\u00e9lanome avec des m\u00e9tastases non r\u00e9s\u00e9cables, l’option d’une immunoth\u00e9rapie avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le doit d’abord \u00eatre envisag\u00e9e. Si les patients sont \u00e9ligibles pour une immunoth\u00e9rapie, les directives actuelles de l’ESMO recommandent une immunoth\u00e9rapie avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le comme traitement de premi\u00e8re ligne (figure 1)<\/span> [2]. Cependant, dans le cas du m\u00e9lanome m\u00e9tastatique non r\u00e9s\u00e9cable mut\u00e9 par BRAF, l’utilisation de la th\u00e9rapie cibl\u00e9e avec inhibition de BRAF\/MEK est \u00e9galement possible. L’inhibition des points de contr\u00f4le et la th\u00e9rapie cibl\u00e9e pr\u00e9sentent toutes deux des avantages et des inconv\u00e9nients [3]. Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Vice-pr\u00e9sident de la Commission europ\u00e9enne directeur de la clinique dermatologique et directeur du centre des tumeurs cutan\u00e9es de l’h\u00f4pital universitaire de Zurich, a r\u00e9sum\u00e9 les faits importants concernant l’inhibition de BRAF\/MEK \u00e0 l’occasion des journ\u00e9es de formation dermatologique de Zurich de cette ann\u00e9e [4]. Cette th\u00e9rapie combin\u00e9e cibl\u00e9e inhibe la voie de signalisation “mitogen-activated protein kinase” (MAPK) activ\u00e9e en continu en cas de mutation de BRAFV600 (figure 2) <\/span>[5].<\/p>\n

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Analyse de mutation pour d\u00e9tecter un statut de mutation BRAFV600E\/K<\/h2>\n

L’utilisation d’inhibiteurs de BRAF\/MEK n\u00e9cessite un statut de mutation BRAFV600E\/K. BRAF est la mutation la plus fr\u00e9quente dans le m\u00e9lanome, qui appara\u00eet typiquement chez les jeunes patients atteints de m\u00e9lanome. Il s’agit souvent de patients qui ont de nombreux nevi. En particulier, les petits nevus m\u00e9lanocytaires et les nevus acquis ont une fr\u00e9quence tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9e de mutations BRAF, selon le professeur Dummer. En cas de m\u00e9lanome localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastas\u00e9 de stade III ou IV, un diagnostic de pathologie mol\u00e9culaire doit \u00eatre effectu\u00e9 pour d\u00e9terminer le statut BRAF. [6]. L’analyse de la mutation de BRAF peut \u00eatre effectu\u00e9e sur des biopsies ou des poin\u00e7onnages des zones cutan\u00e9es concern\u00e9es, ainsi que sur du mat\u00e9riel tumoral fix\u00e9 et inclus en paraffine [7]. La technique de PCR permet d’amplifier les zones pertinentes du g\u00e8ne BRAF \u00e0 partir de l’ADN g\u00e9nomique et de les analyser par s\u00e9quen\u00e7age de l’ADN [8]. Selon la Genomic Classification of Cutaneous Melanoma, on peut distinguer quatre sous-types qui ont des pr\u00e9valences diff\u00e9rentes : M\u00e9lanomes avec mutation BRAF (50%), mutation N-Ras, K-Ras ou H-Ras (25%), mutation NF1 (15%) et m\u00e9lanomes triples de type sauvage (10%) [9]. Le g\u00e8ne BRAF code pour la s\u00e9rine-thr\u00e9onine prot\u00e9ine kinase BRAF. Celle-ci joue un r\u00f4le dans la r\u00e9gulation de la croissance cellulaire via la voie de signalisation MAP kinase et Ras-Raf. Une mutation avec remplacement de l’acide amin\u00e9 valine en position V600 par la glutamine (V600E) ou par la lysine (V600K) dans la prot\u00e9ine BRAF entra\u00eene une r\u00e9gulation constitutive \u00e9lev\u00e9e de l’activit\u00e9 kinase de BRAF [7]. En cons\u00e9quence, une cascade de signaux est activ\u00e9e en permanence, ce qui entra\u00eene une croissance cellulaire incontr\u00f4l\u00e9e.<\/p>\n

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Quels sont les traitements par inhibiteurs de BRAF\/MEK disponibles en Suisse ?<\/h2>\n

Avant que les combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et de MEK ne soient mises sur le march\u00e9, les essais cliniques ont d’abord test\u00e9 les inhibiteurs de BRAF en monoth\u00e9rapie par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. Les inhibiteurs de kinase ont obtenu des r\u00e9sultats bien sup\u00e9rieurs, avec un hazard ratio (HR) de 0,37 en faveur du dabrafenib et de 0,38 en faveur du vemurafenib. “Cela signifie une am\u00e9lioration de plus de 60% de l’intervalle sans progression gr\u00e2ce \u00e0 ces inhibiteurs. C’est une diff\u00e9rence \u00e9norme”, a expliqu\u00e9 le professeur Dummer. L’\u00e9tape suivante a consist\u00e9 \u00e0 combiner les inhibiteurs de BRAF et de MEK dans des essais cliniques. L’ajout d’un inhibiteur de MEK \u00e0 un inhibiteur de BRAF devrait permettre d’\u00e9viter le d\u00e9veloppement pr\u00e9coce d’une r\u00e9sistance par la r\u00e9activation de la cascade MAPK et l’activation paradoxale de ces voies de signalisation dans des cellules saines sans mutation du g\u00e8ne BRAF [10].<\/p>\n

Des \u00e9tudes cliniques ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es sur le principe de la monoth\u00e9rapie et de l’association th\u00e9rapeutique, qui ont toujours montr\u00e9 un net avantage pour l’utilisation combin\u00e9e. Les th\u00e9rapies combin\u00e9es BRAF-i\/MEK-i ont une tol\u00e9rance similaire ou meilleure que la monoth\u00e9rapie avec BRAF-i, explique le conf\u00e9rencier [4]. Actuellement, trois combinaisons BRAF-i\/MEK-i sont disponibles en Suisse : Dabrafenib\/Trametinib, Vemurafenib\/Cobimetinib, Encorafenib\/Binimetinib. “Pour le triple traitement, nous utilisons en premier lieu le v\u00e9muraf\u00e9nib\/cobim\u00e9tinib. Pour les patients qui progressent directement apr\u00e8s l’immunoth\u00e9rapie, Encorafenib\/Binimetinib et dans le setting adjuvant, nous avons de tr\u00e8s bonnes donn\u00e9es pour Dabrafenib\/Trametinib”, explique le professeur Dummer et ajoute : “Pour les m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales, nous avons \u00e9galement de tr\u00e8s bons r\u00e9sultats pour l’association Dabrafenib\/Trametinib” [4].<\/p>\n

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L’encoraf\u00e9nib pr\u00e9sente des propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques avantageuses<\/h2>\n

Les profils de tol\u00e9rance des diff\u00e9rentes th\u00e9rapies combin\u00e9es diff\u00e8rent quelque peu, ce qui doit \u00eatre discut\u00e9 avec les patients. Par exemple, il est prouv\u00e9 que l’encoraf\u00e9nib\/binim\u00e9tinib r\u00e9duit le risque de pyrexie (fi\u00e8vre) et de photosensibilit\u00e9, et l’on dispose d’une bonne exp\u00e9rience en mati\u00e8re de traitement prolong\u00e9. Alors qu’avec le v\u00e9muraf\u00e9nib, l’inhibition de la voie est tr\u00e8s \u00e9troitement corr\u00e9l\u00e9e au taux s\u00e9rique, avec l’encoraf\u00e9nib, le taux s\u00e9rique peut diminuer, mais l’inhibition persiste. Cela s’\u00e9tend sur plus de 30 heures. Cette demi-vie de dissociation particuli\u00e8rement longue de l’encoraf\u00e9nib (tableau 1),<\/span> signifie un blocage stable de la voie de signalisation, ce qui est cliniquement pertinent, souligne le professeur Dummer [4]. En outre, les valeurs de l’indice de paradoxe, qui est une mesure des effets secondaires sur les cellules saines (c’est-\u00e0-dire celles qui ne pr\u00e9sentent pas de mutation du g\u00e8ne BRAF), sont favorables \u00e0 l’encoraf\u00e9nib, a d\u00e9clar\u00e9 l’orateur. L’utilisation combin\u00e9e de l’encoraf\u00e9nib et du binim\u00e9tinib, un inhibiteur de la MEK, permet d’augmenter la dose d’encoraf\u00e9nib et d’accro\u00eetre encore son efficacit\u00e9. “Comme l’inhibiteur de la MEK am\u00e9liore encore la tol\u00e9rance, il est possible d’augmenter la dose d’encoraf\u00e9nib en association avec le binim\u00e9tinib”, pr\u00e9cise le professeur Dummer [4]. Cela a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 dans l’\u00e9tude de phase III \u00e0 trois bras COLUMBUS [11]. Cette \u00e9tude a compar\u00e9 l’encoraf\u00e9nib 450 mg (1\u00d7\/d) plus le binim\u00e9tinib 45 mg (2\u00d7\/d) \u00e0 l’encoraf\u00e9nib 300 mg (1\u00d7\/d) et au v\u00e9muraf\u00e9nib 960 mg (2\u00d7\/d). Au total, 577 patients atteints d’un m\u00e9lanome avanc\u00e9\/m\u00e9tastatique nouvellement diagnostiqu\u00e9 avec BRAFV600 mut\u00e9 ou en progression apr\u00e8s une immunoth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne ont \u00e9t\u00e9 inclus. La th\u00e9rapie cibl\u00e9e associant encoraf\u00e9nib et binim\u00e9tinib (COMBO450) s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e significativement sup\u00e9rieure \u00e0 la monoth\u00e9rapie par v\u00e9muraf\u00e9nib ou encoraf\u00e9nib, avec une PFS m\u00e9diane de 14,9 mois. En ce qui concerne les risques d’effets secondaires, on sait d\u00e9sormais que la r\u00e9tinopathie associ\u00e9e \u00e0 la MEK-i est compl\u00e8tement r\u00e9gressive et qu’elle n’entra\u00eene pas de l\u00e9sions permanentes de la r\u00e9tine, m\u00eame en cas d’utilisation prolong\u00e9e, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Dummer. Si les patients souffrent d’effets secondaires, ceux-ci peuvent \u00eatre trait\u00e9s localement par des anti-inflammatoires et disparaissent g\u00e9n\u00e9ralement en peu de temps.<\/p>\n

\nCongr\u00e8s : Journ\u00e9es zurichoises de formation continue en dermatologie<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. “Oncologie de pr\u00e9cision – D\u00e9veloppement de la th\u00e9rapie m\u00e9dicamenteuse du cancer jusqu’\u00e0 la th\u00e9rapie personnalis\u00e9e du cancer”, Dr Thomas Kubin, www.kliniken-suedostbayern.de\/files\/PDF-Dokumente\/oz\/Newsletter_OnkoKrebszentr_3_2021_web.pdf, (derni\u00e8re consultation 14.09.2022)<\/li>\n
  2. Michielin O, et al : Cutaneous melanoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol 2019 ; 30(12) : 1884-1901.<\/li>\n
  3. Reschke R, et al. : Compr\u00e9hension du traitement et qualit\u00e9 de vie li\u00e9e \u00e0 la sant\u00e9 chez les patients atteints de m\u00e9lanome de stade III\/IV trait\u00e9s avec de nouvelles th\u00e9rapies adjuvantes. J Dtsch Dermatol Ges 2021 ; 19(2) : 215-222.<\/li>\n
  4. “Que devrait savoir la dermatologue sur les inhibiteurs BRAF et MEK dans le m\u00e9lanome ?”, Prof. Dr med. Reinhard Dummer, Journ\u00e9es zurichoises de formation continue en dermatologie, 16\/17.6.2022.<\/li>\n
  5. Koelblinger P, Dornbierer J, Dummer R : A review of binimetinib for the treatment of mutant cutaneous melanoma. Future Oncol 2017 ; 13(20) : 1755-1766.<\/li>\n
  6. Hoffmann M, \u00d6zdemir B : M\u00e9lanome malin : traitement adjuvant : \u00e9tat de l’art, DERMATOLOGIE PRAXIS 2022 ; 32(1) : 11-16.<\/a><\/li>\n
  7. “Analyse mutationnelle du m\u00e9lanome malin – la voie vers un traitement personnalis\u00e9”, www.wisplinghoff.de\/fileadmin\/user_upload\/Redakteure\/Drucksachen\/Laborinformationen\/LabInfo_Mutationsanalyse_des_malignen_Melanoms_web.pdf, (derni\u00e8re consultation 14.09.2022)<\/li>\n
  8. “D\u00e9termination du statut de la mutation BRAF”, www.ukaachen.de\/fileadmin\/files\/institute\/pathologie\/Bestimmung_des_BRAF-Mutationsstatus_v2022.pdf, (derni\u00e8re consultation 14.09.2022)<\/li>\n
  9. Akbani R, et al : Classification g\u00e9nomique du m\u00e9lanome cutan\u00e9. Cell 2015 ; 161(7) : 1681-1696.<\/li>\n
  10. Hermann RM, Christiansen H : M\u00e9lanomes m\u00e9tastatiques mut\u00e9s BRAF : premi\u00e8res donn\u00e9es sur l’efficacit\u00e9 \u00e0 long terme des th\u00e9rapies cibl\u00e9es. Strahlenther Onkol 2019 ; 195 : 940-942.<\/li>\n
  11. Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de m\u00e9lanome BRAF mutant (COLUMBUS) : une \u00e9tude multicentrique, en ouvert, randomis\u00e9e de phase 3. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.<\/li>\n
  12. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R : D\u00e9veloppement de l’encorafenib pour le m\u00e9lanome avanc\u00e9 mut\u00e9 BRAF. Curr Opin Oncol. 2018;30(2) : 125-133.<\/li>\n
  13. Adelmann C, et al : Profils comparatifs des inhibiteurs de BRAF : l’indice de paradoxe comme pr\u00e9dicteur de la toxicit\u00e9 clinique. Oncotarget 2016 ; 7 : 30453-30460.<\/li>\n<\/ol>\n

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    DERMATOLOGIE PRATIQUE 2022 ; 32(5) : 43-45<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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